免疫抑制剂在风湿病的应用.ppt

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1、赵久良北京协和医院风湿免疫科免疫抑制剂的临床应用第一页，共四十页。Immunosuppressive drugsdampen the immune systemnotably T and B lymphocytesfunctionally and/or numerically but do not permanently correct the fundamental imbalance of immune regulation in autoimmune disease.第二页，共四十页。免疫抑制剂的共性Effective and indispensable as remission-ind

2、ucing and maintenance agents in the management of inflammatory rheumatic conditions.Constitute a heterogeneous group of compounds,each with a unique mode of action and toxicity profile.Associated with an increased risk of bacterial,viral,and fungal infection第三页，共四十页。脱氧核苷酸核苷酸嘌呤合成嘧啶合成细胞因子、酶等微管6-硫嘌呤6-硫

3、鸟嘌呤抑制嘌呤合成甲氨蝶呤抑制嘌呤合成抑制dTMP合成阿糖胞苷抑制DNA合成酶三尖杉酯碱抑制蛋白合成L-门冬酰氨酶抑制蛋白合成5-氟胞嘧啶抑制dTMP合成博莱霉素损伤DNA及阻碍修复烷化剂，顺铂，丝裂霉素与DNA交叉联合柔红霉素，依托泊苷，安吖啶抑制DNA合成放线菌D嵌入DNA，抑制RNA合成长春新碱抑制微管功能激素类第四页，共四十页。脱氧核苷酸核苷酸嘌呤合成嘧啶合成细胞因子、酶等微管硫唑嘌呤抑制嘌呤合成甲氨蝶呤抑制嘌呤合成抑制dTMP合成来氟米特抑制dTMP合成环磷酰胺与DNA交叉联合激素类抑制炎症因子霉酚酸酯阻断嘌呤合成钙调蛋白抑制剂损伤DNA及阻碍修复第五页，共四十页。环磷酰胺CYC第六

4、页，共四十页。环磷酰胺CYC机制：烷化剂，细胞周期非特异性细胞毒药物减少T及B细胞数，抑制细胞分化及增殖明显抑制淋巴母细胞对抗原刺激的反响治疗早期主要抑制B细胞活性降低升高的Ig水平，减少抗体和Ig产生免疫抑制作用强而持久，抗炎作用相对较弱给药物方式口服：复方CYC，CYC片剂50mg，生物利用度好静脉，0.2g Qod iv，0.6g/m2 ivdrip Qw第七页，共四十页。干预 平均存活 无(60岁，剂量减少25%；年龄 75岁,剂量减少50%eGFR30ml/min：酌情减量严密监测和防治不良反响疗程3-6月，总量50mg/kgIV应用单次剂量后，WBC最低点8-14天，恢复21天WB

5、C3.0*109/L需停药，并调整下次给药剂量增加感染风险100SLE患者，45pts出现感染，7例死于感染曾出现白细胞减低静脉41%Vs 70%第十六页，共四十页。CYC副作用肿瘤风险除膀胱癌以外肿瘤风险增加2-4倍有研究发现：累计剂量80g患者中53%出现恶性肿瘤静脉给药风险可能小于口服给药尚无数据生殖系统出现持续停经者占11-59%卵巢早衰风险主要影响因素为年龄30岁患者风险增高第十七页，共四十页。霉酚酸酯MMF第十八页，共四十页。霉酚酸酯MMF适应症SLE、SSc、血管炎、肌炎一线治疗：非劣于CYC，减量2线治疗等同于AZA起效慢，至少3月方能判断疗效作用机制抑制活化淋巴细胞的增殖直接

6、抑制B细胞增殖，抑制抗体阻断细胞外表黏附分子合成抑制非特异性免疫，影响抗原呈递第十九页，共四十页。霉酚酸酯MMFN Engl J Med,2000.343(16):1156-62.第二十页，共四十页。霉酚酸酯MMFN Engl J Med,2005.353(21):2219-28.第二十一页，共四十页。MMF在LN维持期应用Rheumatology(Oxford),2022.50(12):2214-22.MAINTAIN Nephritis Trial 第二十二页，共四十页。霉酚酸酯MMF用法及用量口服给药，生物利用度好，1-3g/d不良反响少，肝肾毒性小感染几率增加，WBC3.0*109/L

7、减半，100倍CsA不良反响、药物相互作用相类似高血压、震颤、高钾、高糖肾损害用法及用量口服：0.15-0.3mg/Kg.d有效剂量3-10ng/ml第三十七页，共四十页。硫唑嘌呤第三十八页，共四十页。硫唑嘌呤AZA适应症GC-sparing agent：SLE、RA、BD、SV、SSc不良反响骨髓抑制TPMP巯基嘌呤甲基转移酶活性：0.3%为极低：重度骨髓抑制延迟出现，突然发作，用药后4-10Wks左右但是出现WBC减低的患者超过1/2TPMP活性正常药物相互作用别嘌呤醇：致死性的副作用至少减量至1/3-1/4，且密切监测ACEI、SASP、卡马西平、华法令第三十九页，共四十页。内容总结赵久良。降低升高的Ig水平，减少抗体和Ig产生。免疫抑制作用强而持久，抗炎作用相对较弱。初始剂量大、适当快减量、较长期小剂量维持治疗。静脉给药风险可能小于口服给药尚无数据。一线治疗：非劣于CYC，减量2线治疗等同于AZA。选择性的抑制T淋巴细胞，对骨髓中的各系细胞无影响。前3个月和剂量调整过程中每2周测定BP、Cr水平，稳定后每月测定Cr。TPMP巯基嘌呤甲基转移酶活性：0.3%为极低：重度骨髓抑制第四十页，共四十页。