医学专题—晚期非小细胞肺癌诊疗现状.pptx

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1、第一页，共四十五页。进展期NSCLC的诊疗现状(xinzhung)综述常建华复旦大学(fdndxu)附属肿瘤医院2016.3.12济南审批(shnp)编号429524.022 有效期2017/3/14第二页，共四十五页。NSCLC诊疗(zhnlio)的里程碑事件ThomasA,etal.NatRevClinOncol.2015Sep;12(9):511-26.近十年靶向药物的开发上市逐步开启肺癌(fi i)精准治疗时代199520002002200420052006200720082009201020112012201320142015任何含铂两药化疗无重大突破(紫杉醇、多西他赛、吉西他滨和其

2、他相比)吉非替尼获批用于EGFR突变NSCLC培美曲赛获批维持治疗用于非鳞癌NSCLC厄洛替尼与阿法替尼获批一线治疗EGFR突变的转移性NSCLC报告EGFRT790M耐药突变厄洛替尼获批用于维持治疗培美曲赛治疗非鳞癌的疗效优于鳞癌Nivolumab获批用于二线治疗肺鳞癌二线多西他赛改善生存期色瑞替尼获批用于克唑替尼治疗后疾病进展或不能耐受ALK+转移性NSCLC患者培美曲赛二线治疗获批厄洛替尼二线治疗获批吉非替尼有效患者中发现EGFR突变NSCLC发现EML4-ALK转录选择性患者贝伐珠单抗联合卡铂/紫杉醇改善生存期早期报告显示以PD-1/PD-L1轴为靶点的抗体有活性克唑替尼获批用于ALK

3、+NSCLCRamucirumab联合多西他赛二线治疗获批克唑替尼治疗ROS1重排NSCLC有效三代EGFR-TKI治疗EGFRT790M有活性且可分离野生型EGFR两药化疗较单药化疗改善PS2患者的生存期第三页，共四十五页。分子靶点药物EGFR吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、CO-1686,AZD9291ALK克唑替尼、AlectinibMetTivantinib(ARQ197),Onartuzumab(MetMab)Cabozantinib(XL184)FGFR1Nintedanib,XL999HER-2阿法替尼RET/ROS融合基因克唑替尼,AP26113,ASP3026RAS/

4、MAPK通路Trametinib(GSK1120212)，Pimastertib，Refametinib,TAK733PI3K/PTEN/AKTBEZ235,XL-765PD-1/PDL-1Nivolumab,MPDL3280AHSP90.Ganetespib越来越多的驱动基因被发现，肺癌诊断(zhndun)由传统病理向分子病理转变LiT,etal.JClinOncol2013.第四页，共四十五页。驱动基因检测(jin c)的趋势复杂(fz)便捷静态(jngti)动态单一基因多基因ClinCancerRes;20(6)March15,2014第五页，共四十五页。Burrell,etal,Nat

5、ure2013肿瘤(zhngli)异质性进一步凸显血液检测的临床应用价值第六页，共四十五页。(E)overall survival of patients with and without a genetic molecular alteration(A)First-line progression-free survival for patients with and without genetic alteration;BarlesiF,etalLancet.2016Jan14.伴驱动基因(jyn)的晚期NSCLC患者生存优势明显第七页，共四十五页。伴驱动基因的进展(jnzhn)期NSCL

6、C的诊疗 第九页，共四十五页。Advanced NSCLCNon-SquamousSquamousFirst LineSecond LineEGFR mutation positiveALK rearrangementEGFR and ALK negative1st generation EGFR TKI or afatinibCrizotinib Chemo D+/-Bev3rd generation EGFR TKI/Chemo DCeritinib Chemo D+/-Bev or CheckPoint i Chemo D Docetaxel+/-ramucirumab or nivol

7、umabThird LineChemo or CheckPoint i ThomasA,etal.NatRevClinOncol.2015Sep;12(9):511-26.进展(jnzhn)期NSCLC的诊疗现状第十页，共四十五页。八项随机(su j)研究奠定了TKI在EGFR基因突变阳性患者中一线治疗的地位对于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解(hun ji)率及PFS上显著优于化疗对于(duy)EGFR基因突变阳性患者TKI化疗TKI化疗缓解率无进展生存约70%约30%10-11个月5-6个月研究 RR 中位PFS IPASS71.2%vs47.3%9.8vs6.4月First-SIGNA

8、L84.6%vs37.5%8.4vs6.7月WJTOG340562.1%vs32.2%9.6vs6.6月NEJGSG00273.7%vs30.7%10.8vs5.4月OPTIMAL83%vs36%13.1vs4.6月EURTAC58%vs15%9.7vs5.2月LUX-LUNG361%vs22%11.1vs6.9月LUX-LUNG667%vs23%11.0vs5.6月1.MoketalNEJM2009;2.HanJY,etal.JClinOncol2012;3.MitsudomietalLancetOncology2010;4.MaemondoNEJM2010;5.ZhouC,etal.Lan

9、cetOncol2011;6.RosellLancetOncol2012;7.YangJC,etal.JClinOncol2013.;8.WuYL,etal.LancetOncol2014.第十二页，共四十五页。Lux-Lung3&6汇总分析提示:EGFR 突变患者(hunzh)一线TKI 治疗较化疗显著延长OS 合并(hbng)OS常见突变LancetOncol.2015Feb;16(2):第十三页，共四十五页。Kaplan-Meier plot of progression-free survival(A)and overall survival(B)for all patients in

10、 the study cohort.Median survival rates are annotated in months.LinJJ,etal,JThoracOncol.2015Dec25.EGFR TKI治疗EGFR突变转移性肺腺癌患者(hunzh)5年生存率达到14.6%第十四页，共四十五页。联合模式研究nEGFR 状态主要终点PFS(月)插入化疗FASTACTII451未知PFS16.8*联合抗血管生成药物JO25567150突变PFS16同步化疗NEJ009340突变OS_EGFR TKI联合治疗方案是否可以(ky)提高晚期NSCLC患者OS仍需进一步探索MokT,etal.20

11、12ESMOAbstract1226OTerufumiKATO,etal.2014ASCOabstract8005.InoueA,etal.2014ASCOAbstractTPS8131一线(yxin)EGFR-TKI的联合治疗相比EGFR TKI单药显著改善PFS*来自(li z)EGFR突变亚组数据第十五页，共四十五页。一线(yxin)EGFR TKI治疗至RECIST进展后继续TKI治疗的研究:ASPIRATION18岁IV期EGFRM+NSCLCPD(医师评估)PD(RECIST1.1)厄洛替尼厄洛替尼PFS1PFS20.00.20.40.60.81.00102030时间(月)PFSP

12、FS2:14.1个月PFS1:11.0个月93例患者(hunzh)PD后持续接受厄洛替尼治疗K.Park,etal.2014ESMOAbstract1223o第十六页，共四十五页。未引入分子标记物分析的情况下不支持一线EGFR TKI治疗(zhlio)进展后二线含铂两药化疗的基础上联合TKI治疗N=26518岁(日本20岁)WHOPS0-1组织学确认IIIB/IV期EGFR突变阳性晚期NSCLC既往未化疗一线吉非替尼治疗后获得CR/PR4个月或SD6个月研究随机前疾病进展(RECIST)4周顺铂75mg/m2培美曲塞500mg/m2(6个周期)+吉非替尼250mg/d(n=133)顺铂75mg

13、/m2培美曲塞500mg/m2(6个周期)+安慰剂250mg/d(n=132)R1:1主要终点:PFS次要终点:OSORRDCR安全性与耐受性健康相关QOL探索性终点:生物标志物中位随访11.2个月LancetOncol.2015Aug;16(8):990-8第十七页，共四十五页。EGFR M+一线(yxin)吉非替尼二线(r xin)化疗三线(sn xin)吉非尼替治疗有效6个月1st PD2nd PD治疗有效4个周期疗效安全性生活质量动态监测EGFR入组Re-Challenge研究结果值得期待第十八页，共四十五页。明确耐药机制是制定(zhdng)耐药后治疗策略的关键机制(jzh)不明MET

14、 amplification 3%Small cell+MET 1%Small cell 1%Small cell+T790M 2%MET+T790M 3%Unknown 18%HER28%T790M60%HER2+T790M4%GarrawayLA,etalCancerDiscov.2012YuHAetal.ClinCancerRes2013;19:2240-2247第十九页，共四十五页。IC50 相关性100 x10 x1x吉非替尼阿法替尼AZD9291EGFRmEGFRmEGFRmWTWTWTT790MT790MT790M第三代TKI特异性抑制(yzh)EGFR19Del,L858R,T

15、790M,同时避免EGFR野生型相关副反应第一代TKI 第二代TKI 第三代TKI第三代EGFR-TKI选择性针对(zhndu)EGFR敏感突变及T790M的不可逆制剂第二十页，共四十五页。AZD9291 一线(yxin)EGFR TKI耐药后的治疗选择JannePA,etal.NEnglJMed2015;372:1689-1699.AZD9291LowactivityWTreceptorLowactivityvs.IRandIGFRTargetEGFR-sensitisingmutationsTargetT790MresistancemutationDCR(CR+PR+SD)in patie

16、nts with centrally tested T790M positive tumours was 90%(141/157;95%CI 84,94)第二十一页，共四十五页。靶向药物获得性耐药透过现象(xinxing)看本质影像学进展是判断(pndun)耐药的标准临床耐药是判断耐药的线索和补充分子耐药能明确具体耐药机制，指导后续治疗CancerDiscov.2015Nov;5(11)NatMed.2016Feb1第二十二页，共四十五页。EGFR TKI与其他(qt)靶向药物的联合11例c-Met过表达患者接受(jishu)TKI+c-Met抑制剂治疗缓解率(RECIST):45.5%/疾病

17、控制率:54.5%/疾病进展:45.5%其中5例c-Met过表达且不伴T790M的患者，疾病控制率为100%Gou LY,et al.2015 ASCO Abstract 8091.患者性别年龄(岁)PS病理EGFR状态c-MET状态治疗临床获益初始缓解PFS(月)患者1女322ADCL858R25%+;30%+阿昔替尼是PR6.1患者2女571ADCDEL60%+吉非替尼+克唑替尼是PR6.7患者3女541ADCDEL100%+吉非替尼+克唑替尼是PR患者4男421ADCDEL100%+*吉非替尼+克唑替尼是SD4.0患者5女500ADCDEL60%+吉非替尼+克唑替尼是SD治疗中患者6男6

18、11ADCL858RT790M(肝)15%+50%+(肺)阿法替尼+克唑替尼否PD51.0患者7女761ADCL858R5768T790M100%+吉非替尼+c-MET抑制剂否PD患者8男664ADCDELT790M20%+;50%+吉非替尼+c-MET抑制剂否PD患者9男631ADCL858RT790M80%+吉非替尼+c-MET抑制剂否PD患者10男361ADCDELT790M70%+;20%+吉非替尼+c-MET抑制剂否SD5.7患者11男551ADCDELT790MMET100%+吉非替尼+c-MET抑制剂否PDGouLY,etal.2015ASCOAbstract8091.第二十四页

19、，共四十五页。克唑替尼在ALK重排阳性(yngxng)患者中的治疗地位的奠定 研究N(ALK+)患者类型ORR(%)DOR(月)PFS(月)HR PFSPROFILE10011149一线或经治患者60.849.1周9.7-PROFILE10052261经治患者5342.9周8.5-PROFILE10073347经治患者65.3vs19.5-7.7vs3.00.49PROFILE10144343一线患者74vs4512.3vs5.710.9vs7.00.451CamidgeDR.,etal.,LancetOncol,2012,13:1011-1019.2FramptonJE.Drugs2013;

20、73(18):2031-2051.3ShawAT,etal.NEnglJMed2013;368:2385-94.4SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:2167-2177.第二十五页，共四十五页。指南推荐:ALK重排阳性患者的治疗策略(cl)与EGFR突变保持一致第二十六页，共四十五页。ALK重排的TKI获得性耐药机制(jzh)CamidgeDR,etal.NatRevClinOncol.2014Aug;11(8):473-81.第二十八页，共四十五页。克唑替尼与Ceritinib经治的患者(hunzh)(hunzh)Alectinib仍有效第二十九页，共四十五页。

21、Clinical Cancer Clinical Cancer ResearchResearchFeb.27Feb.27thth,2015,2015克克唑替唑替尼尼序贯序贯CeritinibCeritinib治疗带来长期治疗带来长期(chngq)(chngq)(chngq)(chngq)生存生存ASCEND-1N=71Compassionate useN=2回顾(hug)性人群N=73 10个患者为克唑替尼一线治疗；53个患者克唑替尼治疗与Ceritinib治疗之间无间隔；2个患者因为转氨酶升高和进行性肾囊肿停止(tngzh)克唑替尼治疗，其余均为PD后停药CrizotinibCrizotin

22、ibCeritinibCeritinibCrizotinib mPFSCrizotinib mPFSCeritinib mPFSCeritinib mPFSCombined mPFSCombined mPFSOSOSGainor,J.Gainor,J.F.F.et al.Clin Cancer et al.Clin Cancer Res 2015;EpubRes 2015;Epub第三十页，共四十五页。克唑替尼与Ceritinib的PFS第三十一页，共四十五页。克唑替尼耐药后的治疗(zhlio)选择CeritinibAlectinibAP26113第三十二页，共四十五页。其他肺癌驱动(q dn

23、)基因的研究进展ROS1:1-2%，克唑替尼 ORR:74%BRAF突变:2%，达拉菲尼 ORR:70%cMET:发生率1-10%，克唑替尼FISH:cMET扩增,ORR 64%IHC:cMET高表达,ORR 88%cMET 14号外显子突变第三十三页，共四十五页。已载入指南的靶向治疗(zhlio)药物第三十四页，共四十五页。ThomasA,etal.NatRevClinOncol.2015Sep;12(9):511-26.肺鳞癌靶向治疗(zhlio)的探索第三十五页，共四十五页。不伴驱动(q dn)基因的进展期NSCLC的诊疗 第三十六页，共四十五页。ThomasA,etal.NatRevC

24、linOncol.2015Sep;12(9):511-26.进展期NSCLC的诊疗(zhnlio)现状Advanced NSCLCNon-SquamousSquamousFirst LineSecond LineEGFR mutation positiveALK rearrangementEGFR and ALK negative1st generation EGFR TKI or afatinibCrizotinib Chemo D+/-Bev3rd generation EGFR TKI/Chemo DCeritinib Chemo D+/-Bev or CheckPoint i Chem

25、o D Docetaxel+/-ramucirumab or nivolumabThird LineChemo or CheckPoint i 第三十七页，共四十五页。指南推荐:对EGFR野生型或突变(tbin)状况未知的IV期NSCLC应根据PS评分选择合适的治疗策略第三十八页，共四十五页。NORR(%)PFS(mo)OS(mo)ECOG45991(SandlerA,2006)PCPC+Bev(15mg/kg)4444341535P0.0014.56.2P0.00110.312.3P=0.003AVAiL2(ReckM,2009)CGCG+Bev(7.5mg/kg)CG+Bev(15mg/k

26、g)34734535120.134.1(P0.001)30.4(p=0.002)6.16.7(p=0.003)6.5(p=0.03)13.113.6(p=0.42)13.4(p=0.761)SAiL3(CrinoL,2010)StandardChemotherapy+Bev7.5/15mg/kg22127.814.6JO199074(NihoS,2011)PCPC+Bev(15mg/kg)591213160.7P=0.0015.96.9P=0.00923.422.8P=0.95BEYOND5PCPC+Bev(15mg/kg)13813826546.59.2P0.00117.724.3P=0.0

27、1541.NEnglJMed.2006;355(24):2542-50.2.JClinOncol2009;27:12271234.3.LancetOncol.2010;11(8):733-40.4.LungCancer76(2012)362367.5.ZhouCC,etal.JClinOncol2015.抗血管生成(shn chn)药物一线与标准化疗方案的联合优势显现第三十九页，共四十五页。Paz-Ares L,et al.2015 ASCO Abstract LBA109.Stage IIIB/IV non-SQ NSCLCECOG PS 0-1Failed prior therapyN=5

28、82Nivolumab3mg/kg IV Q2WN=292Docetaxel75mg/m2 IV Q3W N=290Primary endpointOSSecondary endpointORR PFS SafetyEfficacy by tumor PD-L1 expressionQuality of life(LCSS)R1:1100806040200091827OS(%)Time(months)Nivolumab:OS=12.2 Docetaxel:OS=9.4HR=0.73(96%CI:0.59-0.89)；P=0.00151y-OS=39%1y-OS=51%PFS(%)Time(mo

29、nth)Nivolumab:PFS=2.3 Docetaxel:PFS=4.2 HR=0.92(96%CI:0.77-1.11)；P=0.39321y-PFS=8%1y-PFS=19%100806040200091827Paz-AresL,etal.2015ASCOAbstractLBA109.免疫治疗对晚期(wnq)非鳞癌患者的疗效令人鼓舞第四十页，共四十五页。First Line Second Line Third Line Platinum+gemcitabine or taxaneGemcitabine+/-Vinorebine or taxaneClinical trial?Plat

30、inum+gemcitabine or taxanenivolumabTaxane+Ramucirumab orGemcitabine+/-vinorebineClinical trial2015BeforeAfter免疫治疗(zhlio)为肺鳞癌治疗(zhlio)带来新思路第四十一页，共四十五页。ThomasA,etal.NatRevClinOncol.2015Sep;12(9):511-26.未来进展期NSCLC个体化诊疗模式(msh)展望1.明确组织学取样流程最佳方法的多学科讨论2.活检3.形态学4.回顾患者和肿瘤数据整合的NGS为基础的检测方法以检测突变、扩增和易位EGFRALKROS

31、RETBRAF其他可作为靶点的变异没有可作为靶点的变异1.一代EGFRTKI2.三代EGFRTKICNS疾病1.二代ALKTKI2.Crizotinib克唑替尼无CNS疾病1.克唑替尼2.二代ALKTKI临床研究：1.靶向治疗2.化疗或免疫检查点抑制剂CabozantinibBRAF抑制剂化疗或免疫治疗根据再次活检或液体活检换药或联合治疗治疗直至缓解、疾病进展或出现不可接受的不良事件诊断性工作组后续治疗治疗治疗中止分子学特征明确患者选择第四十二页，共四十五页。总结(zngji)明确肺癌组织及分子病理类型是进展期NSCLC精准治疗的关键多学科综合诊疗为肺癌精准治疗提供保障血液检测的便捷、微创、可

32、动态监测的优势在耐药监测及后续治疗方面作用凸显对伴驱动基因的进展期NSCLC，靶向治疗是保证患者最大治疗获益的关键肺癌免疫治疗的地位(dwi)将进一步得到巩固第四十三页，共四十五页。第四十四页，共四十五页。内容(nirng)总结进展期NSCLC的诊疗现状(xinzhung)综述。(紫杉醇、多西他赛、吉西他滨和。Trametinib(GSK1120212)，Pimastertib，Refametinib,TAK733。越来越多的驱动基因被发现，肺癌诊断由传统病理向分子病理转变。腺癌、大细胞癌和组织学类型不明确型NSCLC:应进行EGFR突变和ALK检测。考虑EGFR突变和ALK检测尤其在非吸烟人群或小标本或混合病理类型的标本中第四十五页，共四十五页。