幽门螺杆菌与胃十二指肠溃疡-肖树东.ppt

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1、幽门螺杆菌与胃十二幽门螺杆菌与胃十二指肠疾病指肠疾病上海第二医科大学仁济医院上海第二医科大学仁济医院上海市消化疾病研究所上海市消化疾病研究所萧树东萧树东幽门螺杆菌和相关疾病Hp-Hp+胃癌胃癌胃溃疡胃溃疡球溃球溃非溃疡性非溃疡性消化不良消化不良低度胃低度胃MALT淋巴瘤淋巴瘤Marshall B.,1995再感染率再感染率1-10%/年年幽门螺杆菌和相关疾病Hp-Hp+胃癌胃癌胃溃疡胃溃疡球溃球溃非溃疡性非溃疡性消化不良消化不良低度胃低度胃MALT淋巴瘤淋巴瘤再感染率再感染率1-10%/年年主要诊断方法：侵入性检查快速尿素酶试验 涂片H.pylori 培养 组织学检查 creaFAST H.p

2、ylori Combi Kit快速简单的步骤Oxoid creaFAST H.pylori Combi Kit 使用简单，只需三步：荧光荧光 指示指示 绿色 H.pylori 红色 Clarithromycin耐药 黄色*Clarithromycin耐药 H.pylori杂交洗脱检测*双通道滤色片Oxoid creaFast H.pylori Combi kit试验的双重目的试验的双重目的 查出球状Hp 检测克拉霉素是否耐药快速出结果快速出结果 3小时内显微镜下见结果 不需长时间培养来决定耐药高灵敏的高灵敏的DNADNA探针探针 针对特异性rRNA序列 每个细菌含有大于104 核糖体,即可检测

3、出高高特异性特异性 检测Hp的特异性可达98.5%与传统试验100%相关简单、有经济效益简单、有经济效益 只需组织学检查的常规仪器 减少因对Clarithromycin耐药而治疗失败的危险性非侵入性检查血清抗 H.pylori IgG 抗体13C-或14C-尿素呼气试验粪便幽门螺杆菌抗原检测 粪便幽门螺杆菌抗原检测粪便幽门螺杆菌抗原检测 一种非侵入性一种非侵入性Hp感染诊断方法感染诊断方法原理原理:采用酶免疫分析双抗体夹心法检测采用酶免疫分析双抗体夹心法检测 粪便粪便HpHp抗原抗原825例临床验证结果例临床验证结果特点和优势特点和优势 特点特点特点特点准确度高准确度高,诊断诊断HpHp现症感

4、染现症感染应用范围广应用范围广无创无创用颜色区别试剂用颜色区别试剂方法简单、快捷方法简单、快捷 优势优势优势优势检测现症感染检测现症感染筛检、治疗监控筛检、治疗监控患者易接受患者易接受操作方便操作方便仅需仅需9090分钟分钟治疗监控治疗监控OD治疗后天数收集收集HpHp感染者进行药物感染者进行药物治疗前一天治疗前一天(第零天第零天)和治疗开始后每一天的和治疗开始后每一天的粪便样品粪便样品,协和药业协和药业HpHp抗原检测试剂盒进行检抗原检测试剂盒进行检测测,显示显示HpHp抗原检测抗原检测法可判定法可判定HpHp根除治疗的根除治疗的结果。结果。H.pylori的根除指征的根除指征H.pylor

5、i阳性疾病 必须 支持 不支持 不明确消化性溃疡*低度胃恶性粘膜相关淋巴组织 (MALT)淋巴瘤 早期胃癌术后 胃炎伴明显异常#计划长期使用或正使用非甾体 类抗炎药(NSAID)有胃癌家族史 预防胃癌 无危险因素的个人希望治疗者 功能性消化不良 胃、十二指肠以外疾病 *消化性溃疡(胃、十二指肠溃疡)不论溃疡活动或静止、有无并发症(出血、穿孔)史,均 为根除指征。#明显异常指胃粘膜糜烂、中-重度萎缩、中-重度肠化、不典型增生十二指肠溃疡十二指肠溃疡 一年复发率一年复发率（27篇，篇，1881例例)幽门螺杆菌阳性幽门螺杆菌阳性58%（571/988）幽门螺杆菌阴性幽门螺杆菌阴性2.6%（23/89

6、3）胃溃疡胃溃疡 一年复发率一年复发率（5篇篇)幽门螺杆菌阳性幽门螺杆菌阳性53%幽门螺杆菌阴性幽门螺杆菌阴性2%三种治疗战略的十二指肠溃疡溃疡复发率Freston,1987*and Tytgat and Rauws,1993*DU 复发率复发率(%)12 月*6-12月*未未治疗治疗(18 studies)H2RAs维持治疗维持治疗(21 studies)Hp根除治疗根除治疗(17 studies)根除Hp预防溃疡出血复发 44例消化性溃疡出血患者的随访研究 26例患者应用奥美拉唑+阿莫西林根除Hp溃疡复发 出血复发%Hp持续感染持续感染,n=18Hp根除根除,n=26Labenz et a

7、l,1993根除H.pylori“治愈”MALT淋巴瘤:一项荟萃研究Huang et al,Gut 1997;41:A4984%90%10%1.4%H.pylori 感染与胃癌：前瞻性内镜研究1166 例患者例患者HP-246Age:54HP+920Age:54GC0(0%)GC17(1.7%)GC0(0%)GC31(3.4%)内镜检查内镜检查2-3年年1次次7年年8年年Uemura et al,Gastroenterology 1999;116(4):A522Uemura et al,Gastroenterology 2000;118(4):A726未经根除治疗未经根除治疗成年人必须根除H.

8、pylori 的共识意见 PUDMALT EGCMaastricht(1997)+ADHF(1997)+Asia-Pacific(1998)+Latin-America(1999)+Canada(1998,1999)+China(1999)+Huang,Lad and Hunt,2000(In press)Hp、NSAID和消化性溃疡危险性：一项荟萃研究消化性溃疡消化性溃疡(%)OR=2.8OR=5.7OR=16.5n=242 308 344 307 NSAID takers ControlsOR=5.99非溃疡性消化不良患者根除Hp感染的随机对照试验总结2OCA 7 days16427%Om

9、eprazole7 days16421%ns3OCA 7 days13324%Placebo7 days14222%ns4OCA 14 days17046%Placebo14 days16750%ns ActivetreatmentnImprovedat 1 year1OAM 14 days16021%ControlsnImprovedat 1 yearpOmeprazole14 days1587%25microgram/ml by E-test method 1995克拉霉素耐药菌株占0/50 1999 5/50 或10%耐药为 MIC3.12microgram/ml by E-test m

10、ethod上海市消化疾病研究所，2000CH N NOONO2 呋喃唑酮的化学结构呋喃唑酮的化学结构70 年代呋喃唑酮治疗消化性年代呋喃唑酮治疗消化性溃疡的疗效溃疡的疗效 g 14天疗程总量为天疗程总量为:8.0-8.6gg 溃疡愈合溃疡愈合:约约 75%g 溃疡再复发为溃疡再复发为:10%/年年 呋喃唑酮的副作用呋喃唑酮的副作用g 恶心 g 呕吐呕吐g 食欲减退食欲减退g 发热发热g 皮疹皮疹g 多发性神经炎多发性神经炎g G-6-PD 缺乏性溶血缺乏性溶血 g MIC 2 g/mlg 无无耐药性耐药性 u原发性原发性 0 (0/180)u继发性继发性 0 (0/20)H.pylori对呋喃

11、唑酮的药敏试验对呋喃唑酮的药敏试验单用呋喃唑酮根除H.pylori的根除率 呋喃唑酮 100mg t.i.d 3周 治疗H.pylori阳性功能性消化不良g 清除率 80.0%(20/25)g 根除率 50.0%(9/18)萧树东等萧树东等,1989 PPI#1 bid CBS 240mg bid 呋喃唑酮呋喃唑酮 100mg bid 呋喃唑酮呋喃唑酮 100mg bid 克拉霉素克拉霉素 250mg bid 克拉霉素克拉霉素 250mg bid 7 days%32/3532/35含呋喃唑酮的根除含呋喃唑酮的根除Hp三联疗法三联疗法萧树东等，1999铋剂铋剂为基础的根除为基础的根除Hp方案方案

12、A.CBS 240mg 呋喃唑酮呋喃唑酮 100mg 克拉霉素克拉霉素 250mgB.CBS 240mg 克拉霉素克拉霉素 250mg 阿莫西林阿莫西林 1000mgC.CBS 240mg 呋喃唑酮呋喃唑酮 100mg 交沙霉素交沙霉素 1000mgD.CBS 240mg 呋喃唑酮呋喃唑酮 100mg 交沙霉素交沙霉素 1000mg 法莫替丁法莫替丁 20mg bid x 1 周周 Hp根除率根除率上海市消化疾病研究所1999试验例数总数892例华东192例华南153例华中180例华西186例华北181例实际完成881例，失访11例，占1.2%95%可信限分组根除率(%)下限上限OMC 65.

13、5359.0472.02OFC 68.7262.4674.98OFA 86.4181.7391.09FCB 80.9075.4486.37Total 75.3072.3678.25不同方案的Hp根除率推荐的治疗方案推荐的治疗方案1.质子泵抑制剂质子泵抑制剂(PPI)+两种抗生素：两种抗生素：PPI标准剂量+克拉霉素500mg+阿莫西林1000mg,bid X 1周；PPI标准剂量+阿莫西林1000mg+甲硝唑400mg,bid X 1周;PPI标准剂量+克拉霉素250mg+甲硝唑400mg,bid X 1周2.铋剂铋剂+两种抗生素两种抗生素：铋剂标准剂量+阿莫西林500mg+甲硝唑400mg,

14、bid X 2周；铋剂标准剂量+四环素500mg+甲硝唑 400mg,bid X 2周;铋剂标准剂量+克拉霉素250mg+甲硝唑400mg,bid X 1周3.其他方案其他方案：用雷尼替丁枸缘酸铋(RBC)400mg替代推荐方案1中的PPI;H2受体拮抗剂(H2RA)或PPI+推荐方案2组成四联疗法，疗程1周方案中的甲硝唑可用替硝唑500mg替代；H.pylori 对甲硝唑的耐药率已普遍较高，耐药影响疗效。呋喃唑酮抗H.pylori作用强，且 H.pylori对其不易产生耐药性，可用呋喃唑酮100mg替代甲硝唑;PPI+铋剂+两种抗生素组成四联疗法多用于治疗失败者，应尽可能选用患者未使用过的抗

15、生素注：胃癌和H.pyloriCarcinogenicity in HumansWHO/IARC(1994)Group I Definite carcinogen Group 2A Probable carcinogen Group 2B Possible carcinogen Group 3 Uncertain Group 4 Not a carcinogenCase-controlled studies of the associationbetween H.pylori infection and gastric cancerForman,1991Parsonnet,1991Nomura

16、,1991Fukuda,1995Blaser,1993Asaka,1994Kikuchi,1995AutherUKUSAUSAJapanJapanJapanJapanCountry2.83.66.01.72.12.613.3OR1.0 8301.8 7.32.1 17.31.0 2.80.7 6.41.5 4.25.3 35.695%ClKimura&Satoch,1997The age-adjusted incidence rates of gastric cancer in Shanghai 1972-1997Shanghai Institute of Cancer1/100,000H.p

17、ylori Infection and Gastric CancerIn Shanghai urban area 18,224 men were recruited between Jan 1986 and Sept 1989Age ranged 45-65 yearsEach one was interviewed to obtain dietary data,health history,life-style variables,blood and urine samplesShanghai Cancer Institute 1999 H.pylori Seropositivity in

18、Relation to Risk of Gastric Cancer by Time Interval Between Cancer Diagnosis and Cohort Enrollment Cases Controls Total Hp+(%)Total Hp+(%)OR*(95%CI)All cases 188 168(89)548 451(82)1.84(1.08,3.11)5 yrs 97 83(86)275 231(84)1.10(0.57,2.13)5 yrs 91 85(93)273 220(81)3.74(1.51,9.30)*OR for gastric cancer

19、in H.pylori-positive vs.H.pylori-negative individualsShanghai Cancer Institute 1999 H.pylori诱导蒙古沙土鼠实验性胃癌给蒙古沙土鼠经口接种H.pylori26周时，蒙古沙土鼠出现严重的慢性活动性胃炎、溃疡和肠化62周时，37%的蒙古沙土鼠出现肠型胃癌Watanabe T.et al.1998H.pylori 感染与胃癌：前瞻性内镜研究1166 例患者例患者HP-246Age:54HP+920Age:54GC0(0%)GC17(1.7%)GC0(0%)GC31(3.4%)内镜检查内镜检查2-3年年1次次7年

20、年8年年Uemura et al,Gastroenterology 1999;116(4):A522Uemura et al,Gastroenterology 2000;118(4):A726未经根除治疗未经根除治疗 如果H.pylori感染可导致胃癌，为什么H.pylori感染率相似人群 的胃癌发病率不同?H.pylori相关性胃癌的演化序列胃炎胃炎萎缩和肠化萎缩和肠化不不典型增生典型增生胃癌胃癌H.pyloriH.pylori 1 1H.pyloriH.pylori 2 2胃胃胃胃黏膜萎缩黏膜萎缩黏膜萎缩黏膜萎缩1 1胃胃胃胃黏膜萎缩黏膜萎缩黏膜萎缩黏膜萎缩2 20 02020404060

21、6080801001002020404060608080Graham D,J Graham D,J Gastroenterol Gastroenterol 2000;35:90-97 2000;35:90-97 两个H.pylori 感染率相似人群的胃黏膜萎缩发病率H.Pylori H.Pylori 感染率感染率感染率感染率0 0202040406060AkitaAkitaMiyagiMiyagiIwateIwateOkinawaOkinawa慢性萎缩性慢性萎缩性慢性萎缩性慢性萎缩性胃炎胃炎胃炎胃炎在在H.pylori 感染率相似的人群中，其胃癌癌前病变的发感染率相似的人群中，其胃癌癌前病变的

22、发生率可能不同生率可能不同Graham D,J Graham D,J Gastroenterol Gastroenterol 2000;35:90-972000;35:90-97 0 05050100100150150AkitaAkitaMiyagiMiyagiIwateIwateOkinawaOkinawa胃癌死亡率比胃癌死亡率比胃癌死亡率比胃癌死亡率比萎缩萎缩萎缩萎缩性性性性胃炎胃炎胃炎胃炎日本日本4 4个地区萎缩性胃炎发病率和胃癌标个地区萎缩性胃炎发病率和胃癌标化死亡率比的比较化死亡率比的比较Graham D,J Graham D,J Gastroenterol Gastroentero

23、l 2000;35:90-972000;35:90-97 i H.pylori i 宿主宿主i 环境环境H.pylori 感染的临床结果和感染的临床结果和影响因素影响因素H.pylori的致病因素g CagA and VacA是H.pylori的毒力标记 g VacA可能导致培养细胞空泡形成,CagA的作用尚未明确g 根据根据CagA和VacA的表达，H.pylori菌株可分为I型和II型cagA 基因和H.pylori致病性的关系g西方国家中，80%-100%分离自消化性溃疡和胃癌的H.pylori菌株cagA阳性,50%-60%分离自非溃疡性消化不良的菌株cagA阳性g在中国，95%的H.

24、pylori菌株cagA阳性,cagA与疾病类型无关Patients No.cagE+cagT+cagA+CSG1717(100%)15(88.2%)15(88.2%)CAG2121(100%)19(90.5%)17(81.0%)GU1918(94.7%)15(78.9%)16(84.2%)DU2323(100%)18(78.3%)19(82.6%)GC1919(100%)17(89.5%)17(89.5%)Total 99 98(99%)84(84.8%)84(84.8%)分离自上海不同胃十二指肠疾病患者H.pylori菌株的cagE,cagT和cagA基因分布情况 vacA基因的基因多样性

25、基因的基因多样性与致病性与致病性 S1:s1a/s1b M1 S2 M2 S1/M1 S1/M2 S2/M2高细胞毒性 中等细胞毒性 几乎无细胞毒性 信号序列 中间区域等位基因vacA基因的基因多样性基因的基因多样性与致病性与致病性g在西方国家，S1亚型与消化性溃疡和胃癌相关g在中国，90%以上的菌株为S1亚型，与疾病类型无关cag 致病岛基因在中国致病岛基因在中国H.pylori中的结构多态性中的结构多态性cag 致病岛的概念cag 致病岛存在的基本结构形式：1.cag致病岛的阳性检出率极高2.cag致病岛以分割但无缺失的 状态存在为主3.存在着cag的部分缺失中国H.pylori中cag致

26、病岛的多态性特征1.连续状态cag致病岛与十二指肠溃疡相关2.cag致病岛阴性H.pylori菌株以慢性胃炎为主3.IS605与慢性胃炎相关cag致病岛的结构多态性与疾病的关系结结 论论1.cag致病岛在中国人群感染H.pylori中显示出一定的结构分布特征2.cag 致病岛的分割、缺失及IS605的出现，与H.pylor的毒力改变相关胃癌患者与癌前病变发病率增加胃癌患者与癌前病变发病率增加 Gastric Ca relatives Gastric Ca relatives Controls Controls0 0101020203030404050506060 Hp+Hp+ve ve Hp-Hp-ve ve Hp+Hp+veveHp-Hp-veve胃酸过低胃酸过低胃酸过低胃酸过低胃黏膜萎缩胃黏膜萎缩胃黏膜萎缩胃黏膜萎缩El-Omar et al,El-Omar et al,GastroenterolGastroenterol,2000;118:22-30,2000;118:22-30