03海南大学药物合成酰化反应课件.ppt

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1、第三章第三章酰化反酰化反应应AcylationReaction真正的爱，真正的爱，是超越生命的长度、心灵的宽度、灵魂的深度是超越生命的长度、心灵的宽度、灵魂的深度 1 1 定义：定义：有机物分子中有机物分子中 O O、N N、C C、S S等等原子上导入酰基的反应原子上导入酰基的反应2分类：分类：根据接受酰基原子的不同可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化等根据接受酰基原子的不同可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化等3意义：意义：药物本身有酰基；合成手段药物本身有酰基；合成手段第一节第一节 概述概述常用的酰化试剂常用的酰化试剂酰化机理酰化机理酰化机理：酰化机理：加成加成-消除机理消除机理 L:L:加成阶段反

2、应是否易于进行决定于羰基的活性；若L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的进攻，而且使中间体稳定；若是给电子的则相反。诱导效应：诱导效应：共轭效应：共轭效应：在消除阶段在消除阶段 反反应应是是否否易易于于进进行行主主要要取取决决于于L L的的离离去去倾倾向向。L L-碱碱性性越越强强，越越不不容容易易离离去去，CICI-是是很很弱弱的的碱碱，-OCOROCOR的的碱碱性性较较强强些些，OHOH-、OROR-是是相相当当强强的的碱碱，NHNH2 2-是是更更强强的的碱碱。RCOCIRCOCI(RCO)(RCO)2 2O ORCOOH RCOOH、RCOOR RCOOR RCONHRCONH2

3、 2 RCONRRCONR2 2 R:R:R R带带吸吸电电子子基基团团 利利于于进进行行反反应应；R R带带给给电电子子不不利利于于反应反应 R R的的体体积积若若庞庞大大，则则亲亲核核试试剂剂对对羰羰基基的的进进攻攻有有位位阻阻，不利于反应进行不利于反应进行。酸碱催化酸碱催化 碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。例：例：第二节 氧原子的酰化反应1.是一类形成羧酸酯的反应2.是羧酸的酯化反应3.是羧酸衍生物的醇解反应一、一、醇氧原子

4、的酰化醇氧原子的酰化1)1)羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂提高收率提高收率:(1)增加反应物浓度(2)不断蒸出反应产物之一(3)添加脱水剂或分子筛除水（无水 CuSO4，无水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC）加快反应速率加快反应速率:(1)提高温度(2)催化剂(降低活化能)A.醇的结构对酰化反应的影响醇的结构对酰化反应的影响立体影响因素使得反应活性下降立体影响因素使得反应活性下降:伯醇仲醇叔醇伯醇仲醇叔醇B.催化剂对酰化反应的影响催化剂对酰化反应的影响(1)质子酸催化法质子酸催化法:浓硫酸浓硫酸,氯化氢气体氯化氢气体,磺酸等磺酸等(2)Lewis酸催化法酸催化法:(AlCl3,SnCl

5、4,FeCl3,等等)(3)酸性树脂酸性树脂(Vesley)催化法催化法:采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法例例(4)DCC二环己基碳二亚胺二环己基碳二亚胺及其类似物及其类似物（5）偶偶氮氮二二羧羧酸酸二二乙乙酯酯法法(DEAD)（活活化化醇醇制制备备羧羧酸酸酯）酯）例：镇痛药盐酸呱替啶的合成例：镇痛药盐酸呱替啶的合成例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成2)2)羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂酸催化机理：酸催化机理：碱催化机理：碱催化机理：酯交换完成某些特殊的合成酯交换完成某些特殊的合成酯交换完成某些特殊的合成酯交换完成某些特殊的合成例：局

6、麻药丁卡因例：局麻药丁卡因例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成 例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成活性酯的应用活性酯的应用 羧酸硫醇酯羧酸硫醇酯 羧酸吡啶酯羧酸吡啶酯 羧酸三硝基苯酯羧酸三硝基苯酯 羧酸异丙酯（适用于立体障碍大的羧酸）羧酸异丙酯（适用于立体障碍大的羧酸）3 3）酸酐为酰化剂）酸酐为酰化剂 H H+催化催化 LewisLewis酸催化酸催化 碱催化碱催化:无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、NaOH),有机碱：吡啶，Et3N(去酸剂)混合酸酐的应用混合酸酐的应用 羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大

7、的羧酸的酯化例例羧酸-磺酸混合酸酐 羧酸-取代苯甲酸混合酸酐例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成4 4）酰氯为酰化剂）酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇)LewisLewis酸催化酸催化碱催化碱催化例例 5)5)酰胺为酰化剂酰胺为酰化剂(活性酰胺活性酰胺)6)6)乙烯酮为酰化剂乙烯酮为酰化剂(乙酰化乙酰化)对于某些难以酰化的叔羟基对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法 制备方法：制备方法：二、二、二、二、酚氧原子酰化酚氧原子酰化酚氧原子酰化酚氧原子酰化用强酰化剂用强酰化剂用强酰化剂用强酰化剂:酰氯、

8、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯例例第三节第三节 氮原子上的酰化反应氮原子上的酰化反应一、一、一、一、脂肪氨脂肪氨脂肪氨脂肪氨-N N N N酰化酰化酰化酰化比羧酸的反应更容易，应用更广例例例例3 3 酸酐为酰化剂酸酐为酰化剂如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化亚胺4 4 酰氯为酰化剂酰氯为酰化剂二、芳胺二、芳胺二、芳胺二、芳胺N-N-N-N-酰化酰化酰化酰化药物菲那西汀的一种合成路线如下：药物菲那西汀的一种合成路线如下：第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 一一、芳烃的芳烃的C-C-酰化酰化 1.Friedel-C

9、rafts 在在芳芳香香环环上上引引入入酰酰基基主主要要方方法法有有：在在LewisLewis酸酸催催化化下下直直接接对对芳芳环环酰酰化化的的Friedel-Crafts；以以及及通通过过正正碳碳离离子子活活化化的的正正碳碳离离子子中中间间体体间间接接对对芳芳环环酰酰化化的的 Hoesch、Vilsmeier-Haauc、Gattermann、Reimer-Tiemann反应反应。1.Friedel-Crafts(F-C)1.Friedel-Crafts(F-C)1.Friedel-Crafts(F-C)1.Friedel-Crafts(F-C)傅傅傅傅-克酰化反应克酰化反应克酰化反应克酰化反

10、应F-CF-C反应的影响因素反应的影响因素 酰化剂的影响：酰化剂的影响：酰卤酸酐羧酸、酯 被酰化物的影响被酰化物的影响（电效应，立体效应）（电效应，立体效应）邻对位定位基对反应有利（给电子基团）有吸电子基（-NO2.-CN,-CF3等）不发生反应有-NH2基要事先保护,因为,其可使催化剂失去活性，变为 再反应。导入一个酰基后，使芳环钝化，一般不再进行傅-克反应 芳杂环 立体效应 F-C F-C反应常用催化剂有：反应常用催化剂有：BFBF3 3,AlCl,AlCl3 3,SnCl,SnCl4 4,ZnClZnCl2 2等等LewisLewis酸以及酸以及HF,HClHF,HCl,H,H2 2SO

11、SO4 4,H,H3 3BOBO3 3,HClOHClO4 4,CF,CF3 3COOH,COOH,甲烷磺酸，三氟甲磺酸等。甲烷磺酸，三氟甲磺酸等。近年来，开发出一系列三氟甲磺酸盐催化剂。近年来，开发出一系列三氟甲磺酸盐催化剂。催化剂催化剂的影响的影响 溶剂溶剂的影响的影响溶剂对反应影响也很大，常用溶剂有：二硫化碳溶剂对反应影响也很大，常用溶剂有：二硫化碳硝基苯，石油醚，四氯化碳，四氯乙烷，二氯乙硝基苯，石油醚，四氯化碳，四氯乙烷，二氯乙烷，四氢呋喃，二氧六环等烷，四氢呋喃，二氧六环等CCl4,CS2，惰性溶剂最好选用.酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等LewisLewis酸

12、的存在下，与酸的存在下，与腈作用，随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚：腈作用，随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚：2.Hoesch反应反应（间接酰化（间接酰化（间接酰化（间接酰化)Hoesch反应实例反应实例 Hoesch反应机理反应机理影响因素：影响因素：要求电子云密度高，即苯环上一定要有2个供电子基（一元酚不反应）3.3.GattermannGattermann反应反应反应反应(HoeschHoesch反应的特例反应的特例反应的特例反应的特例)芳香化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下与芳香化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下与HCN和和HCl作用所发生的作用所发生的芳环氢被甲酰基取代的反应。最终产

13、物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚芳环氢被甲酰基取代的反应。最终产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃）。该反应与类芳烃）。该反应与Gattermann-Koch反应不同的是，可用于酚或酚反应不同的是，可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等杂环化合物，但不适用于芳胺。活化的芳醚，也可用于吡咯、吲哚等杂环化合物，但不适用于芳胺。活化的芳环可以在较缓和的条件下反应。有些甚至可以不要催化剂。芳烃则一环可以在较缓和的条件下反应。有些甚至可以不要催化剂。芳烃则一般需要较剧烈的条件。反应的中间产物般需要较剧烈的条件。反应的中间产物(ArCH=NHHCl)通常不经分离而直接加水使之转化成醛，收率一般较好。通常不经分离

14、而直接加水使之转化成醛，收率一般较好。4.Vilsmeier 反应反应芳烃、活泼烯烃化合物用二取代甲酰胺及三氯芳烃、活泼烯烃化合物用二取代甲酰胺及三氯氧磷处理得到醛类：这是目前在芳环上引入甲氧磷处理得到醛类：这是目前在芳环上引入甲酰基的常用方法。酰基的常用方法。N,N-N,N-二甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺、N-N-甲基甲基,N-N-苯基甲酰胺是常用的甲酰化试剂。苯基甲酰胺是常用的甲酰化试剂。机理机理实例实例-5 Reimer-Tiemann反应反应-芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用，也芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用，也能发生芳环氢被甲酰基取代的反应，叫做能发生芳环氢被甲酰基取代的反应，叫做Re

15、imer-Tiemann反应。反应。实例实例第四节第四节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 一、脂一、脂 肪肪 族族 碳碳二、烯烃的二、烯烃的二、烯烃的二、烯烃的C-C-C-C-酰化酰化酰化酰化-三 羰基位C-酰化-1.活性亚甲基化合物的C-酰化例：制备例：制备例：制备例：制备2.2.酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的-C-C酰化酰化 （1 1）a a ClaisenClaisen反应反应2 2 酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的-C-C酰化酰化影响因素：影响因素：-iii)iii)酯的结构的影响酯的结构的影响不同酯之间的交叉缩合，产物复杂，只有两种不同酯之间的交叉缩合，产物复杂，只有两种酯之

16、间一个不含酯之间一个不含-H,H,交叉酯缩合才有意义。交叉酯缩合才有意义。常用的不含常用的不含-H H的酯是：的酯是：HCOOCHCOOC2 2H H5 5、(COOC(COOC2 2H H5 5)2 2、CO(OC CO(OC2 2H H5 5)2 2ArCOOCArCOOC2 2H H5 5例例 ：苯基丙二酸二乙酯（苯巴比妥中间体）的合成：苯基丙二酸二乙酯（苯巴比妥中间体）的合成1）DieckmannDieckmann反应（分子内的反应（分子内的ClaisenClaisen反应）反应）（2 2）酯与有酯与有-C-C位氢的酮、腈的酰化位氢的酮、腈的酰化-三三 羰基羰基位位C-C-酰化酰化 3 3 烯胺的烯胺的C-C-酰化酰化烯胺的生成烯胺的生成引入永久性酰基。是合成许多药物时常用的反（请记下）引入永久性酰基。是合成许多药物时常用的反（请记下）!例1扑热息痛（对羟基乙酰苯胺）的合成（一种解热镇痛药），其制备经过乙酰基化反应Thank You！