心血管高危及极高危患者必须严格控制血脂水平.ppt

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1、对心血管高危及极高危患者对心血管高危及极高危患者必须严格控制血脂水平必须严格控制血脂水平强效降脂的新理念与新策略强效降脂的新理念与新策略辽宁医学院附属第一医院辽宁医学院附属第一医院辽宁医学院附属第一医院辽宁医学院附属第一医院陶贵周陶贵周陶贵周陶贵周内容内容n n心血管高危患者：降脂治疗的重点目标人群心血管高危患者：降脂治疗的重点目标人群n n降脂治疗达标的瓶颈和新策略n n双重抑制，强化降脂，安全达标n n辛伐他汀辛伐他汀+依折麦布降脂治疗的数据和安全性依折麦布降脂治疗的数据和安全性未来未来3030年我国的心血管死亡率变化趋势年我国的心血管死亡率变化趋势王伊龙等.中国卒中杂志.2007;2(1

2、):20-371200000-1000000-800000-600000-400000-200000-0-冠心病死亡率冠心病死亡率2000 2010 2020 2030 年年32%68%35%65%31%69%29%71%65-84岁岁35-64岁岁32%26%30%中国人群胆固醇水平呈上升趋势中国人群胆固醇水平呈上升趋势23.9%23.9%1.Circulation published online April 9,2012.a中国2002年居民营养与健康状况调查，n=49252b2007-2008年中国国家糖尿病和代谢紊乱研究，n=46239(年龄20岁)ab 1984-1999 1984

3、-1999 北京人群总胆固醇水平的升高北京人群总胆固醇水平的升高 1984 1999 1984 1999 男性男性 女性女性TC(mmol/L)24%24%Circulation J Critchley,J Liu D Zhao 2004 110:1236-1244Critchley J.Circulation,2004;110:1236-12442500250020002000100010005005000 0-500-500-1000-10001984198419991999胆固醇升高胆固醇升高77%77%18221822例新增死亡由以下危险例新增死亡由以下危险因素的改变造成因素的改变造成

4、糖尿病糖尿病19%19%肥胖肥胖4%4%吸烟吸烟1%1%医药治疗避免了医药治疗避免了642642例死亡事件例死亡事件急性心梗治疗急性心梗治疗41%41%高血压治疗高血压治疗24%24%二级预防二级预防11%11%心力衰竭心力衰竭10%10%阿司匹林治疗心绞痛阿司匹林治疗心绞痛 10%10%CABG&PTCACABG&PTCA治疗心绞痛治疗心绞痛 2%2%北京北京：胆固醇升高导致心血管事件增加：胆固醇升高导致心血管事件增加Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269,N Engl J Med 2005;352:1425.JAMA 2005;294:2437;Lancet

5、2006;368:1155 LDL-C achieved mg/dL(mmol/L)WOSCOPS PlAFCAPS-PlAFCAPS-RxWOSCOPS-RxASCOT-Rx4S-RxHPS-PlLIPID-Rx4S-PlCARE-RxLIPID-PlCARE-PlHPS-Rx05101520253040(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)Event rate(%)6 Secondary Prevention Primary PreventionRx-Statin therapyPl PlaceboPra pr

6、avastatinAtv atorvastatinSim-simvastatin200(5.2)PROVE-IT-PraPROVE-IT AtvTNT Atv10TNT Atv80Clear Cardiovascular Benefits of statins for Lipid-Lowering TherapyIDEAL-SimIDEAL-AtvASCOT-PLMEGA-RxMEGA-PlJUPITER-PlJUPITER-Rosu降降LDL-C治疗目标值治疗目标值 LDL-C降幅与粥样斑块体积改变降幅与粥样斑块体积改变阻止斑块进展阻止斑块进展,需要需要LDL-C水平至少下降水平至少下降 5

7、0%虚线为平均水平 95%CIsLDL-C改变(%)20151050-5-10-15粥样斑块体积改变,mm3-80-70-60-50-40-30-20-1001020Steven E.Nissen et al.JAMA.2004;291:1071-1080降降LDL-C治疗目标值治疗目标值 LDL-C降幅与粥样斑块体积改变降幅与粥样斑块体积改变阻止斑块进展阻止斑块进展,需要需要LDL-C水平至少下降水平至少下降 50%虚线为平均水平 95%CIsLDL-C改变(%)20151050-5-10-15粥样斑块体积改变,mm3-80-70-60-50-40-30-20-1001020Steven E

8、.Nissen et al.JAMA.2004;291:1071-1080阻止斑块进展阻止斑块进展需要需要LDL-CLDL-C水平至少下降水平至少下降50%50%n n20,536 20,536 名高危患者名高危患者,TC3.5mmol/LTC3.5mmol/L摘自 Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22;MRC/BHF Heart Protection Study Collaborative Group Eur Heart J 1999;20:725-741;HPS Group communication

9、.心心脏保保护研究研究(HPS)高危患者高危患者：冠心病、糖尿病、周冠心病、糖尿病、周围血管疾病、治血管疾病、治疗中的高血中的高血压冠心病冠心病7,414糖尿病糖尿病2,912其它血管疾病其它血管疾病3,1681,9811,0703,991周围血管疾病=6,748中风=3,280总人数总人数=5,963治疗中的治疗中的高血压患者高血压患者=8,457*Areas of the symbols are proportional to the amount of statistical information in each subdivisionAdapted from Heart Protec

10、tion Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.Heart Protection StudyImpact of Simvastatin on Mortality Simvastatin Placebobetterbetter17%risk reductionp0.0001p=NS13%risk reductionp=0.0003Cause of deathVascular eventsCoronaryOther vascularNonvascular eventsALL CAUSES0.40.6 0.81.0 1.21.4Risk rat

11、io and 95%CI*根据(NCEP)ATP III 指南，LDL-C 100 mg/dl 是理想的治疗目标水平。另外两个血脂水平在随机分组前巳根据NCEM指南所界定。摘自 MRC/BHF Heart Protection Study Final Results.Presented at the European Atherosclerosis Society.Salzburg,Austria,July 2002 (www.ctsu.ox.ac.uk).LDL-C基线水平基线水平(mg/dL)*100(n=3421)100 130(n=7068)130(n=10,047)21.0%16.4

12、%24.7%18.9%26.9%21.6%0102030患者百分比患者百分比%安慰剂安慰剂(n=10,267)舒降之舒降之(n=10,269)辛伐他汀治疗对不同辛伐他汀治疗对不同LDL-C基线水平患者的基线水平患者的5年主要血管事件危险性作用年主要血管事件危险性作用前瞻性研究结果显示：前瞻性研究结果显示：LDL-C降至降至70mg/dL以下，以下，极高危患者无事件生存比例增加极高危患者无事件生存比例增加8.Expert Opin.Pharmacother.2011;12(10):1481-1489.无心血管事件率随访时间（年）极高危患者LDL-C降至70mg/dLLDL-C70mg/dLP0.

13、0011.00.80.60.40.20.00.01.02.03.04.0降低降低LDL-C带来的获益带来的获益与患者基线水平无关，而与降幅相关与患者基线水平无关，而与降幅相关CTTCTT荟萃分析显示：荟萃分析显示：基线基线LDL-C2mmol/L的患者依然能够的患者依然能够从治疗中获益从治疗中获益4.Cholesterol Treatment Trialists(CTT)Collaboration,Lancet.2010,13;376(9753):1670-81.LDL-C降幅超过降幅超过50%，心血管事件发生率更低心血管事件发生率更低JUPITERJUPITER研究结果显示：研究结果显示：n

14、 nLDL-CLDL-C降幅超过降幅超过50%50%的患者，获益更大的患者，获益更大11.Ridker PM,et al.Lancet 2009;373:117582.瑞舒伐他汀治疗后LDL或超敏C-反应蛋白(hsCRP)不同浓度的心血管事件的危险比数据经年龄、基线LDL和HDL胆固醇、基线hsCRP、需要、性别、体重指数、吸烟和父母早发冠心病校正。事件发生率为每100人年预防动脉粥样硬化性心脑血管事件预防动脉粥样硬化性心脑血管事件降低胆固醇（降低胆固醇（LDL-C）-别无选择！别无选择！2004 NCEP ATP III Update:LDL Cholesterol Goals CHD or

15、 CHD CHD or CHD CHD or CHD risk risk risk equivalentsequivalentsequivalents 2 risk 2 risk 10%50%I/A高危单个危险因素显著升高、5%SCORE10%2.5mmol/L(100 mg/dL)Iia/A中危1%SCORE5%3.0mmol/L(115 mg/dL)Iia/CEuropean Heart Journal 2011;32:176918182011 ESC/EAS血脂异常管理指南血脂异常管理指南n确诊心血管疾病n陈旧性心梗n急性冠脉综合症(ACS)n冠脉血运重建(PCI或CABG)n缺血性卒中

16、n外周动脉疾病(PAD)n2型糖尿病或靶器官损伤的1型糖尿病患者n中重度慢性肾脏疾病（GFR60mL/min/1.73m3）n10年心血管风险SCORE评分10%LDL-C目目标值70mg/dL和和/或或降幅降幅50%1.European Heart Journal 2011;32:17691818.对于以下极高危患者对于以下极高危患者“强化强化”降脂的认识，降脂的认识，从从“剂量剂量”强化到强化到“目标目标”强化强化n n指南中针对不同的危险等指南中针对不同的危险等指南中针对不同的危险等指南中针对不同的危险等级给出了相应的目标值级给出了相应的目标值级给出了相应的目标值级给出了相应的目标值n

17、n应对每位患者进行危险等应对每位患者进行危险等应对每位患者进行危险等应对每位患者进行危险等级评估，确定目标值，进级评估，确定目标值，进级评估，确定目标值，进级评估，确定目标值，进行个体化治疗行个体化治疗行个体化治疗行个体化治疗11.European Heart Journal 2011;32:17691818.内容内容n n心血管高危患者：降脂治疗的重点目标人群n n降脂治疗达标的瓶颈和新策略降脂治疗达标的瓶颈和新策略n n双重抑制，强化降脂，安全达标n n辛伐他汀辛伐他汀+依折麦布降脂治疗的数据和安全性依折麦布降脂治疗的数据和安全性只有少数大剂量他汀单药治疗只有少数大剂量他汀单药治疗能达到能

18、达到LDL-CLDL-C 50%50%的降幅的降幅2.Weng TC,et al.J Clin Pharm Ther 2010;35:139-151.阿托伐他汀阿托伐他汀 氟伐他汀氟伐他汀 洛伐他汀洛伐他汀 普伐他汀普伐他汀 辛伐他汀辛伐他汀 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 匹伐匹伐他汀他汀他汀类药物的系统性回顾和荟萃分析他汀类药物的系统性回顾和荟萃分析*本研究系统的回顾了多种他汀类药物的有效性和安全性，包括75项头对头项研究，其中62项研究比较了两种不同的他汀类，4项研究比较了3种不同的他汀类，6项研究比较了4种他汀类，另有3项研究同时比较了5种他汀类。注：横坐标的字母分别是各种他汀类药物名称的缩写，

19、数字代表给药剂量（mg）LDL-CLDL-C降幅超过降幅超过降幅超过降幅超过50%50%，心血管事件发生率更低，心血管事件发生率更低，心血管事件发生率更低，心血管事件发生率更低CTT荟萃分析显示1：降低LDL-C带来的获益与患者基线水平无关，而与降幅相关基线LDL-C2mmol/L的患者依然能够从治疗中获益安LL0.0%0.5%1.0%1.5%1.11%0.74%0.47%JUPITER研究结果显示2：LDL-C降幅超过50%的患者，获益更大CV事件发生率1.Cholesterol Treatment Trialists(CTT)Collaboration,Lancet.2010,13;376

20、(9753):1670-81.2.Ridker PM,et al.Lancet 2009;373:117582.他汀他汀“6原则原则”的存在的存在决定难以通过提高剂量降脂达标决定难以通过提高剂量降脂达标Knopp RH.N Engl J Med.1999;341(7):498-511.Stein E.Am J Cardiol.2002;89(5A):50C-57C.降低降低6%010305080他汀剂量他汀剂量(mg)LDL-C降低降低(%)他汀他汀“6原则原则”20407060进一步降低约进一步降低约18%的的LDL-C8倍剂量倍剂量8 8倍剂量倍剂量倍剂量倍剂量降低降低6%降低降低6%药物

21、相关不良事件药物相关不良事件OR95%CIZPOR 和和 95%CI任何不良事件1.4371.329-1.5539.1310.001任何需停用他汀的不良事件1.2821.182-1.3906.0080.001肝功能试验异常 AST/ALT3ULN)4.4843.265-6.1599.2680.001肌酸磷酸激酶10ULN9.9721.276-77.9192.1920.028横纹肌溶解症1.6610.604-4.5700.9830.326总计1.4131.337-1.49312.2870.001药物因素：药物因素：大剂量他汀治疗显著增加不良反应大剂量他汀治疗显著增加不良反应荟萃分析结果显示：使用

22、大剂量他汀显著增加药物相关不良反应荟萃分析结果显示：使用大剂量他汀显著增加药物相关不良反应6.Silva M,et al.Clin Ther 2007;29:253-260.0.10.51.02.05.010.00.2大剂量治疗更佳大剂量治疗更佳中等剂量治疗更佳中等剂量治疗更佳药物因素：药物因素：对于他汀类药物反应的个体差异很大对于他汀类药物反应的个体差异很大n n顺应性差n n饮食习惯n n药物的剂量和调整n n合并的药物治疗LDL-受体基因变异apo-B-100基因变异PCSK9基因变异胆固醇生物合成的速度胆固醇吸收的速度apoE 多态性OATP 多态性内源性因素内源性因素（基因决定）（基

23、因决定）外源性因素外源性因素强化降脂的正确理念强化降脂的正确理念临床实践中应明确：强化降脂不是选择大剂量他汀，临床实践中应明确：强化降脂不是选择大剂量他汀，而是而是目标的强化目标的强化目标的强化目标的强化强化降脂=目标强化强化降脂大剂量他汀摘自 Champe PC,Harvey RA.In Biochemistry.2nd ed.Philadelphia:Lippincott Raven,1994;Glew RH.In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations.5th ed.New York:Wiley-Liss,2002:7287

24、77;Ginsberg HN,Goldberg IJ.In Harrisons Principles of Internal Medicine.14th ed.New York:McGraw-Hill,1998:21382149;Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2E5;Hopfer U.In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations.5th ed.New York:Wiley-Liss,2002:10821150;Bays H Expert Opin Investig Dr

25、ugs 2002;11:15871604.粪胆汁酸和中性固醇类(700 mg/天)胆汁胆固醇(1000 mg/天)吸收(700 mg/天)肝脏合成*(800 mg/天)肠(13001700 mg/天)肝外组织占占2/3占占1/3胆固醇的两大来源:合成与吸收饮食胆固醇(300700 mg/天)*和肝外组织Kesaniemi YA,et al.Eur J Clin Invest 1987;17:391-395LDL-C50 45 403 4 5 （mmol/L）=与最低十分位数的差异与最低十分位数的差异（P0.02）115 154 192 (mg/dL)血浆血浆LDL-C水平与胆固醇吸收正相关水平

26、与胆固醇吸收正相关胆固醇吸收（胆固醇吸收（%）高胆固醇吸收的人群不能高胆固醇吸收的人群不能单从他汀的治疗中获益单从他汀的治疗中获益4S4S研究亚组分析结果显示：研究亚组分析结果显示：5.Miettinen TA,et al.BMJ 1998;316:112730胆固醇吸收比例4分位I148胆甾烷醇(102 mmol/mol 胆固醇)434例冠心病患者使用辛伐他汀（20-40mg/天）治疗5年3个月与安慰剂对照的心血管事件风险N=868血清高胆固醇水平的冠心病患者心血管事件发生风险并没有减低胆固醇水平(mmol/l)LDL-C水平(mmol/l)HDL-C水平(mmol/l)辛伐他丁6.45安慰

27、剂(n=106)(n=111)4.501.186.674.711.15辛伐他丁6.64安慰剂(n=106)(n=111)4.701.196.624.701.19辛伐他丁6.60安慰剂(n=113)(n=104)4.681.256.514.581.21辛伐他丁6.60安慰剂(n=110)(n=107)4.681.326.654.711.33内容内容n n血脂管理的新理念：现状和治疗目标血脂管理的新理念：现状和治疗目标n n降脂治疗达标的瓶颈和新策略降脂治疗达标的瓶颈和新策略n n双重抑制，强化降脂，安全达标双重抑制，强化降脂，安全达标n n辛伐他汀辛伐他汀+依折麦布降脂治疗的数据和安全性依折麦布

28、降脂治疗的数据和安全性肠道内胆固醇吸收的基本过程及干预肠道内胆固醇吸收的基本过程及干预1000 mgNPC1L1抑制剂抑制剂ACAT=acyl-coenzyme A:cholesterol acyltransferase;NPC1L1=Niemann-Pick C1 Like 1Adapted from Champe PC,Harvey RA.In Biochemistry.2nd ed.Philadelphia:Lippincott Raven,1994;Ginsberg HN,Goldberg IJ.In Harrisons Principles of Internal Medicine.

29、14th ed.New York:McGraw-Hill,1998:21382149;Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2E5;Hopfer U.In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations.5th ed.New York:Wiley-Liss,2002:10821150;Davis JP et al Genomics 2000;65:137145.树脂类树脂类植物固醇植物固醇ACAT抑制剂抑制剂饮食胆固醇饮食胆固醇胆汁胆固醇胆汁胆固醇肠腔中的胆固醇肠腔中的胆固醇胆汁酸胆汁

30、酸胆固醇微团胆固醇微团胆固醇转运蛋白胆固醇转运蛋白胆固醇胆固醇酯化胆固醇酯化胆固醇肠上皮细胞肠上皮细胞乳糜微粒乳糜微粒300 mgACAT食物來源食物來源占肠道占肠道胆固醇胆固醇1/3胆汁来源胆汁来源占肠道占肠道胆固醇胆固醇2/3抑制胆固醇吸收抑制胆固醇吸收LDL-C20%合成合成吸收吸收（依折麦布）（依折麦布）增加胆固醇合成增加胆固醇合成抑制胆固醇合成抑制胆固醇合成抑制胆固醇合成抑制胆固醇合成（他汀类他汀类他汀类他汀类）合成合成合成合成吸收吸收吸收吸收LDL-CLDL-C2020-60-60%增加胆固醇吸收增加胆固醇吸收增加胆固醇吸收增加胆固醇吸收合成合成、吸收双机制干预、吸收双机制干预（他

31、汀类他汀类+依折麦布依折麦布）合成合成吸收吸收LDL-C50%依折麦布依折麦布/辛伐他汀机制互补，双重抑制胆固醇辛伐他汀机制互补，双重抑制胆固醇合成及吸收合成及吸收肠道肠道粪胆固醇排泄VLDLVLDLLDLLDL合成IDLIDL肠道肠道VLDLVLDLLDLLDL胆固醇吸收合成IDLIDL辛伐他汀辛伐他汀膳食胆固醇 胆汁胆固醇肠道肠道VLDLVLDLLDLLDL胆固醇合成胆固醇合成IDLIDL内源性外源性依折麦布依折麦布Shepherd J.European Heart Journal Supplements.2001;3(Supplement E):E2E5.依折麦布与他汀联合，依折麦布与他

32、汀联合，双重抑制胆固醇的吸收与合成双重抑制胆固醇的吸收与合成安慰安慰剂(n=62)辛伐他汀辛伐他汀 1080 mg(n=232)依折麦布依折麦布 10 mg+辛伐他汀辛伐他汀 1080 mg(n=229)*比值=谷甾醇（吸收）和7-烯胆烷醇（合成）与总胆固醇的比值，LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇Adapted from Assmann G et al.Poster presented at the American College of Cardiology,New Orleans,Louisiana,USA,March 710,2004.0.4273833822421255040302010

33、0102030总胆固醇胆固醇合成胆固醇吸收12周时较基线的比值改变*(%)辛伐他汀与依折麦布联用，显著降低胆固醇的吸收与合成辛伐他汀与依折麦布联用，显著降低胆固醇的吸收与合成依折麦布依折麦布/他汀强效降脂，他汀强效降脂，LDL-C降幅降幅50%多中心、随机、双盲对照研究显示：8.Catapano AL,et al.Curr Med Res Opin.2006;22(10):20412053.本研究为6周双盲、多中心平行组设计，共纳入高胆固醇血症患者2959例，按LDL-C水平随机分组分别给予不同剂量的依折麦布/辛伐他汀和瑞舒伐他汀，结果所有剂量组的依折麦布/辛伐他汀降低LDL-C较瑞舒伐他汀组

34、更显著（52-61%比46-57%，p0.001）基线LDL-C：172mg/dL依折麦布依折麦布/他汀达标率显著优于瑞舒伐他汀他汀达标率显著优于瑞舒伐他汀多中心、随机、双盲对照研究显示：多中心、随机、双盲对照研究显示：8.Catapano AL,et al.Curr Med Res Opin.2006;22(10):20412053.本研究为6周双盲、多中心平行组设计，共纳入高胆固醇血症患者2959例，在事后的高危患者（CHD风险）亚组分析中，葆至能 组LDL-C达标的患者比例明显更高，以70mg/dL为标准，葆至能 组显著优于瑞舒伐他汀组（p 0.001），葆至能 组和瑞舒伐他汀组基线LD

35、L-C均为172mg/dL。葆至能(依折麦布/辛伐他汀)起始治疗，降LDL-C疗效显著优于阿托伐他汀一项为期6周的多中心、随机、双盲、对照研究显示14：14.Ballantyne CM,et al.Am Heart J 2005;149(3):464-473.P0.001*对应剂量的依折麦布10mg/辛伐他汀40mg的降幅为57%(P0.001)。葆至能(依折麦布/辛伐他汀)起始治疗65岁的老年人，降LDL-C疗效显著优于阿托伐他汀一项为期12周的多中心、随机、双盲、平行分组研究显示15：15.Foody JM,et al.Am J Cardiol 2010;106(9):1255-1263.

36、P10-40 x ULNALT或AST3 x ULN肝炎CK40 x ULN本研究为随机双盲设计，共纳入9270例慢性肾病的患者，以评估辛伐他汀/依折麦布联合对中重度肾病患者的降脂疗效和安全性。依折麦布依折麦布/辛伐他汀辛伐他汀(n=4650)(n=4650)辛伐他汀辛伐他汀/依折麦布上市后临床研究依折麦布上市后临床研究IMPROVE-IT研究设计：ACS后稳定状态 10的患者LDL-C 125 mg/dL(或之前使用他汀治疗 100 mg/dL)双盲双盲ASA +标准治疗N18,000随访 第30天，及每4个月辛伐他汀 40mg*依折麦布/辛伐他汀 10/40mg*如果 LDL-C 79mg

37、/dL，则剂量上升至80mg时间：至少2年半随访(5250个事件)主要终点：心血管死亡，心梗，因不稳定心绞痛住院，血运重建(随机后30天)，或卒中总总 结结n n急性冠脉综合征、糖尿病合并或不合并缺血性心血急性冠脉综合征、糖尿病合并或不合并缺血性心血管病、稳定性冠心病患者，管病、稳定性冠心病患者，“胆固醇低一些胆固醇低一些”患者患者可以进一步获益可以进一步获益n n强化降脂不是选择大剂量他汀，而是降脂目标的强强化降脂不是选择大剂量他汀，而是降脂目标的强化化n n辛伐他汀辛伐他汀/依折麦布联合治疗，双重抑制的独特作依折麦布联合治疗，双重抑制的独特作用机制，为高危用机制，为高危/极高危患者降脂达标治疗提供新极高危患者降脂达标治疗提供新途径途径谢 谢！