GMP检查要求.ppt

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1、 简洁、务实、提质、高效简洁、务实、提质、高效2010-0422 2新修订药品新修订药品GMPGMP认证情况的通报认证情况的通报v 新版新版GMPGMP认证的一些工作要求认证的一些工作要求v 药品生产现场检查风险评定药品生产现场检查风险评定 指导原则解析指导原则解析2010-0433 3新修订药品GMP认证的总体情况 340340家家(含含2929家药用辅料），家药用辅料），126126家；部分或全部通过家；部分或全部通过 ，占全部企，占全部企业（业（311311家）总数的家）总数的41.2%,41.2%,药品药品GMPGMP证书证书195195张。张。国家总局共国家总局共4343家，通过家，

2、通过 23 23家，占总数家，占总数的的53.5%53.5%，取得证书，取得证书4040张张省局共省局共301301家，通过家，通过114114家，占总数的家，占总数的37.9%37.9%，证书，证书155155张张按无菌药品按无菌药品8个主要类别进行分析：个主要类别进行分析：剂型共有企业家数通过企业数该剂型占企业的%备注大容量10880%粉针剂16531.3%冻干粉针剂11436.4%小容量注射剂311238.7%无菌原料药15853.3%滴眼剂12650%血液制品11100%疫苗22100%非无菌药品生产企业，新修订药品非无菌药品生产企业，新修订药品GMP认认证情况按证情况按5个主要类别进

3、行分析：个主要类别进行分析：口服制剂药品生产企业，目前已通口服制剂药品生产企业，目前已通过过50家，取得家，取得药品药品GMP证书证书64张张剂型总数目前通过企业数取得新版张数口服制剂5064片剂1054249胶囊剂1073848颗粒剂973335合剂2188丸剂351010散剂1655口服溶液剂191112企业总数通过新版家数取得新版家数占该剂型企业总数%原料药94283929.80%中药饮片63303047.60%毒性饮片26161661.50%直接口服333100%医用氧374410.80%外用软膏剂82225%2010-04111111v从总认证情况看，已通过新修订药品GMP认证的企业

4、新建企业或新建车间、生产线居多，华药、石药、神威药业、石家庄四药等大型企业占主流，2010-04121212v认证未过半，产能不降低。v通过率只有41.2%，长期不生产，实际通过比例要高于该比例。通过的企业数量未过半，但供应能力已超过六成，认证不通过尚未影响药品供应。各地市新版GMP认证进展不均衡 从地域分析，按照通过率,前三位：邯郸、石家庄、邢台。衡水、廊坊、保定、张家口、承德、唐山、秦皇岛、沧州依次递减。按照通过企业数：前三位：石家庄、保定、邯郸。唐山、廊坊、邢台、衡水、张家口、承德、沧州、秦皇岛依次递减。各市企业数证书数量通过率石家庄289232.18%保定203528.57%邯郸812

5、34.78%廊坊51029.41%唐山6920.69%邢台5731.25%沧州3715.79%承德3725%衡水3530%秦皇岛2416.67%张家口3425%企业对新版GMP认证理念有待加强从检查结果来看，本质问题仍集中在从检查结果来看，本质问题仍集中在质量控制与保证体系的有效性方面，质量控制与保证体系的有效性方面，特别是偏差、变更、产品质量年度回顾、特别是偏差、变更、产品质量年度回顾、风险评估、验证风险评估、验证。二、关于新版二、关于新版GMPGMP认证的一些工作要求认证的一些工作要求严格认证程序，把好认证质量关v提高受理质量v提高检查方案质量v提高检查检查质量v提高办公会质量v提高整改质

6、量提高认证受理工作的质量v第一时间受理，第一时间受理，v一是加强一是加强 业务培训业务培训 ，要求企业固定，要求企业固定1 1名申报资料人名申报资料人员（质量管理人员）员（质量管理人员）v二是各市严报初审关，二是各市严报初审关，v-申报资料完整性申报资料完整性v-日常监管等信息日常监管等信息v 近三年来日常监督管理情况：监督检查发现近三年来日常监督管理情况：监督检查发现的主要问题及整改是否到位；有无涉案被处罚情况；的主要问题及整改是否到位；有无涉案被处罚情况；抽验不合格情况；该企业目前整体运转现状。抽验不合格情况；该企业目前整体运转现状。v凡由原药品经营企业（批发）开办中药饮片凡由原药品经营企

7、业（批发）开办中药饮片生产企业申请生产企业申请GMPGMP认证的，认证的，v受理前，由企业所在地设区市局出具企业关受理前，由企业所在地设区市局出具企业关键人员（法定代表人、企业负责人、质量负键人员（法定代表人、企业负责人、质量负责人、质量管理负责人、质量授权人）是否责人、质量管理负责人、质量授权人）是否有有药品管理法药品管理法第第7676、8383条情形的书面证条情形的书面证明文件（加盖公章）。明文件（加盖公章）。v三是将日常监管初审意见纳入受理环节三是将日常监管初审意见纳入受理环节中。指导中心有重点的制定现场检查方中。指导中心有重点的制定现场检查方案。案。进一步提高认证现场检查方案的质量v一

8、是根据新版GMP要求和企业日常生产质量管理状态，质量安全、诚信等级分类。v二是结合日常监管初审意见，提出针对性重点检查要求，指导中心有重点的制定现场检查方案。v三是省药品审评认证中心，制定有针对性的，有侧重点的个性化现场检查方案，动态、静态、常态三者有机结合；v四是根据企业类型和剂型、品种特点，选派专业性强的检查员加大整改落实力度v 一是企业整改资料和市局整改意见一是企业整改资料和市局整改意见-共享空共享空参会人员提前研究，发表意见，提高会议质参会人员提前研究，发表意见，提高会议质量。量。v 二是要求各市局严格把关，落实整改，报二是要求各市局严格把关，落实整改，报告不得照搬告不得照搬。v三是三

9、是企业整改报告企业整改报告内容要求：内容要求：v（1 1）缺陷项现场情况详细描述；）缺陷项现场情况详细描述；v（2 2）原因分析和风险评估；）原因分析和风险评估；v（3 3）整改与预防措施）整改与预防措施。启用告诫信v目的：提效，检查组如实反映企业检查情况目的：提效，检查组如实反映企业检查情况v条件：整改期长（原则上超过一个月），需条件：整改期长（原则上超过一个月），需要生产过程中确认的，有效整改计划，对药要生产过程中确认的，有效整改计划，对药品质量风险可控的；品质量风险可控的；v 先行通过认证，发先行通过认证，发告诫信告诫信给市局和企给市局和企业。由市局监督落实整改达标后方可生产。业。由市局

10、监督落实整改达标后方可生产。v如：厂房设施改造或验证如：厂房设施改造或验证提高药品GMP认证办公会效率v制定制定GMPGMP认证办公会工作程序认证办公会工作程序，明确工作，明确工作流程和参加人员，流程和参加人员，v确定每月确定每月1010日和日和2525日左右召开两次办公会，日左右召开两次办公会，中心的现场检查意见和企业缺陷项目整改资中心的现场检查意见和企业缺陷项目整改资料及意见于每月料及意见于每月5 5日和日和2020日前上报。日前上报。v综合认证现场情况、整改情况进行高标准、综合认证现场情况、整改情况进行高标准、全方位的评定。全方位的评定。视频资料的要求视频资料的要求v企业基本情况视频：不

11、超过3分钟。内容包括：企业基本情况、厂房设施、主要设备仪器情况、产品工艺特点等-检查组。v企业整改情况视频：时间不超过5分钟，主要内容包括：整改的硬件设施、整改关键点以及整改前后的对比视频。缺陷项条款字幕、不加附音乐。-市局 提高GMP认证后的跟踪检查质量v通过跟踪检查、通过跟踪检查、GMPGMP回头看等工作，加大对新回头看等工作，加大对新版认证一年后企业的检查力度。版认证一年后企业的检查力度。v防止质量管理松懈，滑坡或质量问题事件。防止质量管理松懈，滑坡或质量问题事件。v20132013年抽查年抽查1010家，在开展新版式家，在开展新版式GMPGMP认证回头认证回头看检查中，发现在偏差管理、

12、变更管理、年看检查中，发现在偏差管理、变更管理、年度质量回顾，度质量回顾，CAPACAPA等方面，理念上、执行力等方面，理念上、执行力上还是存在差距。上还是存在差距。加强对检查员的管理和考核。v出台考核管理办法出台考核管理办法v一是对现有检查员重新资格确认、培训考核一是对现有检查员重新资格确认、培训考核和和 予以聘用，发给予以聘用，发给河北省药品河北省药品GMPGMP检查员检查员证证。v条件：遵纪守法、廉洁公正、工作能力强、条件：遵纪守法、廉洁公正、工作能力强、业务水平高、有责任心和大局意识业务水平高、有责任心和大局意识v二是选拔和培养新的检查员，二是选拔和培养新的检查员，v 条件：大学本科，

13、药学相关专业。着重培条件：大学本科，药学相关专业。着重培养基层人员，日常监管第一线人员，如生产养基层人员，日常监管第一线人员，如生产企业集中的县局企业集中的县局安国、三河、藁城等。安国、三河、藁城等。v三是设立分类检查员库，按照检查能力分为三是设立分类检查员库，按照检查能力分为组长库、骨干检查员库、一般检查员库，资组长库、骨干检查员库、一般检查员库，资格检查员库，为实行机选选派检查组做好基格检查员库，为实行机选选派检查组做好基础，础，v四是加强考评四是加强考评v每季度对检查员现场检查能力和出勤情每季度对检查员现场检查能力和出勤情况、廉政情况进行考核评估，况、廉政情况进行考核评估，v省局升级并通

14、报表扬，降级并通报批评。省局升级并通报表扬，降级并通报批评。v年底评出十名最佳检查员年底评出十名最佳检查员v五是建立六个药品五是建立六个药品GMPGMP认证检查员示范基地认证检查员示范基地 实习时间原则上为一周，实习时间原则上为一周，v企业企业-实习检查员进行考核及评价。实习检查员进行考核及评价。v1 1无菌制剂生产企业（中药类、化药类）无菌制剂生产企业（中药类、化药类）v2 2口服制剂生产企业（中药类、化药类）口服制剂生产企业（中药类、化药类）v3 3原料药生产企业（无菌、非无菌）原料药生产企业（无菌、非无菌）-v4 4、中药饮片生产企业；、中药饮片生产企业；提高认证现场检查质量v一是检查组

15、必须严格遵守认证检查纪律，一是检查组必须严格遵守认证检查纪律，严严格按照程序、标准进行现场检查。不能走过格按照程序、标准进行现场检查。不能走过场。场。v按照检查方案进行。检查时间不得随意缩短按照检查方案进行。检查时间不得随意缩短或延长，现场的问题，及时与中心、安监处或延长，现场的问题，及时与中心、安监处联系解决。联系解决。v二是开展认证检查工作。严禁降低标准，放二是开展认证检查工作。严禁降低标准，放宽要求，宽要求，v现场检查不低于条缺陷。现场检查不低于条缺陷。v20142014年以来年以来GMPGMP认证现场检查缺陷项条款不足认证现场检查缺陷项条款不足1010条进行了汇总排名：最低条一个组，条

16、进行了汇总排名：最低条一个组，条三个组，条个组。条三个组，条个组。v三是领会药品三是领会药品GMPGMP的实质和内涵，避免机械搬的实质和内涵，避免机械搬用条款，注重系统性问题。对企业的检查用条款，注重系统性问题。对企业的检查 v注重偏差、变更、产品质量年度回顾、风险注重偏差、变更、产品质量年度回顾、风险评估等、注重系统性问题。评估等、注重系统性问题。v关注药品关注药品GMPGMP（合规性）；通过细节，关注的（合规性）；通过细节，关注的整个的企业理念、企业的管理意识、制度的整个的企业理念、企业的管理意识、制度的执行落实。执行落实。v四是组长负责制：四是组长负责制：v 客观全面原则客观全面原则v

17、全局的观念全局的观念v 检查基于风险检查基于风险/系统系统v五是检查报告内容全五是检查报告内容全v 缺陷项目内容详细，缺陷项目内容详细，v 准确的汇总检查中的发现，准确的汇总检查中的发现，v 企业知道怎么改进？企业知道怎么改进？v省内一些要求：省内一些要求：中药饮片认证v现场检查：每个炮制项有必须动态生产，至现场检查：每个炮制项有必须动态生产，至少有三个品种的验证。少有三个品种的验证。v直接口服中药饮片，至少有三个品种的验证，直接口服中药饮片，至少有三个品种的验证，其它品种生产前进行验证并由当地市局核实，其它品种生产前进行验证并由当地市局核实，下发下发告诫信告诫信告知企业和当地市局。告知企业和

18、当地市局。v中药饮片除涉及液质联动仪（千里光、川楝中药饮片除涉及液质联动仪（千里光、川楝子、苦楝皮）、检测（乌梢蛇、蕲蛇）子、苦楝皮）、检测（乌梢蛇、蕲蛇）项目外，均不可委托检验。项目外，均不可委托检验。直接口服饮片v药品药品GMPGMP证书证书中不再标识具体品种，中不再标识具体品种，加附品种表；凡发证后需新增品种的，加附品种表；凡发证后需新增品种的，设区市局药品生产监管部门负责备案；设区市局药品生产监管部门负责备案；v版药典中收录的十个品种：人版药典中收录的十个品种：人参、平贝、延胡索、花蕊石、雷丸、血参、平贝、延胡索、花蕊石、雷丸、血蝎、紫河车、猪胆粉、鹿茸粉、三七粉。蝎、紫河车、猪胆粉、

19、鹿茸粉、三七粉。现场检查动态要求v制剂每个剂型、原料药每个品种必须现场动制剂每个剂型、原料药每个品种必须现场动态；自上次认证五年未生产的剂型，必须一态；自上次认证五年未生产的剂型，必须一个品种三批验证，现场动态。个品种三批验证，现场动态。v如该品种未生产时间少于如该品种未生产时间少于5 5年，且在验证周期年，且在验证周期内的，需提供近一年的验证数据内的，需提供近一年的验证数据。v原料药认证应按品种进行动态检查，现场检原料药认证应按品种进行动态检查，现场检查时影响产品质量的关键工序应能动态生产。查时影响产品质量的关键工序应能动态生产。企业申报多品种原料药共线生产时，保障企业申报多品种原料药共线生

20、产时，保障5 5天天现场检查期间影响产品质量的关键工序能动现场检查期间影响产品质量的关键工序能动态生产，不能保障的，应分次申请认证。态生产，不能保障的，应分次申请认证。中止检查v按照按照 河北省药品生产质量管理规范认证管河北省药品生产质量管理规范认证管理办法实施细则理办法实施细则中第二十一条：中第二十一条：v“现场检查如发现涉嫌违规，现场检查如发现涉嫌违规，v及时移交市局，及时移交市局，v上报省局，在检查报告中详细记录，上报省局，在检查报告中详细记录，v省局根据情况决定是否中止现场检查活动。省局根据情况决定是否中止现场检查活动。中止现场检查的，省局根据市局调查处理结中止现场检查的，省局根据市局

21、调查处理结果，决定是否恢复认证检查。果，决定是否恢复认证检查。”应备案而未备案v在现场认证检查中发现认证企业依法应在现场认证检查中发现认证企业依法应备案而未备案的（违反备案而未备案的（违反药品生产监管药品生产监管管理办法管理办法第第4646、4747条），经现场检查条），经现场检查认为符合要求的，按照程序予以办理，认为符合要求的，按照程序予以办理，同时将该情况移交当地市局，各市局依同时将该情况移交当地市局，各市局依据据药品生产监管管理办法药品生产监管管理办法第第5656条之条之规定依法予以处理。规定依法予以处理。老厂新建v关于药品关于药品GMPGMP认证检查有关事宜的通知认证检查有关事宜的通知

22、（食药监药化监（食药监药化监20132013224224号）号）v合理解决改造过程中新旧车间的生产衔接问合理解决改造过程中新旧车间的生产衔接问题题v受理受理-认证现场检查认证现场检查-符合要求的，待药品符合要求的，待药品品种注册补充申请生产地址变更后品种注册补充申请生产地址变更后-发给发给药品药品GMPGMP证书证书 委托检验v按照按照关于药品关于药品GMPGMP认证过程中有关具认证过程中有关具体事宜的通知体事宜的通知（国食药监安（国食药监安20041082004108号）号）v药品生产企业对放行出厂的制剂产品必须按药品生产企业对放行出厂的制剂产品必须按药品标准项下的规定完成全部检验项目。药品

23、标准项下的规定完成全部检验项目。v除动物试验暂可委托检验外，其余各检验项除动物试验暂可委托检验外，其余各检验项目不得委托其他单位进行。目不得委托其他单位进行。v菌、疫苗制品的动物试验不得委托检验。菌、疫苗制品的动物试验不得委托检验。v药品生产企业在对进厂原辅料、包装材药品生产企业在对进厂原辅料、包装材料的检验中，如遇使用频次较少的大型料的检验中，如遇使用频次较少的大型检验仪器设备（如核磁、红外等检验仪器设备（如核磁、红外等)，相应，相应的检验项目可以向具有资质的单位进行的检验项目可以向具有资质的单位进行委托检验。委托检验。v二是确认备案二是确认备案，药检所例外；确认每批，药检所例外；确认每批检

24、验检验查物料查物料v受托方资质受托方资质-药品生产企业（许可证、药品生产企业（许可证、GMPGMP证书）；证书）；-第三方实验室（国家权威部第三方实验室（国家权威部门发放实验室认可证书门发放实验室认可证书-CNAS-CNAS证书和证书和CQCCQC证书证书和计量认证合格证书）。和计量认证合格证书）。v是否具备委托检验项目的检验仪器。是否具备委托检验项目的检验仪器。v是否有书面委托检验合同；是否有书面委托检验合同；v企业如委托省或市级食品药品检验所因企业如委托省或市级食品药品检验所因特殊情况无法提供特殊情况无法提供委托检验合同委托检验合同的，的，可依据法定的可依据法定的检验报告书检验报告书予以备

25、案。予以备案。v企业申请1998版延期认证的，允许其延期至2015年12月31日。共线：v激素类与普通类药品生产，原则上不允激素类与普通类药品生产，原则上不允许共线；许共线；v 抗肿瘤与普通类药品生产，原则上不抗肿瘤与普通类药品生产，原则上不允许共线；允许共线；v舒巴坦钠原料药共线舒巴坦钠原料药共线:与青霉素类或头与青霉素类或头孢类配伍孢类配伍.三、三、药品生产现场检查风险评定指导原药品生产现场检查风险评定指导原则则解析解析v旨在规范药品检查行为，指导药品检查员对发现的缺陷进行科学评定。严重缺陷严重缺陷主要缺陷主要缺陷一般缺陷一般缺陷对对使使用用者者造造成成危危害害或或存存在健康风险；在健康风

26、险；与与药药品品GMP要要求求有有严严重重偏偏离离，给给产产品品质质量量带带来来严重风险；严重风险；与与药药品品GMP要要求求有有较较大大偏偏离离,给给产产品品质质量量带带来来较较大风险；大风险；指偏离药品指偏离药品GMP要求要求,但尚未达到严重缺陷和但尚未达到严重缺陷和主要缺陷程度的缺陷。主要缺陷程度的缺陷。有有文文件件、数数据据、记记录录等等不真实的欺骗行为；不真实的欺骗行为；不不能能按按要要求求放放行行产产品品，或或质质量量受受权权人人不不能能有有效效履行其放行职责；履行其放行职责；存存在在多多项项关关联联主主要要缺缺陷陷，经经综综合合分分析析表表明明质质量量管管理理体体系系中中某某一一

27、系系统统不不能能有效运行有效运行存存在在多多项项关关联联一一般般缺缺陷陷，经经综综合合分分析析表表明明质质量量管管理理体体系系中中某某一一系系统统不不完完善。善。产品风险分类高风险产品高风险产品v1治疗窗窄的药品；v2高活性、高毒性、高致敏性药品（包括微量交叉污染即能引发健康风险的药品，如青霉素类、细胞毒性、性激素类药品）；v3无菌药品；v4生物制品（含血液制品）；v5生产工艺较难控制的产品（是指参数控制的微小偏差即可造成产品不均一或不符合质量标准的产品，如：脂质体、微球、某些长效或缓释、控释产品等）。风险评定应遵循以下原则：v（一）所评定的风险与缺陷的性质和出现次数有关-文件v（二）所评定的

28、风险与产品风险类别有关-注射剂与原料药v（三）所评定的风险与企业的整改情况有关v当企业重复出现前次检查发现的缺陷，表明企业没有整改，或没有采取适当的预防措施防止此类缺陷再次发生，风险等级可根据具体情况上升一级。如-多次整改-验证严重缺陷严重缺陷主要缺陷主要缺陷一般缺陷一般缺陷厂房（厂房（4条）条）厂房（厂房（6条）条）厂房（厂房（4条）条）设备（设备（4条）条）设备（设备（6条）条）设备（设备（4条）条）生产管理（生产管理（3条）条）生产管理（生产管理（15条）条）生产管理（生产管理（3条）条）质量管理（质量管理（3条）条）质量控制（质量控制（12条）条）质量管理（质量管理（1条）条）原辅料检

29、验（原辅料检验（1条）条）原辅料检验（原辅料检验（6条）条）原辅料检验（原辅料检验（1条）条）成品检验（成品检验（3条）条）成品检验（成品检验（3条）条）成品检验（成品检验（3条）条）记录（记录（1条）条）记录（记录（2条）条）记录（记录（4条）条）无菌产品（无菌产品（4条）条）无菌产品（无菌产品（20条）条）无菌产品（无菌产品（2条）条）人员（人员（3条）条）包装材料检验（包装材料检验（3条）条）包装材料检验（包装材料检验（2条）条）稳定性（稳定性（4条）条）留样（留样（2条）条）稳定性（稳定性（4条）条）留样（留样（1条）条）对比严重缺陷严重缺陷主要缺陷主要缺陷一般缺陷一般缺陷空空气气净净

30、化化系系统统存存在在不不足足导导致致产产生生大大范范围围交交叉叉污污染染，未未及及时时采采取取有有效效的的纠纠正正预预防措施，仍防措施，仍继续继续生生产产。存存在在可可能能导导致致局局部部或或偶偶发发交交叉叉污污染染的空气的空气净净化系化系统统故障。故障。非非专专用用设设备备用用于于高高风风险险产产品品生生产产时时，生生产设备产设备的清的清洁洁方法未方法未经经有效有效验证验证专专用用生生产产设设备备的的清清洁洁方方法法（包包括括分分析方法）未析方法）未经验证经验证原原辅辅料料与与包包装装材材料料未未经经质质量量管管理理部部门门事事先先批批准准即即用用于于生生产产，产产品品已已放放行。行。原原辅

31、辅料料与与包包装装材材料料未未经经质质量量管管理理部部门门事事先先批批准准即即用用于于生生产产，但但产产品品尚尚未放行。未放行。无无清清场场操操作作规规程程/清清洁洁操操作作规规程程，或或该规该规程未程未经验证经验证。书书面面清清洁洁规规程程内内容容不不完完整整，但但厂厂区区处处于可接受的清于可接受的清洁洁状状态态。一一次次接接收收的的物物料料由由多多个个批批次次构构成成，未考未考虑虑分开取分开取样样、检验检验与批准放行。与批准放行。一一次次接接收收的的包包装装材材料料由由多多个个批批次次构构成成，未未考考虑虑分分开开取取样样、检检验验与与批批准准放行。放行。未保存成品留未保存成品留样样。无原

32、无原辅辅料留料留样样。成品或原料成品或原料药药留留样样数量不足。数量不足。贮贮存条件不正确。存条件不正确。稳稳定性考察数据不全。定性考察数据不全。当当稳稳定定性性考考察察数数据据显显示示产产品品未未到到有有效效期期就就不不符符合合质质量量标标准准时时，未未采采取取措施。措施。无持无持续稳续稳定性考察定性考察计计划。划。稳稳定定性性试试验验的的检检验验方方法法未未经经验验证证或或确确认认。持持续稳续稳定性考察的批次不足。定性考察的批次不足。样样品数量不足以完成品数量不足以完成检验检验。严重缺陷(举例)v一、厂房一、厂房v（一）空气净化系统生产需要时不运行（一）空气净化系统生产需要时不运行.v（二

33、）空气净化系统存在不足导致产生大范围交叉（二）空气净化系统存在不足导致产生大范围交叉污染，未及时采取有效的纠正预防措施，仍继续生污染，未及时采取有效的纠正预防措施，仍继续生产。产。v（三）高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（三）高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），未采用专用和独立的厂房。未采用专用和独立的厂房。v（四）洁净区内虫害严重。（四）洁净区内虫害严重。二、设备v（一）用于高风险产品生产的关键设备未经确认符合要求，且有证据表明其不能正常运行。v（二）纯化水系统和注射用水系统不能正常运行，难以保证

34、稳定提供质量合格的工艺用水并造成药品质量受到影响。v（三）有证据表明产品已被设备上的异物（如润滑油、机油、铁锈和颗粒）严重污染，且未采取措施。v（四）非专用设备用于高风险产品生产时，生产设备的清洁方法未经有效验证。-配液罐v专用生产设备的清洁方法（包括分析方法）未经验证。-三、生产管理v（一）无书面的工艺规程或工艺规程与注册（一）无书面的工艺规程或工艺规程与注册要求不一致。要求不一致。v（二）生产处方或生产批记录显示有重大偏（二）生产处方或生产批记录显示有重大偏差或重大计算错误，导致产品不合格并投放差或重大计算错误，导致产品不合格并投放到市场。到市场。v（三）伪造或篡改生产和包装指令、记录，（

35、三）伪造或篡改生产和包装指令、记录，或不如实进行记录。或不如实进行记录。-中药饮片生产企业中药饮片生产企业四、质量管理v（一）没有建立有效的质量管理系统，质量管理部（一）没有建立有效的质量管理系统，质量管理部门不是明确的独立机构，缺乏真正的质量决定权，门不是明确的独立机构，缺乏真正的质量决定权，有证据表明质量管理部门的决定常被生产部门或管有证据表明质量管理部门的决定常被生产部门或管理层否决。理层否决。v（二）产品未经质量管理部门放行批准即可销售。（二）产品未经质量管理部门放行批准即可销售。v（三）原辅料与包装材料未经质量管理部门事先批（三）原辅料与包装材料未经质量管理部门事先批准即用于生产，产

36、品已放行。准即用于生产，产品已放行。伪造/篡改或不如实记录v五、原辅料检验v伪造/篡改或不如实记录检验结果。v六、成品检验v（一）质量标准内容不完整。-标准未及时更新v（二）批准放行销售前，未按照质量标准完成对成品的全项检验。-中药饮片v（三）伪造/篡改或不如实记录检验结果伪造检验报告。v七、记录v伪造/篡改记录或不如实进行记录。v八、无菌产品八、无菌产品v（一）产品灭菌程序未经验证。v（二）未做培养基灌装试验或未模拟全部无菌生产工艺进行培养基灌装试验以证明无菌灌装操作的有效性。v（三）培养基灌装试验失败后仍继续进行无菌灌装生产。v（四）未对首次无菌检查不合格进行彻底调查，就根据复试结果批准放

37、行产品。vvv主要缺陷；主要集中在人员、生产管理（15）、质量控制（12）、无菌产品（20）。主要缺陷(举例)v一、人员人员v （一）聘用或委托无足够资质的人员履行质量管（一）聘用或委托无足够资质的人员履行质量管理部门或生产部门的职责。理部门或生产部门的职责。v 生产负责人生产负责人(三年三年/一年一年)/)/质量负责人质量负责人(五年五年/一年一年)/QP()/QP(五年五年/QC)/QC)v（二）质量管理部门与生产部门人员不足，导（二）质量管理部门与生产部门人员不足，导致偏差或检验结果超标多次发生。致偏差或检验结果超标多次发生。(QA1(QA1人人)v（三）与生产、质量管理有关的人员培训不

38、足，（三）与生产、质量管理有关的人员培训不足，导致多次发生相关的导致多次发生相关的GMPGMP偏差。偏差。(B(B级更衣室级更衣室,连续微生物超标连续微生物超标)厂房v（一）存在可能导致局部或偶发交叉污染的（一）存在可能导致局部或偶发交叉污染的空气净化系统故障。空气净化系统故障。v（二）高风险产品未对空气净化系统的过滤（二）高风险产品未对空气净化系统的过滤器更换、压差监控进行维护器更换、压差监控进行维护/定期确认。定期确认。v 如如初中效三月或二倍压差清洁更换初中效三月或二倍压差清洁更换,v（三）高风险产品的辅助系统（如：纯蒸汽、（三）高风险产品的辅助系统（如：纯蒸汽、压缩空气、氮气、捕尘等）

39、未经确认符合要压缩空气、氮气、捕尘等）未经确认符合要求。如洁净度监测求。如洁净度监测vv（四）有证据表明洁净区内未密封的孔洞表面存在污染（长霉、霉斑、来自以往生产的粉尘等）。v（五）原辅料取样没有足够的预防措施以防止原辅料取样中的污染或交叉污染。v（六）无微生物环境监控的标准操作规程（SOP），易受污染的非无菌产品生产洁净区未设纠偏限度。设备v（一）设备未在规定的工艺参数范围内运行。v（二）用于关键生产工艺的设备未经确认符合要求v（三）在线清洁（CIP）设备及在线灭菌（SIP）设备确认内容不完整，不能证明其运行有效性。v（四）与无菌产品接触的设备或管道垫圈不密封。v（五）关键设备无使用记录。-

40、工作日志v（六）专用生产设备的清洁方法（包括分析方法）未经验证。生产管理v（一）关键生产工艺的验证研究报告内容不完整（缺少评估/批准）。v（二）无清场操作规程/清洁操作规程，或该规程未经验证。v（三）工艺规程上的主要变更未经批准无书面记录。v（四）生产中的偏差无书面记录，或未经质量管理部门批准。v（五）未对生产收率或物料平衡的偏差进行调查。v（六）未定期检查测量器具无检查记录。v（七）不同的中间物料缺少适当的标识，易造成混淆。v（八）不合格的物料和产品标识、贮存不当，可能引起混淆v（九）非自动化管理仓储系统，物料接收后，到质量管理部门批准放行期间，待包装产品、中间产品、原辅料和包装材料未能存放

41、于待检区。v（十）未经质量管理部门的批准，生产人员即使用待包装产品、中间产品、原辅料和包装材料。v（十一）生产批量的变更未经有资质的人员准备审核，或生产批量未在验证的范围之内变更。v（十二）批生产记录、批包装记录的内容不准确不完整，易对产品质量造成影响。v（十三）无包装操作的书面规程。v（十四）包装过程中出现的异常情况未经调查。v（十五）打印批号、未打印批号的印刷包装材料（包括储存、发放、打印和销毁）控制不严。质量控制v(一)设施、人员和检验仪器与生产规模不匹配。v例如：质检实验室无红外光谱仪，原料药的红外鉴别委托某制药有限质检实验室无红外光谱仪，原料药的红外鉴别委托某制药有限公司检验，但实验

42、室中无人能对红外图谱进行解释，不能判别实际检测公司检验，但实验室中无人能对红外图谱进行解释，不能判别实际检测的图谱与标准图谱是否一致；的图谱与标准图谱是否一致；（二）质量控制人员无权进入生产区域。（三）无物料取样、检查和检验的SOP或相关SOP未经批准。（四）质量管理部门未能正确核对生产与包装的文件记录，即批准放行产品。（五）偏差或超出趋势的情况未按照SOP正常调查并做书面记录。（六）原辅料与包装材料未经质量管理部门事先批准即用于生产，但产品尚未放行。v七）未经质量管理部门事先批准即进行重新加工返工操作（八）可能影响产品质量的操作（如运输、贮存等）的SOP未经质量管理部门批准未予以执行。v（九

43、）有变更管理行为，但未建立变更控制程序。v（十）检验用实验室系统与现场控制包括确认、操作、校验、环境和设备维护、标准品（对照品）、各种溶液以及记录保存无法确保检验结果和所作结论准确、精密和可靠。v（十一）隔离和处理方式不当，会导致召回产品或退货产品重新发货销售。v（十二）无自检计划无自检记录。原辅料、包装材料、成品检验v原辅料、包装材料、成品质量标准未经质量管理部门批准。v原辅料、成品检验方法未经验证或确认，对供应商的审计无文件记录。v超过复验期的原料药未经适当复验即使用。v成品的运输或储存条件无文件规定。无菌产品v（一）采用无菌工艺生产的区域对D级洁净区域呈负压，D级洁净区域对非洁净区呈负压

44、。v（二）房间洁净度等级测试的采样点不够采样方法不正确。v（三）采用无菌工艺灌装的产品在无菌灌装时，环境控制微生物监控不充分。v（四）厂房与设备的设计或维护未将污染尘粒产生降到最小的限度。v（五）纯化水与注射用水系统的维护不当。v（六）清洁与消毒计划不正确。v（七）最大限度减少污染或防止混淆的方式预防措施不当。v（八）未对产品内包装材料、容器和设备的清洁、灭菌、使用之间的间隔时限进行验证。v（九）未考虑产品灭菌前的微生物污染水平。v（十）生产开始到灭菌或过滤之间的间隔时限未经验证。v（十一）培养基灌装规程不正确。v（十二）培养基灌装数量不足。v（十三）培养基灌装未模拟实际的生产情况v（十四）培养基支持广谱微生物生长的有效性未经证实。v（十五）未做安瓿检漏试验。v（十六）无菌检查样品数量不足或不能代表一个完整的生产周期。v（十七）未将灭菌柜每柜次装载的产品视为一个单独的批次进行取样/无菌检查样品未能涵盖所有柜次。v（十八）未使用纯化水作为注射用水系统和纯蒸汽发生器的源水。v（十九）用于注射剂配制的注射用水未检验细菌内毒素。v（二十）注射剂用容器和内包装材料，其最终淋洗的注射用水未检验细菌内毒素，而这些容器和内包装材料不再进行除热原处理。79792012011 1-05057979谢谢！2011-052011-05