第16章+抗癫痫药与抗惊厥药(精品).ppt

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1、第十六章第十六章 抗抗癫痫药与抗惊厥药Antiepilepsy Drugs郑州大学州大学药理学理学 杨万雷万雷第一节 抗抗癫痫药癫痫（epilepsy）：）：一一类慢性、反复性、突慢性、反复性、突然然发作性大作性大脑机能失机能失调，其特征，其特征为大大脑局部神局部神经元突元突发性异常高性异常高频率放率放电并向周并向周围扩散。散。正常神经元：；调节每秒1-10次病数百次、上千次癫痫属神经科常见疾病，发病率较高；多种原因所致大脑某些神经细胞群异常放电，向周围扩散，引起临床症状发作。表表 现现：突发、短暂、反复发作（临床上有运动、感觉、意识、精神等脑功能紊乱，并伴有异常脑电图）原发性原发性：（病因未

2、明）继发性继发性：脑瘤、脑寄生虫、脑血管畸形、脑外伤等所致。脑部存在病灶，异常高频放电，病灶所处部位，放电侵犯区域大小，决定临床发作类型及症状轻重（如图所示）正常脑细胞异常高频放电病灶药物作用抑制放电稳定膜、抑制放电扩散（主要的）大发作连续发生，患者持续昏迷称大发作连续发生，患者持续昏迷称癫痫癫痫持续状态持续状态，为，为危重急症危重急症。？抗癫痫药的作用方式有两种：抗癫痫药的作用方式有两种：1.抑制病灶神经元过度放电。抑制病灶神经元过度放电。2.作用于病灶周围正常神经组织，遏作用于病灶周围正常神经组织，遏制异常放电的扩散。制异常放电的扩散。作用机制：增强作用机制：增强GABA的作用或干扰等离的

3、作用或干扰等离子通道子通道 因为：因为：意识不恢复，伴有高热、脑水肿、酸中毒、电解质紊乱、呼吸循环衰竭等并发症第二节第二节 常用抗癫痫药常用抗癫痫药抗癫痫药（抗癫痫药（antiepileptic drugs）发展较慢，自1912年发现苯巴比妥后，直到1938年才发现苯妥英。两种传统药物一直应用至今。1964年发现了丙戊酸钠。近20余年，又合成了很多新的药物，仍停留在对症治疗水平。苯妥英苯妥英钠 苯妥英苯妥英钠（phenytoin sodium），），又名大仑丁，dilantin)：二：二苯乙内苯乙内酰脲的的钠盐。常用抗。常用抗癫痫药，1938年开始使用的非年开始使用的非镇静催眠静催眠性抗性抗癫

4、痫药。1.膜膜稳定作用定作用：对各种各种组织的可的可兴奋膜，包括神膜，包括神经元和心机元和心机细胞胞膜，有膜，有稳定作用定作用：是抗、治：是抗、治疗和抗心率的和抗心率的药理作用基理作用基础阻滞阻滞Na+通道，减少通道，减少Na+内流，使用内流，使用-依依赖性性 抑制抑制Ca+通道，抑制通道，抑制Ca+内流内流，使用，使用-依依赖性性 抑制抑制K+外流，延外流，延长动作作电位位时程和不程和不应期。期。1.2.抑制神抑制神经末梢末梢对GABA的的摄取，取，诱导GABA受体增生，受体增生，间接接增增强GABA的作用，使的作用，使Cl内流增加而出内流增加而出现超极化。超极化。作用机制作用机制临床床应用

5、用1.抗抗癫痫：治治疗大大发作和部分（局限）性作和部分（局限）性发作的作的首首选药。IV可用于可用于癫痫持持续状状态 对小小发作无效，有作无效，有时甚至使病情甚至使病情恶化化2.治治疗中枢疼痛中枢疼痛综合征：合征：如三叉神如三叉神经痛痛坐骨神经和舌和舌咽神咽神经痛，与痛，与癫痫有相似有相似发作机制作机制。3.抗心率失常抗心率失常：有有专节讨论。体内体内过程程1.口服吸收慢而不口服吸收慢而不规则，明，明显的个体差异，用的个体差异，用药需个体化。需个体化。2.强碱性，刺激性大，不宜碱性，刺激性大，不宜IM3.消除速率与血消除速率与血药浓度有密切关系：低于度有密切关系：低于10时，一一级消除；高于此

6、消除；高于此浓度度时，零，零级消除，消除，t0.5延延长，且血且血药浓度与度与剂量不成比例的迅速升高，易出量不成比例的迅速升高，易出现毒性反毒性反应。由于常用量。由于常用量时血血药浓度有度有较大的大的个体差异，又受多种因素的影响，故最好个体差异，又受多种因素的影响，故最好TDM给药不良反应及注意：不良反应及注意：1、局部刺激胃肠道反应，静注可致静脉炎（少用）。2、齿龈增生久用常见胶原代谢障碍，引起结缔组织增生所致。3、神经系统反应主要小脑前庭功能障碍（眼球震颤、眩晕、共济失调等）停药36个月可消退。4、过敏反应粒细胞，血小板，再障，肝功能损害。5、妊娠禁用（致畸）药物相互作用：药物相互作用：本

7、品血浆蛋白结合率高（90%），肝药酶诱导作用，可与其他药物产生相互作用（如保泰松、避孕药、糖皮质激素、双香豆素等）。卡卡马西平西平 卡马西平（Carbamazepine），又名酰胺咪嗪最初用于治疗三叉神经痛，20世纪70年代在欧美开始用于治疗癫痫。多年临床应用证明，卡马西平是一种有效的广谱抗癫痫药。对精神运动性发作，大发作效好（首选之一），对小发作效差。对锂盐无效的躁狂症有效，对中枢性疼痛症（三叉神经痛、舌咽神经痛）其疗效优于苯妥英纳。还用于治疗尿崩症 作用机制：作用机制：与苯妥类钠相似，治疗浓度阻滞Na+、Ca+通透性，提高放电兴奋阈值，也可阻止放电扩散，提高脑内GABA浓度增强其抑制。不良

8、反应：不良反应：头昏、眩晕、眼球震颤，共济失调，但本品治疗浓度与中毒浓度较接近，甚至重叠。严重不良反应，有骨髓抑制、过敏反应（肝损伤）、心律失常等。有条件监测血浓，调整剂量。苯巴比妥和扑米苯巴比妥和扑米酮扑米扑米酮（primidone，扑，扑痫酮）：体内代）：体内代谢成苯巴比妥和苯乙基丙二成苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺。胺。中枢抑制作用明中枢抑制作用明显，临床少用。床少用。苯巴比妥苯巴比妥苯巴比妥由于化构含有苯基，选择性作用大脑皮层运动区而具有抗癫痫作用。对大发作、癫痫持续状态疗效好，可作首选药之一，对精神运动性发作，部分发作有效，但对小发作无效。本品中枢抑制作用较强，故不作为首选，不作长期维持用

9、药。在控制癫痫持续状态时，临床上用戊巴比妥钠 扑米酮（扑米酮（primidoneprimidone）中间代谢产物有苯巴比妥、苯乙基丙二酰胺，三者都具抗癫痫活性。临床主要用于不能耐受苯妥英钠或苯巴比妥的大发作，对小发作无效。乙琥胺（乙琥胺（ethosuximide）：失神小失神小发作，首作，首选。副作用少，副作用少，虽说疗效不如效不如氯硝西泮、丙戊酸硝西泮、丙戊酸钠 丙戊酸丙戊酸钠:1)各种各种类型都有效。型都有效。2)对失神小失神小发作作疗效效优于乙琥胺。于乙琥胺。但肝毒性但肝毒性严重致肝衰竭重致肝衰竭死亡，死亡，临床人仍床人仍选用乙琥胺。用乙琥胺。苯二氮卓苯二氮卓类地西泮：控制地西泮：控制癫

10、痫持持续状状态的首的首选药。（sodiumvalproate）氟桂利氟桂利嗪、抗、抗痫灵、拉莫三灵、拉莫三嗪、托吡、托吡酯抗癫痫药物应用的一般原则一、正确选药正确选药来源于正确诊断。临床发作类型（症状特点、脑电图）大发作大发作苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥等癫痫持续状态地西泮首选（iv）精神运动性发作卡马西平、苯妥英钠等小发作小发作乙琥胺（首选）、丙戊酸钠、硝西泮等。二、长期、规律用药抗癫痫病药物治疗，目前仍是一种对症治疗，用药时可控制症状，停药后症状复发，甚至恶化，导致癫痫持续状态。一般说，大发作减药过程至少需要1年，失神性发作6个月，有少数病人需终身用药，要长期规律服药，以保证有效药物浓度。

11、三、剂量个体化抗癫痫药物的有效剂量个体差异很大，一般先由小量开始，逐渐加量，直至完全控制发作而无毒性反应为止。在急诊情况下，开始可用负荷量。由于许多抗癫痫药需要连用数日才能达稳态血浓，故增量不宜太急。根据血药浓度和临床指征每隔1周调整一次剂量。四、关于停药换药癫痫治疗过程中，不宜随便更换药物，如因药物毒副作用需更换时，应采取逐渐过渡的方法，先在原药基础上加用新药，而后逐渐减少原药至完全停用，以免出现癫痫持续状态。五、关于毒副作用大多数抗癫痫药物在长期应用中，可致粒细胞减少，注意定期查血相，有少数患者可出现过敏反应，肝、肾损伤等，在治疗过程中，要认真观察，及时处理。第二节 抗惊厥药惊厥是各种原因

12、引起的中枢过度兴奋的一种症状，表现全身骨骼肌不自主的强烈收缩（小儿高热、破伤风、癫痫大发作、中枢兴奋药中毒等）常用药物：巴比妥类、地西洋（巴比妥类、地西洋（iviv）、水合氯醛和、水合氯醛和硫酸镁（硫酸镁（magnesium sulfatemagnesium sulfate）特点：特点：给药途径不同，作用不同。给药途径不同，作用不同。1口服口服下泻利胆泻药（驱虫、排毒），十二指肠胆汁引流2注射注射抗惊厥、降压主要用于产前子痫等惊厥机理：Mg+对抗Ca+肌松中枢作用注意：严格掌握剂量（滴注速度）严密观察病人反应（呼吸、循环、肌张力、中枢反应等）备用Ca+剂抢救3局部外用局部外用50%高渗溶液湿敷

13、消炎消肿。OVER苯 妥 英 纳(phenytoin sodium；又 名 大 仑 丁，dilantin)作用特点：作用特点：1、起效慢，一次给药后约12小时血浆达峰浓度，连续服用的治疗量610天达稳态血浓。2、个体差异大，吸收慢且不规则，制剂生物利用度显著不同。有条件最好在临床药物监控下给药，剂量个体化。3、在治疗量下，不产生中枢抑制（与巴比妥类不同），过量可致兴奋，治疗期间不影响病人学习工作。4、不影响智力发育。作用机理：作用机理：1、膜稳定作用（各种组织可兴奋膜：如中枢、外周神经元、心肌细胞）。阻止病灶放电向正常组织扩散（阻滞Na+通道，抑制Na+内流）2、增强中枢GABA功能（抑制GABA再摄取，诱导GABA受体增生等）临床应用：临床应用：1、抗癫痫大发作、精神运动性发作效好（首选），小发作无效（由于兴奋小脑，可诱发）2、治疗外周神经痛、三叉神经、舌咽神经痛（机理、膜稳定作用）3、抗心律失常室性，特别是强心苷中毒（首选）。