药学概论(20200816151840).pdf

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1、70 第七节理化性质任何药物均需及时抵达作用部位，并维持一定浓度和一定时间，才能与受体结合，产生一定的药理效应，从而发挥预期的治疗作用。血管外给药是常用的给药方式，大多数药物在出现全身作用以前必须先被吸收。药物必须有一定水溶性，才能通过体液的转运。硫酸钡不溶于水，进入体内后迅速排泄，不产生药理作用。碳酸钡虽不具水溶性，但在酸性的胃液内溶化为钡离子，便呈现毒性。另一方面，药物必先通过生物膜，才能进入细胞以内。生物体通过主动转运。摄取氨基酸、糖类、嘌呤、嘧啶等生命必须物质；但药物是外源物质，大多通过被动转运方式扩散渗透通过生物膜。左旋的甲氨蝶呤或左旋多巴可通过主动转运通过肠壁，但右旋体只能通过被动

2、转运吸收。生物膜的主要成分是脂质，因此药物必须有一定脂溶性，才能透过生物膜。水溶性与脂溶性是相矛盾的物理性质，水溶性大了脂溶性就小，药物必须有合适的水溶性与脂溶性的平衡才有利于吸收与分布。7.1 电离度与吸收水是极化分子，有较大偶极矩值，与带有电荷的离子间产生静电引力，因而离子化的物质，在体液内是水合的。水合不但使离子体积增大，并使分子易溶于水，难溶于脂，因而更难通过生物膜。强酸或强碱是高度电离物质，不易渗入组织。弱酸或弱碱在体内部分电离，可经未电离分子型式通过生物膜。溴苄铵(Bretylium)本有降压作用，但因其为季铵盐，很易电离为离子，致使吸收不良且不规则，影响药效。磺酸是强酸，不易吸收

3、，因而一般毒性很低，无甚生物活性。吗啡分子中的羟基如换以磺酸基，便失去镇痛作用。巴比妥类药物是烯醇型弱酸，不但口服吸收良好，且易透过血脑屏障，抑制中枢神经，产生镇静、催眠、麻醉等作用。7.2 油水分配系数除了电离度以外，氢键形成的趋势也是支配药物溶解于水的一个因素，氧及氮带有孤对电子，对氢离子有亲和力，因而有水溶趋向。COOH、R2PO-4、CO、OH、NH2、NR2等基团也助长水溶。醚或硫醚键等导致亲脂性增高。药物的水溶性与脂溶性间平衡用油水分配系数(以 P表示。为了实验方便，一般用正辛醇代表脂。脂相药物浓度P水相药物浓度7.3 亲脂性亲脂性的物质才能扩散渗透细胞膜。在血液循环中的药物进入中

4、枢神经，也要通过高度亲脂性的血脑屏障。71 去甲肾上腺素带有个3 个羟基与1 个氨基，都是亲水性基团，因而这化合物水溶性较高，脂溶性较低，便不易透过血脑屏障而进入中枢神经。分中每增加一个CH2基，油水分配系数可增2 3 倍。将羟基转变为甲氧基，仙人球毒碱(mescaline)很易透入中枢神经，产生致幻作用。HOHOCHCH2NH2OHCH3OCH3OCH3OCH2CH2NH2去甲肾上腺素仙人球毒碱诺氟沙星(Norfloxacin)又称氟哌酸，是优良的抗菌药物，喹啉环上氮取代的是乙基。乙基如变换为环丙基，增加了一个CH2，增高了脂溶性，但基团的体积并未增大，不致影响与受体靠近。这化合物为环丙沙星

5、(ciprofloxacin)，更易透过生物膜，抗感染作用也更强。NNFNOCOOHCH2CH3HNNHFNOCOOH诺氟沙星环丙沙星红霉素(Erythromycin)是十四员环内酯抗生素，因能治螺杆菌、军团菌、支原体、衣原体等微生物感染的疾病而受重视，但吸收不够好。将分子内第6 位取代的羟基改换为甲氧基，增加一个CH2，成为克拉红霉素(clarithromycin)，脂溶性增高，吸收也改善。巴比妥类催眠药例如戊巴比妥(pentobarbital)的氧改换为硫，成为硫巴比妥。由于硫的原子半径比氧大，形成氢键的趋向减低，因而硫化合物比相应氧化合物的亲水性降低，脂溶性便增高，因之硫喷妥(thiop

6、ental)吸收比巴比妥快，起效迅速，但又因被积贮体内的脂肪所吸收，催眠作用的持续时间较短。CSC2H5CH3CH2CH2CHCH3CCON HCON HCOCON HCON HCCH3CH2CH2CHCH3C2H5戊巴比妥硫喷妥72 7.4 亲水性抗癌生物碱喜树碱(camptothecin)用以治疗胃癌、头和颈肿瘤及膀胱癌。由于喜树碱不溶于水，应用时将其制成钠盐，但形成钠盐的同时打开了内酯环。喜树碱的抗癌作用是由于抑制拓朴异构化酶I(topoisomerase I)，而抑制这酶需要完整的内酯环。在第7位引入 N-甲基哌嗪甲基，这基团呈碱性，可形成水溶性的三氟乙酸盐，抗癌作用更有增强。NNOO

7、OOHNOOOHNONaOH喜树碱钠盐OONNONNOHOOCH3OONNONNOHOOCH3可乐定(clonidine)不但降低动脉血压，也能使青光眼患者眼压降低。这药物有较高亲脂性，易于渗透血脑屏障，进入中枢神经，从而产生中枢性副作用。在其苯环加进亲水性的氨基取代，脂溶性便降低，可不产生中枢性副作用，但仍保持降低眼压作用。NNNClClHHHHClClNH2NNN可乐定氨基可乐定7.5 定量构效关系从以上各节，可见药理作用受到电荷分布、空间排列、油水分配因素影响。但是，前节叙述都是定性的。试将各种因素用物理化学参数表示，并与药理作用间关系用一定数学方程来表示，是近年构效关系研究中十分活跃的

8、课题，称定量构效关系(QSAR)。从一个母体化合物(或称先导化合物)引进各种取代基，回归分析取代基的电子效应、空间效应，疏水效应等对药理作用的影响。73 电子效应采用Hammett 取代常数表示。计算某个取代基Y的常数，可将其取代在苯甲酸，从带取代基的苯甲酸Y-C6H4-COOH与不带取代的苯甲酸C6H5COOH 的电离常数K求出。苯甲酸在于水中电离的值定为1，这样就可计算各取代基的值。K-YC6H4-COOH log KC6H4COOH 立体效应采用Taft的立体参数Es 代表。基团取代在乙酸甲酯，就会因空间障碍而减缓乙酸甲酯的水解速率。比较带取代基与不带取代基的乙酸甲酯在水与丙酮溶剂中酸水

9、解的速率常数，并以甲基为标准，即可算出立体参数。EsY=logKY-CH2COOCH3logKCH3COOCH3除了这些参数以外，其他理化数值也可应用于定量构效关系，例如还原电位、偶极矩、诱导与共轭效应，形成氢键与形成螯合物的能力，红外光谱与核磁共振谱等也可用以代表电子效应；取代基的范德华半径或克分子振射率也可衡量立体效应。将一个母体化合物引进各种取代基而产生的一些衍生物，其生物作用应是相应参数的函数，例如按线性模型：log1/c=a+blogP+c +dEs 式中 C代表有一定生物作用时的浓度，a、b、c、d 均为常数。通过测定几个化合物的生物作用与参数，解联立方程式即可算出各常数。常数确定

10、后，根据方程式可算出未知化合物的生物作用，这样有助于找出高效新药应带有的取代基。许多药物的活性与油水分配系数有一定关系，但经多次试验后发现活性与油水分配系数之间常不是简单的线性关系，有许多实例中是抛物线关系。例如许多苯乙胺类化合物，如苯丙胺(amphetamine)有致幻作用，带有各种不同取代基的苯乙胺类化合物的各项参数经回归计算归纳出致幻作用与logP 的平方有直接关系：logMU=-3.17(1.61)+3.15(1.33)logP 0.50(0.25)(logP)2 n=26 r=0.79 s=0.41 式中 r 为相关系数，s 为标准差，n=26 表示回归了26 个带有 R、R1、R2

11、不同取代的化合物后得出的关系式。定量构效关系的准确性，有赖于所采用的数学模型、参数及数据数量与可靠性，经十余年的研究，对计算的方法已有很多进展与革新。然而，前述定量构效关系的方法仅为二维方法，近年应用化学计量学方法，发展了三维定量构效关系，即根据药物的三维结构所进行的定量构效关系研究，用定量构效关系与计算机图形学相结合的构效关系，其内容为选择一组对生物系统具有明确响应值的分子，根据一些预定的取向规则进行分子叠加，计算空间参数，检验所产生函数的自洽性与预测能力，这方法的运用将有可能发现先导化合物，从而有助于新药结构的设计。曾经改变连接酰胺键的R，试验一系列半合成青霉素。将 20 个化合物的半数有效剂量作为 C值，计算结果logP 项是负数，表示亲脂性愈高则抗菌作用愈弱，其原因由于亲脂性高则与血浆蛋白结合而到不到作用部位。