心身疾病遗传课件.ppt

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1、心身疾病遗传BSc.,MBBS,FRCP(C),FRCP,DPM,DTMH,BSc.,MBBS,FRCP(C),FRCP,DPM,DTMH,FRCPsych.,FRSM(Lond.),FICPM,FASCHFRCPsych.,FRSM(Lond.),FICPM,FASCHDr.Amarendra N.SinghDr.Amarendra N.Singh世界世界世界世界卫卫生生生生组织组织，心身医学和精神，心身医学和精神，心身医学和精神，心身医学和精神药药理学教授理学教授理学教授理学教授精神病学，精神病学，精神病学，精神病学，药药理学和毒理学教授理学和毒理学教授理学和毒理学教授理学和毒理学教授皇后

2、大学精神医学院精神皇后大学精神医学院精神皇后大学精神医学院精神皇后大学精神医学院精神药药理学部理学部理学部理学部 主席主席主席主席皇后大学精神医学院皇后大学精神医学院皇后大学精神医学院皇后大学精神医学院药药理学部主任理学部主任理学部主任理学部主任加拿大加拿大加拿大加拿大 安大略湖安大略湖安大略湖安大略湖 贝尔维尔贝尔维尔 登大士街登大士街登大士街登大士街东东 265265K8N5A9K8N5A9目前，在推进基因研究活动的形势下，科学革命正发生，它对于了解、治疗疾病和痛苦展现巨大的发展前景。20世纪被称为“基因世纪”，那么21世纪将是从认识疾病和消除疾病的基因研究中获利的世纪。n n基因研究活动

3、对于促进心身医学发病因素和治疗领域的发展，存在很大的潜力，n n心身医学未来的发展方向：a）明确心身疾病病因学的遗传组分；b）遗传影响的DNA重排；c）基因或与基因相关的生物心理社会学的异常；d）发现基因异常突变引起的疾病症状单独或随同认可的易损基因共同作用的环境因素被发现，那么涉及到心身疾病之间或疾病亚型之间的基因应该被鉴别。不论人类特征质和心身症状的亲缘关系在病因学的作用如何，都应该分别加以描述。Brain Genes Psychosocial Environmental FactorsHuman Development ProcessTarget Organs or Behaviours

4、Symptoms and DiseaseLIFESPANEpigenesisn n在心身医学方面，遗传学的重要的研究方法包括以下内容：在心身医学方面，遗传学的重要的研究方法包括以下内容：n na a）家庭风险研究）家庭风险研究n nb b）双生子研究）双生子研究n nc c）连锁研究）连锁研究n nd d）领养研究）领养研究n ne e）遗传联合的研究，其中包括候补基因检测）遗传联合的研究，其中包括候补基因检测n nf f）分子生物学方法）分子生物学方法n ng g）精神药理学研究或精神药理基因学研究并且最为重要）精神药理学研究或精神药理基因学研究并且最为重要的，的，n nh h）渐成论）渐成

5、论-基因和环境的反应基因和环境的反应生物学的分子方法已经为探索DNA多态性，连锁作用并向基因工程，分子克隆，生物克隆，DNA微阵列，DNA测序及以上的所有对于DNA的分析和处理，开辟了一条光明的道路。饮食失调 9.6的贪食和和4.6厌食症的相关风险说明了遗传危害因素的存在，双生子研究也确认了这一事实，因而鉴别与饮食失调症相关的特殊基因的表达已成为研究的重点。神经性厌食症患者5-羟色胺2A受体基因启动子区的一个多态现象和暴食症黑皮质4受体基因突变的综合作用提供了另一条线索。需要进一步的研究活动去澄清这一领域明确的遗传相关性。焦虑症 5.6广泛性焦虑症，9.6恐慌症，3.3%社会恐怖以及2.8广场

6、恐怖症的风险因素与家族起源有关。创伤后应激障碍和强迫症也有家族史，从更大的促使在这些领域开展更深、更广泛的研究活动。情感障碍情感障碍 严重抑郁症显示，3的相对危险性与家族遗传相关。此外，中枢神经系统、5-羟色胺功能的不足在抑郁症也会出现。抑郁症和冠心病的关系表明，复杂的基因易损性连同环境相互作用对基因的影响都是重要的因素。对遗传相关性的进一步认识，需要用于深入研究的候选基因方法去解释和说明。双相情感障碍-相对风险性为24.5，这已被家庭风险研究、双生子研究和连锁研究所证实。公认与X染色体相关的红绿色盲在倾向母子遗传的双向情感障碍中多次被发现。标记的同源染色体18，已观察到多巴胺D2受体基因多态

7、性。n n痴呆症-阿尔茨海默型痴呆症有一个有利和充满希望的基因测试，包括早老素-1和载脂蛋白E基因型。n n早老素-1对阿尔茨海默疾病早发型是一个相当可靠的测试和预言；另一方面，载脂蛋白E基因型对于迟发性阿尔茨海默痴呆症是非常重要的，并且在统计学上具有相关性。载脂蛋白-E和4个等位基因的测试被作为一种辅助检测。纤维肌痛和慢性疲劳综合征纤维肌痛和慢性疲劳综合征 家庭和双生子研究指出，遗传学对这种基因缺陷的发生起着促发因素的作用，如感染，伤害或疾病。慢性疲劳综合征的同病率在同卵双胞胎中是55，在异卵双胞胎中是20。体重障碍与肥胖 遗传因素对人体体重变化的影响达到70，特别是在儿童时期。瘦素的发现为

8、未来的研究活动开辟了新的方向。近期对分开抚养的双胞胎儿童进行的双生子研究已经朝着更深一步的研究进行。乳腺癌 在乳腺癌基因测验中，BRCA1和BRCA2种系突变被复制；并且BRCA1和BRCA2种系突变在遗传咨询以及癌症筛查和预防已经很常见。基因突变检测为阳性的妇女被建议加入风险监测诊所。药物滥用 n n酒精中毒存在一个复杂的相互作用过程，这个过程发生在与遗传联系非常密切的神经递质等位基因点的5-羟色胺能、多巴胺能和基因型改变与生物缺陷之间，P300的组成仍然作为生物学标志被研究。n n海洛因或类阿片滥用n nTsuang等在双子研究中发现，在被研究人群中，38存在遗传因素。内源性阿片受体系统的

9、活动减退有一个与遗传缺陷有关的感受器。腿多动综合症 家族性复重出现说明了常染色体显性遗传模式，加拿大的研究描绘了针对染色体12q异常的腿多动综合征。慢性疼痛 n n慢性疼痛的基因疗法与高血压、糖尿病和癌症相比仍处在起步阶段，但在过去十年中各种动物研究为进一步的研究奠定了基础。n n载体系统重要的新进展和慢性疼痛的基因开关的发现有助于寻找和发现以基因为基础的技术以达到治疗目的。在疼痛方面，基因的作用是建立在遗传率的基础上，正如所知道的，大约偏头痛50，月经痛55，腰背部和颈部疼痛35-68的，肩肘疼痛39以及的腕管综合征40。性别和种族所固有的疼痛敏感性差异是又一个重要的事实。遗传药理学也证实了

10、人体对药物反应的个体差异。在疼痛中，大多数疼痛特征是由多基因多元介导的，尽管这些基因的数量可能有限。分子技术已开始去发现多形基因，它们可能会因疼痛的刺激而发生变异，并对产生的疼痛病理状态负责。这些基因恰当地被称为“痛苦易感基因”。其次，针对识别介导疼痛的基因或疼痛机制基因开展进一步的研究工作。疼痛机制基因，对于解释个体变异以及剔除不常发生的现象通常是比较保守的。因此，大多数研究活动是针对疼痛的敏感性基因进行。最近在缺血和热疼痛的实验条件下。发现的基因（MC1R基因（黑素皮质素1受体基因）影响k-阿片类镇痛的强度。在神经性疼痛的动物研究中发现，谷氨酸脱羧酶在神经性疼痛的动物研究中发现，谷氨酸脱羧

11、酶（GADGAD）是在合成神经递质）是在合成神经递质-氨基丁酸中起主要氨基丁酸中起主要作用的酶，它通过疱疹病毒载体介入，与没有被作用的酶，它通过疱疹病毒载体介入，与没有被介入的大鼠相比，通过疱疹病毒载体介入谷氨酸介入的大鼠相比，通过疱疹病毒载体介入谷氨酸脱羧酶显着改善了热疼痛。脑啡肽和胶质细胞源脱羧酶显着改善了热疼痛。脑啡肽和胶质细胞源性神经细胞因子通过疱疹病毒载体介入，在治疗性神经细胞因子通过疱疹病毒载体介入，在治疗神经痛方面显示了疗效，以上都属于神经痛方面显示了疗效，以上都属于-氨基丁酸氨基丁酸增强剂。由间歇性跛行引起的腿部疼痛的病人，增强剂。由间歇性跛行引起的腿部疼痛的病人，在腿部注射设

12、计的人类基因可以帮助人体在局部在腿部注射设计的人类基因可以帮助人体在局部建立新血管以改善腿循环。随着新血管的生长进建立新血管以改善腿循环。随着新血管的生长进行，腿部循环被改善。不仅循环障碍被改善，而行，腿部循环被改善。不仅循环障碍被改善，而且不再需要进行手术。这些基因包括了与身体所且不再需要进行手术。这些基因包括了与身体所产生的产生的HIF-LAHIF-LA具有很大的相似性的具有很大的相似性的Ad2/HIF-Ad2/HIF-1a/VP161a/VP16，新的基因具有产生新血管的生物特性。，新的基因具有产生新血管的生物特性。n n在药物反应中，个体差异的遗传组分属于遗传药理学，在不断在改进的研究

13、，增强了疗效的新型药物研究将被发现，药物毒性和不良反应将明显减少。n n对疼痛相关蛋白不断增加的认识可能导致新的有效止痛药的发现，相关蛋白可以以指定的结构被介入。介入和转录阿片处理器基因增强了脊髓水平的基因表达，有助于减轻慢性疼痛患者的痛苦。心身医学生物学遗传研究的又一障碍是最近分类心身医学生物学遗传研究的又一障碍是最近分类的改变，把生物学的遗传研究划分为躯体病样精的改变，把生物学的遗传研究划分为躯体病样精神障碍方面。引述英国的神障碍方面。引述英国的20042004年年6 6月（卷月（卷184184页页470-476470-476）5151精神病学杂志的评论，精神病学杂志的评论，“与此相反，与

14、此相反，我们认为，依靠长期存在的二元论的诊断已是无我们认为，依靠长期存在的二元论的诊断已是无益的益的”。因此，研究活动已经失去了对心身医学。因此，研究活动已经失去了对心身医学生物起源的关注。引述进一步相同的评论说：生物起源的关注。引述进一步相同的评论说：“我们预计，躯体病样精神障碍的取消对医学和精我们预计，躯体病样精神障碍的取消对医学和精神病学将产生积极影响神病学将产生积极影响”。再一次重新返回对心。再一次重新返回对心身医学研究适当的关注，身医学研究适当的关注，19931993年在美国心身医学年在美国心身医学的主席报告中，雷德福威廉斯博士说：的主席报告中，雷德福威廉斯博士说：“在接下在接下来的

15、来的5050年里，我们现在准备运用神经生物学，细年里，我们现在准备运用神经生物学，细胞和分子生物学的新知识，因此在第一个胞和分子生物学的新知识，因此在第一个5050年里，年里，我们能够实现了解心身关系的愿望。我们能够实现了解心身关系的愿望。心身医学基因研究的未来 致病基因的鉴定，特异易感基因和生理过程的阐明，即基因导致的症状会发生于心身疾病。渐成论，一个说明心身疾病基因环境相互作用过程的理论，将广泛用于心身疾病致病因素的研究。伴随着分子遗传学的发展，基因型和表型之间复杂的病理生理学联系将会发现。治疗领域治疗领域 在治疗方面，遗传咨询将被建立。预防、进展和基因测试将是非常便利。预防方面，产前诊断

16、测试连同植入前遗传学诊断测试都是便利的。在预防方面将包括3步，（1）初级预防干预将能预防疾病；（2）二级预防是阻止疾病的发展；（3）三级预防是阻止并发症，在未来，这将是很普遍的。精神药理遗传学 精神遗传药理学对于处理药物反应引起的遗传改变是非常有用的。精神遗传药理学将是治疗领域另一个发展的分支，即“定制药物”或策划药可以实现使治疗获得最佳效果并且使不良放应降到最小或没有，在病人中，任何药物不良反应的背后原因取决于患者血浆白蛋白与药物结合的能力。法国和英国起源的加拿大人对药物治疗的反应不同，同时也说明了加强精神遗传药理学研究的必要性。对精神药理学制剂的作用机制和作用部位的认识对精神药理学制剂的作

17、用机制和作用部位的认识仍处于发展阶段。对药代动力学的进一步认识将仍处于发展阶段。对药代动力学的进一步认识将会促使心身医学进入一个既能获得治疗效果又可会促使心身医学进入一个既能获得治疗效果又可以避免副作用发生的新阶段。突触的认识已经发以避免副作用发生的新阶段。突触的认识已经发展到了满意的水平，然而，对脑的生物效应与行展到了满意的水平，然而，对脑的生物效应与行为活动之间相互作用的认识仍然很不清楚。我们为活动之间相互作用的认识仍然很不清楚。我们对于精神药物的种类与药物作用的分子机制之间对于精神药物的种类与药物作用的分子机制之间的认识差距，尽管缩小了认识差距，但仍然是很的认识差距，尽管缩小了认识差距，

18、但仍然是很大的。过去对于某个正常或非正常的行为与单个大的。过去对于某个正常或非正常的行为与单个正常或非正常的神经递质之间的联系认识所做的正常或非正常的神经递质之间的联系认识所做的努力太有限了。努力太有限了。n n心身疾病的基因治疗将是我们最终的目标 n n基因治疗定义为外源基因的递送去治愈或减轻或是后天获得或先天遗传的性疾病，同时必须与基因治疗学相区别，基因治疗学包括了调节内源基因表达的各种小分子途径。另一方面，了解基因治疗与生殖细胞基因治疗的区别也很重要，基因治疗修改了个体体细胞基因表达，而生殖细胞基因治疗是长期改变特别种类的生殖种系。基因疗法的成功关键在于治疗上引导基因进入人体的组织和器官

19、。通常可以通过以下两种方法之：n n1、体外法-在这方面，病人组织被移出，在规定的实验室条件下对细胞进行遗传上的处理，再返回病人体内。这是一个复杂的方法，主要应用在组织或器官移植领域。n n2、体内法-是基因直接介入病人体内的治疗方法，这种方法得到了更广泛的应用。n n无论采用哪种方法，都需要介入基因的媒介物，这种媒介物被称为载体。reintroducereintroducePatient-Patient-Cells or Tissue -Cells or Tissue -Patient Patient Therapeutic gene-Therapeutic gene-Vector Vect

20、or Ex Vivo Ex Vivo Patient Patient Therapeutic gene-Therapeutic gene-Vector Vector In Vivo In Vivon n载体：动物模型和临床病人的研究发现有三种类载体：动物模型和临床病人的研究发现有三种类载体：动物模型和临床病人的研究发现有三种类载体：动物模型和临床病人的研究发现有三种类型的载体。这些都包括非病毒，病毒和新载体。型的载体。这些都包括非病毒，病毒和新载体。型的载体。这些都包括非病毒，病毒和新载体。型的载体。这些都包括非病毒，病毒和新载体。n n非病毒载体非病毒载体非病毒载体非病毒载体-非病毒载体通常

21、对基因转移非常安全非病毒载体通常对基因转移非常安全非病毒载体通常对基因转移非常安全非病毒载体通常对基因转移非常安全但效果较差，只限于直接注射到肌肉。例如非病但效果较差，只限于直接注射到肌肉。例如非病但效果较差，只限于直接注射到肌肉。例如非病但效果较差，只限于直接注射到肌肉。例如非病毒载体是裸质粒毒载体是裸质粒毒载体是裸质粒毒载体是裸质粒DNADNA、基因胶质粒脂质体复合物、基因胶质粒脂质体复合物、基因胶质粒脂质体复合物、基因胶质粒脂质体复合物、多倍体和脂质多倍体。轭合物或随机设计的特异多倍体和脂质多倍体。轭合物或随机设计的特异多倍体和脂质多倍体。轭合物或随机设计的特异多倍体和脂质多倍体。轭合物

22、或随机设计的特异受体结合是通常的递药系统。受体结合是通常的递药系统。受体结合是通常的递药系统。受体结合是通常的递药系统。n n在最近的对策中，另外两个递药系统已被成功地在最近的对策中，另外两个递药系统已被成功地在最近的对策中，另外两个递药系统已被成功地在最近的对策中，另外两个递药系统已被成功地尝试，首先是对心脏组织控制释尝试，首先是对心脏组织控制释尝试，首先是对心脏组织控制释尝试，首先是对心脏组织控制释DNADNA的聚合物涂的聚合物涂的聚合物涂的聚合物涂层系统，第二类包括转录因子被诱利用反义寡脱层系统，第二类包括转录因子被诱利用反义寡脱层系统，第二类包括转录因子被诱利用反义寡脱层系统，第二类包

23、括转录因子被诱利用反义寡脱氧核苷酸氧核苷酸氧核苷酸氧核苷酸。转录的第二种对策也被用于了解心肌梗死及移植排斥反应的机制。根据灌流的思想，森下等人在闭塞性梗死面积衰减以前，把这种方法用在大鼠的冠状动脉，希望一段时间以后，能够激起耐受的发生。因为内源性DNA序列和诱骗的寡脱氧核苷酸的竞争性反应，这种耐受可能发生。由于复杂性和重复性的细胞信号，一些信号通道的增量调节和代偿性也可以在细胞转录调控网络发生。Viral Vectors n n这些载体是一种高效的基因治疗载体，但对与载这些载体是一种高效的基因治疗载体，但对与载体（体（1 1）聚集，（）聚集，（2 2）一些刺激性炎症，（）一些刺激性炎症，（3

24、3）在体）在体内传递后很快被灭活都是困难的。但是，另一方内传递后很快被灭活都是困难的。但是，另一方面，该病毒载体在体内传递后提供基因融合。最面，该病毒载体在体内传递后提供基因融合。最常用的病毒载体是：常用的病毒载体是：n n 1 1）逆转录病毒）逆转录病毒n n2 2）腺病毒）腺病毒n n3 3）腺伴随病毒）腺伴随病毒n n4 4）如）如单纯单纯疱疹病毒，杆状病毒，肉瘤病毒四十，疱疹病毒，杆状病毒，肉瘤病毒四十，和和-病毒等新病毒。病毒等新病毒。杂合病毒载体杂合病毒载体 联合不同载体的补合特性是杂合病毒载体发展的基础。这一新概念已经利用单纯疱疹病毒/腺相关病毒杂合。有趣的是，这种方法用于制造类似于日本血凝病毒脂质体的一个病毒-非病毒-载体的联合体，日本血凝病毒是一个共轭，它使脂质体与源于日本或仙台红血球凝聚病毒的融合蛋结合起来，DNA和DNA结合蛋白被加入到脂质体，因此融合到靶细胞的细胞膜，并传递DNA的蛋白质结合体进入细胞质。该系统的好处是提高宿主细胞核的基因转移效率，同时与病毒载体系统也显示较少的免疫反应，从而重复注射是不必要的。结论 在动物细胞的核置换技术被使用与克隆和生育最有名的羊“多莉”。过早老化的多莉显示，在基因研究活动中，避应该免多方面的缺陷。但仍然预示了未来基因研究成功的可能性。