1-1药物制剂工作认知+专题一+药物剂型、制剂与生产(1)课件.ppt

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1、12模模块一一 药物制物制剂工作的工作的认知知药物制剂技术药物制剂技术3专题一专题一 药物剂型、制剂与生产药物剂型、制剂与生产专题二 药物制剂的处方工作模块一 药物制剂工作的认知5一、药物剂型和制剂一、药物剂型和制剂p药物剂型药物剂型（dosage form），简称剂型剂型，如片剂、注射剂、溶液剂等。p药物根据使用的目的和药物的性质不同，可制备与人体给药途径相适应的不同剂型。专题一一 药物物剂型、制型、制剂与生与生产适合于疾病的诊断、治疗或预防的需要而制备的不同给药形式如茶碱可制成片剂、胶囊剂，供口服给药；制成栓剂，用于直肠给药；制成注射剂，可用于注射给药6p药物制剂药物制剂,简称制剂制剂。制

2、剂的研究过程也称为制剂。有时也用于总称，如医院制剂、灭菌制剂。p成药成药一、药物剂型和制剂一、药物剂型和制剂专题一一 药物物剂型、制型、制剂与生与生产按疗效确切、应用广泛的处方，将原料药物加工制成一定剂型和规格的药剂，并在其包装标签上及其说明书中详细注明，包括：批准文号、品名、规格、成分、含量、适应症、用法、用量、禁忌症、注意事项等。根据药品标准或其他适当处方，将具体原料药物按某种剂型制成具有一定规格的药剂，如阿司匹林片等7一、药物剂型和制剂一、药物剂型和制剂（一）（一）药物物剂型的重要性型的重要性1.适应临床需要，便于使用、贮存、保管2.剂型影响药效 剂型可改变药物作用的性质。剂型能调节药物

3、作用速度。溶出度、释放度。改变剂型可降低或消除药物的毒副作用。某些剂型具有靶向作用。剂型直接影响药效。生物利用度、生物等效性。专题一一 药物物剂型、制型、制剂与生与生产8一、药物剂型和制剂一、药物剂型和制剂专题一一 药物物剂型、制型、制剂与生与生产（二）（二）药物物剂型的分型的分类10一、药物剂型和制剂一、药物剂型和制剂（三）药物传递系统（三）药物传递系统缓释制剂、控释制剂、透皮药物传递系统、粘膜给药系统、脉冲给药系统、择时给药系统以及以脂质体、微囊、微球、微乳、纳米囊、纳米球等靶向制剂，提高药物的治疗效果，减少毒副作用，提高患者的顺应性（compliance）。专题一一 药物物剂型、制型、制

4、剂与生与生产各种治疗药物的不同给药形式，60年代以前的药剂学中称为剂剂型型。随着科学的进步，剂型的发展已远远超越其原有的内涵，需要用药物传输系统加以表述。12 The progress of dosage forms1800s extract,tincture,dispensing 1800s 1900s conventional 1900s1960s CR,SR,MR 1960s 1980s Targeting,1980s Transdermal,Inhaler2000s 2000sAssembling,Nano-,Bio-14药剂学分支学科药剂学分支学科 l物理药剂学物理药剂学(理论药剂学

5、理论药剂学)：以物理化学原理揭示药物与制剂的共性，指导药剂实践。如化学动力学、微粉学。l生物药剂学生物药剂学：药物、剂型和生理因素与药效间关系的科学。l 药药物物动动力力学学：药物吸收、分布、代谢与排泄的经时过程，体内药物存在位置、数量(或浓度)变化与时间的关系。l工业药剂学工业药剂学：使药物通过剂型的大量生产，提供理想疗效，副作用和毒性小、成本低廉和服用方便的药剂。专题一一 药物物剂型、制型、制剂与生与生产15一、药物剂型和制剂一、药物剂型和制剂1安全性安全性2有效性有效性 3可控性和均一性可控性和均一性4稳定性稳定性5顺应性顺应性（四）（四）药物制物制剂的基本要求的基本要求制剂设计、生产时

6、还应考虑降低成本，简化制备工艺。专题一一 药物物剂型、制型、制剂与生与生产理想制剂理想制剂：高效、速效、长效，定时、定位、定量。16现代制剂的发展现代制剂的发展 1843年：模印片 1847年：硬胶囊剂 德国药师莫尔的第一本药剂学教科书药剂工艺学1876年：发明压片机-机械化生产 1886年：发明安瓿-注射剂 1947年：缓释制剂 1970年：缓释靶向制剂专题一一 药物物剂型、制型、制剂与生与生产17p除包装材料之外，药品生产中使用的任何物料称为原辅料原辅料，包括原料药和辅料。p原料原料：药品生产过程中除辅料外所使用的所有投入物，但不包括包装材料。p包装材料包装材料：直接接触药品的包装材料和外

7、包装材料、标签和使用说明书等。一、药物剂型和制剂一、药物剂型和制剂专题一一 药物物剂型、制型、制剂与生与生产（五）（五）药物制物制剂的包装的包装18p药品包装药品包装保证容器内药物不穿透、不泄漏，阻隔外界空气、光、水分、热、异物与微生物等与药物接触；防止运输、贮存过程中，免受各种外力的震动、冲击和挤压。在药品有效期内保护药品质量，方便医疗使用，帮助医师和病人科学而安全地用药，发挥商品宣传作用。正常储运条件下，保证合格的药品在有效期内不变质。无包装标准的药品不得出厂或经营（军队特需药品除外）。专题一一 药物物剂型、制型、制剂与生与生产（五）药物制剂的包装（五）药物制剂的包装无菌生产工艺中产品的无

8、菌灌装，以及最终灭菌产品的灌装通常均不视为包装。待包装产品变成成品所需的所有操作步骤，包括分装、贴签等201.药品包装必须符合国家标准、专业标准的规定，适合药品质量的要求。凡直接接触药品的包装材料、容器必须无毒，与药品不发生化学作用，不发生组分脱落或迁移到药品当中，保证和方便患者安全用药。除抗生素原料药用的周转包装容器外，直接接触药品的包装材料容器均不准重复使用。包装上必须注明药品名称、产地、出厂日期，并附有质量合格证。专题一一 药物物剂型、制型、制剂与生与生产（五）药物制剂的包装（五）药物制剂的包装药品包装材料药品包装材料：与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料，不包括发运用的外包装材料。药

9、品包装的基本要求：药品包装的基本要求：212.每个最小最小销销售的售的单单元元包装、标签必须印有标签和附有说明书。标签和说明书上必须注明药品的通用名称、成份、规格、生产企业、批准文号、批号、生产日期、有效期、主治功能、用法用量、禁忌、不良反应和注意事项。3.药品包装、包装、标签标签必须按照SFDA规定要求印刷，其文字和图案不得加入任何未经审批同意的内容。药品包装、标签内容不得超出SFDA批准的药品说明书所限定的内容。专题一一 药物物剂型、制型、制剂与生与生产（五）药物制剂的包装（五）药物制剂的包装药品包装的基本要求：药品包装的基本要求：235.包装厂房包装厂房应适合所包药品的包装操作要求，流程

10、布置必须防止药品的混杂和污染。6.药品生产企业在申请新新药鉴药鉴定和新定和新产产品品报报批批前，必须向所在省、市、自治区医药管理部门报送所采用的包装材料容器装药的稳定性、渗漏性、透气性、迁移性以及与包装材料、容器之间的配合试验数据和测试方法的报告，并附包装质量标准，经批准后才能申报鉴定。专题一一 药物物剂型、制型、制剂与生与生产（五）药物制剂的包装（五）药物制剂的包装药品包装的基本要求：药品包装的基本要求：凡有药品直接暴露在空气中的包装区域，必须达到GMP规定的洁净度要求。24p基本理论基本理论 制剂组方、工艺、质量控制、合理应用等。p新剂型新剂型 速溶片；缓释、控释和靶向制剂等。p新技术新技

11、术 微囊、固体分散、包合、脂质体等。p新辅料新辅料 对新剂型与新技术的发展起着关键作用。p中药新剂型中药新剂型 从传统剂型迈进现代剂型。p制剂设备制剂设备 封闭、高效、多功能、连续化和自动化。专题一一 药物物剂型、制型、制剂与生与生产药物制剂药物制剂技术技术运用药剂学理论，指导药物制剂的处方与工艺设计、制备与生产和质量控制等的综合性应用技术制剂技术、辅料、制剂设备是制备优质制剂的三大支柱26现代药品生产的特点现代药品生产的特点原料、辅料品种多，消耗大；原料、辅料品种多，消耗大；机械化生产方式，较复杂的技术装备；机械化生产方式，较复杂的技术装备；药品生产系统的复杂性、综合性；药品生产系统的复杂性

12、、综合性；产品质量要求严格；产品质量要求严格；生产管理法制化。生产管理法制化。药品生产的质量管理药品生产的质量管理专题一一 药物物剂型、制型、制剂与生与生产27二、药品生产的质量管理二、药品生产的质量管理（一）（一）药典与典与药品品标准准（二）（二）药品生品生产质量管理量管理规范范（三）（三）药品生品生产的的卫生管理生管理专题一一 药物物剂型、制型、制剂与生与生产国家通过药品标准和有关法律、法规对药品质量进行严格控制，以保证公众用药的安全性和有效性。28二、药品生产的质量管理二、药品生产的质量管理（一）（一）药典与典与药品品标准准p国家为保证药品质量可控、确保人民用药安全有效而依法制定的药品法

13、典p药品研制、生产、经营、使用和管理都必须严格遵守的法定依据p国家药品标准体系的核心，是开展国际交流与合作的重要内容。药典药典(pharmacopoeia)专题一一 药物物剂型、制型、制剂与生与生产国家记载药品规格、标准的法典。由国家组织的药典委员会编写，并由政府颁布实施，具有法律的约束力。302010年版年版中国药典中国药典主要特点主要特点一部一部，将色谱指纹图谱技术应用到药品标准中，以反映中药内在质量的整体变化情况，保证质量的稳定均一。二部，二部，采用了离子色谱法和毛细管电泳法；红外光谱在原料药和制剂鉴别中的应用扩大；总有机碳测定法和电导率测定法用于纯化水、注射用水等标准中等。三部，三部，

14、逐步采用体外方法替代动物试验用于生物制品活性/效价测定，采用灵敏度更高的病毒灭活验证方法等。专题一一 药物物剂型、制型、制剂与生与生产新中国编制的第九版药典，收载品种4600余种，新增1300余种。31p新修本草新修本草又称唐本草 唐显庆4年(公元659年)颁布，世界上最早的一部全国性药典。p太平惠民和太平惠民和剂剂局方局方 我国第一部官方颁布的成方规范。p1953年，我国第一部 中华人民共和国药典，简称中国药典，收载各类药品531种。p美国美国药药典典USP、英国、英国药药典典BP、日本、日本药药局方局方JP、欧洲、欧洲药药典典EP、国、国际药际药典典PhInt，WHO编纂。p药典外标准国家

15、药监局药品标准、医院制剂规范等。p药典附属出版物药品IR集专题一一 药物物剂型、制型、制剂与生与生产32（二）（二）药品生品生产质量管理量管理检查对象：人、生产环境人、生产环境和药品生产药品生产的全过程。专题一一 药物物剂型、制型、制剂与生与生产GMP管理的软件，关键管理对象GMP管理的硬件，必要条件GMP认证目的认证目的：使人为产生的错误减小到最低；防止对医药品的污染和低质量医药品的产生；保证产品高质量的系统设计，使产品符合所期望的质量要求与标准，保证公众用药的安全有效。药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范（good manufacture practice，GMP）33二、药品生产的质

16、量管理二、药品生产的质量管理（二）（二）药品生品生产质量管理量管理规范范药药品品生生产产过过程程涉及从原料进厂到成品制造、出厂等许多环节，任何一个环节疏忽，都有可能导致药品质量的不合格。生产过程管理生产过程管理：生产标准文件管理生产过程技术管理和批号管理。专题一一 药物物剂型、制型、制剂与生与生产生产工艺规程、岗位操作生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程法和标准操作规程（SOPSOP）必须按GMP要求执行34（二）（二）药品生品生产质量管理量管理（1）生产标准文件管理生产标准文件管理生产工艺规程生产工艺规程为各部门提供必须共同遵守的技术准则，确保每批药品尽可能与原设计一致，且在有效期内保持规

17、定的质量。专题一一 药物物剂型、制型、制剂与生与生产为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项，包括生产过程中控制的一个或一套文件。内容内容：品名，剂型，处方，生产工艺的操作要求，中间产品，成品质量标准和技术参数及储存注意事项，理论收得率、收得率和实际收得率的计算方法、成品容器，包装材料要求等。35（二）（二）药品生品生产质量管理量管理岗位操作法岗位操作法：对各具体生产操作岗位的生产操作、技术、质量等方面所作的进一步详细要求。标准操作规程标准操作规程（SOP）：经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法。专题一一 药物物剂型、制型、制剂与生与生产生产操作法，重点

18、操作复核、复查，半成品质量标准及控制规定，安全防火和劳动保护，异常情况处理和报告，设备使用、维修情况，技术经济指标的计算，工艺卫生等对某一项具体操作的书面指令，组成岗位操作法的基础单元，主要是操作方法及程序。（1）生产标准文件管理生产标准文件管理生产标准文件不得随意更改，生产过程应严格执行。36（二）（二）药品生品生产质量管理量管理专题一一 药物物剂型、制型、制剂与生与生产SOP的格式示例部门：题目：共 页第 页文件编码：新订：替代：起草：审查部门：QA审阅：批准：执行日期：变更记载：修记号：批准日期：执行日期：变更内容及目的：以下分别为：1.目的。2.范围；3.责任。4.程序。37制制剂岗剂

19、岗位位职责职责（以压片岗位为例）1.执行压片岗位操作法、压片设备标准操作规程、压片设备的清洁保养操作规程、场地清洁操作规程等。2.负责压片所用设备的安全使用及日常保养。3.按生产指令生产，核对压片所有物料的名称、数量、规格、形状等，确保不发生混药、错药等。4.认真检查压片机是否清洁干净，清场状态是否符合规定。专题一一 药物物剂型、制型、制剂与生与生产38制制剂岗剂岗位位职责职责（以压片岗位为例）5.压片过程中不得擅自离岗，发现异常及时进行排除并上报。6.认真如实填好各生产记录，做到字迹清晰、内容真实、数据完整、不得任意涂改和撕毁。7.工作结束或更换品种时应及时做好清场工作，认真填写相应记录。8

20、.做到生产岗位各种标识准确、清晰明了，及时准备填写各生产记录。专题一一 药物物剂型、制型、制剂与生与生产39（二）（二）药品生品生产质量管理量管理（2）药品生产过程的技术管理药品生产过程的技术管理 专题一一 药物物剂型、制型、制剂与生与生产准备阶段准备阶段：生产指令下达、领料、存放及记录，操作阶段操作阶段：操作前生产场地、仪器、设备准备和物料准备，生产操作和结束生产操作和结束：技术管理、中间站管理、待包装中间品管理、包装后产品与不合格产品管理、物料平衡、生产记录管理。物料平衡物料平衡（Reconciliation）：产品或物料实际产量或实际用量及收集到的损耗之和与理论产量或理论用量之间的比较，

21、并适当考虑可允许的正常偏差范围。40（二）（二）药品生品生产质量管理量管理专题一一 药物物剂型、制型、制剂与生与生产为了保证工序处于受控状态，在一定的时间和一定的条件下，在产品制造过程中需重点控制的质量特性、关键部位或薄弱环节将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品的一部分或全部返回到之前的工序，采用同样的常规生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准的过程。p质量控制点质量控制点p返工返工41（二）（二）药品生品生产质量管理量管理（3）批和批号的管理批和批号的管理 专题一一 药物物剂型、制型、制剂与生与生产经一个或若干加工过程生产的具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、

22、包装材料或成品 用于识别一个特定批次的具有唯一性的数字和（或）字母的组合 每批药品均应编制唯一的生产批号。除另有法定规定外，生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作日期，不得以产品包装日期作为生产日期。42（二）（二）药品生品生产质量管理量管理物料经严格检验达到规定制药标准；经培训符合上岗标准的人员，严格按生产部门下达生产指令和SOP进行生产操作，如实记录操作过程及数据。各生产工序在生产结束，转换品种、规格或换批号前，应彻彻底清场底清场。依法环境保护。专题一一 药物物剂型、制型、制剂与生与生产车间常用状态标志：车间常用状态标志：1.生产蓝色2.清场合格证蓝色3.继续清场红色4.被

23、控制黄药（物料）5.合格蓝色（物料）6.不合格红色（物料）7.取样证白色 8.销毁红色43专题一一 药物物剂型、制型、制剂与生与生产GLP（Good Laboratory Practice），药物非临床研究质量管理规范，亦称临床前研究。在实验室条件下，通过动物实验进行非临床（非人体）的各种毒性实验、致癌试验、刺激性试验、依赖性试验以及与药品安全性的评价有关的其他毒性试验。GCP（Good Clinical Practice），药物临床试验管理规范。是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行的药品系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用及不良反应等。GLP、GCPGSP、GAP、GPP？44二、药品

24、生产的质量管理二、药品生产的质量管理（三）（三）药品生品生产的的卫生管理生管理2.药品的微生物限度品的微生物限度检查1.药品生品生产的的卫生管理生管理专题一一 药物物剂型、制型、制剂与生与生产45专题一一 药物物剂型、制型、制剂与生与生产2006年7月27日，青海省发现患者在使用华源生物药业公司生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液(欣弗)后，出现了胸闷、寒战、腹痛、过敏性休克、肝肾功能损害等临床症状。广西、浙江、黑龙江、山东等地也有报告。SFDA调查结果：华源公司在生产过程中生产记录不完整，未按批准的工艺参数灭菌，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。“欣弗事件”导致11人死亡，上百人病危。欣弗事件欣

25、弗事件【案例案例】46专题一一 药物物剂型、制型、制剂与生与生产环境卫生环境卫生厂区环境卫生、厂房环境卫生和仓储区环境卫生等 工艺卫生工艺卫生包括物料卫生、生产过程卫生和设备卫生 人员卫生人员卫生人是药品生产中最大的污染源和最主要的传播媒介 1.药品生产的卫生管理药品生产的卫生管理（三）（三）药品生品生产的的卫生管理生管理“卫生生”在GMP中是指生产过程中使用的物料、产品和过程保持洁净。生产卫生监督应包括微生物检测，以及可能影响生产工艺的各种因素的监测。47专题一一 药物物剂型、制型、制剂与生与生产微生物限度检查微生物限度检查是用于判断非规定灭菌制剂及原料、辅料是否符合药典的规定，也可用于指导

26、制剂、原料、辅料的微生物质量标准的制定，及指导生产过程中间产品微生物质量的监控。（三）（三）药品生品生产的的卫生管理生管理2.2.药品的微生物限度检查药品的微生物限度检查检查项目包括细菌数、霉菌数、酵母菌检查项目包括细菌数、霉菌数、酵母菌数及控制菌检查。数及控制菌检查。48专题一一 药物物剂型、制型、制剂与生与生产2010年年版版中中国国药药典典药药品品微微生生物物限限度度标标准准制剂限度标准口服给药制剂细菌数每1g 不得过1000cfu。每1ml 不得过100cfu霉菌和酵母菌数每1g 或1ml 不得过100cfu大肠埃希菌每1g 或1ml 不得检出局部给药制剂眼部给药制剂细菌数每1g 或1

27、ml 不得过10cfu霉菌和酵母菌数每1g 或1ml 不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌每1g或1ml不得检出耳、鼻及呼吸道吸入给药制剂细菌数每1g、1ml 或10cm2 不得过100cfu霉菌和酵母菌数每1g、1ml 或10cm2 不得过10cfu金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌每1g、1ml 或10cm2 不得检出大肠埃希菌鼻及呼吸道给药的制剂，每1g、1ml 或10cm2不得检出阴道、尿道给药制剂细菌数每1g、1ml 或10cm2 不得过100cfu霉菌和酵母菌数每1g、1ml 或10cm2 应小于10cfu金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌每1g、1ml或10cm2不得

28、检出直肠给药制剂细菌数每1g 不得过1000 个。每1ml 不得过100cfu霉菌和酵母菌数每1g 或1ml 不得过100cfu金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌每1g 或1ml 不得检出其他局部给药制剂细菌数每1g、1ml 或10cm2 不得过100cfu霉菌和酵母菌数每1g、1ml 或10cm2 不得过100cfu金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌每1g、1ml 或10cm2不得检出49三、药物制剂的生产安全三、药物制剂的生产安全在生在生产过程中机器运程中机器运转出出现小故障小故障时，有人，有人会在不关机的状况下去直接解决会在不关机的状况下去直接解决问题，而忽，而忽略自身的安全。略自身的安全。某片某片

29、剂生生产车间，一操作工在制粒机运行中，一操作工在制粒机运行中将手指伸入机内，四指被将手指伸入机内，四指被绞碎。碎。案例案例1专题一一 药物物剂型、制型、制剂与生与生产50三、药物制剂的生产安全三、药物制剂的生产安全某制粒车间在中药乙醇制粒后，放入烘房烘干，因排放不畅，烘房内乙醇味很重，于是一工人去断电，电火花引爆乙醇，断电工人严重烧伤，医治无效死亡，另两人不同程度烧伤。该工人在乙醇味很浓的情况下，开关电闸是违规操作。事后调查还发现，该车间废气排放不畅，未安装易燃易爆气体报警器，烘箱、电路开关不符合防爆要求。案例案例2专题一一 药物物剂型、制型、制剂与生与生产51德国人帕布斯海恩认为，任何严重事

30、故都是有征兆的，每个事故征兆背后，还有300次左右的事故苗头，以及上千个事故隐患。事故案件的发生看似偶然，其实是各种因素积累到一定程度的必然结果。“海恩法海恩法则”与与“墨菲定律墨菲定律”专题一一 药物物剂型、制型、制剂与生与生产美国人墨菲认为“只要存在发生事故的原因，事故就一定会发生”，而且“不管其可能性多么小，但总会发生，并造成最大可能的损失”。52四、药品生产环境与条件四、药品生产环境与条件专题一一 药物物剂型、制型、制剂与生与生产（1）合理的）合理的剂型型选择、处方方设计和工和工艺流程流程（2）合格的原）合格的原辅料与包装材料料与包装材料（3）优越的生越的生产环境与条件境与条件（4）严

31、格的生格的生产和和质量管理。量管理。优质药品生品生产四要素四要素53专题一一 药物物剂型、制型、制剂与生与生产（一）（一）药品生产厂址选择和工艺布局药品生产厂址选择和工艺布局 厂房厂房：对药品质量无有害因素，卫生条件较好的区域。总平面布置总平面布置：遵循国家有关工业企业总体设计原则，按照不对药品生产产生污染，营造整洁的生产环境的原则确定。生产厂房生产厂房：按生产工艺流程及相应洁净级别要求合理布局。制药工艺布局制药工艺布局：按生产流程要求做到布置合理、紧凑，有利于生产操作，防止人流、物流之间的混杂和交叉污染；药品洁净生产区域药品洁净生产区域：设置相适应的备料室、原辅材料、中间体、半成品、成品存放

32、区域。54专题一一 药物物剂型、制型、制剂与生与生产药品生产厂址选择和工艺布局药品生产厂址选择和工艺布局 1药品生产工厂的厂址选择原则药品生产工厂的厂址选择原则（1）大气含尘、含菌浓度低，无有害气体，自然环境好，对药品质量无有害因素，卫生条件较好的区域。（2）远离铁路、码头、机场、交通要道以及散发大量粉尘和有害气体的工厂、贮仓、堆场等有严重空气污染、水质污染、振动和噪音干扰的区域。（3）目前和可预见的市政区域规划，不会使厂址环境产生不利于药品质量的影响。（4）水、电、燃料、排污、物资供应和公用服务条件较好。55专题一一 药物物剂型、制型、制剂与生与生产药品生产工厂的总平面布置原则药品生产工厂的

33、总平面布置原则（1）生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理、不得互相妨碍。（2）生产厂房应布置在厂区环境清洁区域，厂区的地面、路面及运输不应对药品的生产造成污染。（3）在符合消防安全和尽量减少互相交叉污染的原则下，宜减少独立厂房幢数，建立联合厂房，以减少厂区道路及其造成的污染，减少厂区运输量和缩短运输线路。（4）应考虑产品的工艺特点和防止交叉污染，原料药生产区应置于制剂区的下风侧。药品生产厂址选择和工艺布局药品生产厂址选择和工艺布局 56专题一一 药物物剂型、制型、制剂与生与生产（6）危险品库应设于厂区安全位置，并有防冻、隆温、消防措施；麻醉药品和剧毒药品应设专用仓库，并且防盗措施。（7）厂

34、区布置和主要道路应贯彻流与货流分流的原则。厂区道路面应选用整体性好、灰尘少的材料。厂房与道路之间应有一定距离的卫生缓冲带，缓冲带可种植草坪，严禁种花，绿化设计做到“土不见天”。（8）药品生产厂房周围不宜设置排水明沟。（9）车辆的停车场应远离药品生产厂房。（10）生产废弃物的回收应独立设置。药品生产工厂的总平面布置原则药品生产工厂的总平面布置原则药品生产厂址选择和工艺布局药品生产厂址选择和工艺布局 57专题一一 药物物剂型、制型、制剂与生与生产四、药品生产环境与条件四、药品生产环境与条件 （二）（二）药品生品生产区域的区域的规定要求定要求药品生产的洁净区可分药品生产的洁净区可分4个级别：个级别：

35、A级级：高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用层流操作台（罩）来维持该区的环境状态。B级级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。C级和级和D级级：指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。58专题一一 药物物剂型、制型、制剂与生与生产（二）（二）药品生品生产区域的区域的规定要求定要求药品生产洁净室（区）空气洁净度药品生产洁净室（区）空气洁净度分为四个等级分为四个等级级别悬浮粒子最大允许数/立方米浮游菌沉降菌（f90mm）表面微生物静态动态cfu/m3cfu/4小时接触碟（f55mm）5指手套0.5m5m0.5m5m

36、cfu/碟cfu/手套A级3520203520201111B级352029352000290010555C级3520002900290001005025D级29000不作规定不作规定2001005059无菌药品生产操作的洁净度分区无菌药品生产操作的洁净度分区 洁净度级别无菌药品的生产操作最终灭菌产品生产操作示例C级背景下的局部A级高污染风险的产品灌装（或灌封）。C级产品灌装（或灌封）；高污染风险产品的配制和过滤；眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）；直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理。D级轧盖；灌装前物料的准备；产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配）；直接接

37、触药品的包装材料和器具的最终清洗。非最终灭菌产品的无菌生产示例B级背景下的A级处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖(4)等；灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制；直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放；无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。B级处于未完全密封状态下的产品置于完全密封容器内的转运；直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于完全密封容器内的转运和存放。C级灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制；产品的过滤。D级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌。60专题一一 药物物剂型、制型、制剂与生与生产四

38、、药品生产环境与条件四、药品生产环境与条件 （三）制（三）制药用水用水制药用水制药用水主要用途主要用途饮用水饮用水制备纯化水的水源；中药材、中药饮片的清洗，口服、外用普通制剂所用药材的的润湿、提取；制药用具的粗洗。纯化水纯化水制备注射用水的水源；非无菌药品直接接触药品的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用水；注射剂、无菌药品瓶子的初洗；非无菌药品的配置；非无菌原料的精制；中药注射剂、滴眼剂所用药材的提取溶剂注射用水注射用水无菌产品直接接触药品的包装材料的最后一次清洗用水；注射剂、无菌冲洗剂配料；无菌原料的精制；无菌原料药直接接触药品的包装材料的最后一次清洗用水；制备灭菌注射用水（注射用无菌粉末的

39、溶剂或注射液的稀释剂）61专题一一 药物物剂型、制型、制剂与生与生产休息室休息室：不对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。更衣室和盥洗室应与使用人数相适应。盥洗室不得与生产区和仓储区直接相通。维修车间：维修车间：尽可能远离生产区。洁净区内的维修用备件和工具放置在专门的房间或工具柜。人员净化用室：人员净化用室：包括雨具存放室、换鞋室、存外衣室、盥洗室，换洁净工作服室、气闸室或空气吹淋室等。四、药品生产环境与条件四、药品生产环境与条件 （四）生产辅助设施（四）生产辅助设施62专题一一 药物物剂型、制型、制剂与生与生产D级区级区：将头发、胡须等部位遮盖。穿工作服、鞋或鞋套。C级区级区：将头发、胡

40、须等部位遮盖，戴口罩。穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，穿适当的鞋子或鞋套。A/B级区级区：用头罩将所有头发以及胡须等部位遮盖，头罩塞进衣领内，戴口罩，必要时戴防护目镜。戴经灭菌且无颗粒物散发的手套、脚套。工作服为灭菌的连体工作服。个人外衣不得带入通向B、C级区的更衣室。每次进入A/B级区，都应更换无菌工作服；操作期间应经常消毒手套，必要时更换口罩和手套。（四）生（四）生产辅助助设施施各洁净区着装要求的各洁净区着装要求的GMP规定规定图1-1 63专题一一 药物物剂型、制型、制剂与生与生产64查阅新版GMP、2010版药典、USP。了解药品生产过程管理的主要标准文件。了解新版GMP中的43个常用术语。了解GMP中人员卫生的要求。进GMP车间如何穿洁净服？如何洗手？观察以下动画，理解制剂车间的工艺布局。专题一一 药物物剂型、制型、制剂与生与生产学习研讨学习研讨6566 67