药理学总论-课件.ppt

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1、药理学药理学第一篇第一篇 总论总论第一章第一章 绪言绪言一、一、药理学的性质和任务药理学的性质和任务药药物物（drugdrug）：用用于于预预防防、治治疗疗、诊诊断断疾疾病病的的化化学物质。学物质。毒物（毒物（poisonpoison）药药学学：覆覆盖盖生生药药学学、药药物物化化学学、药药物物分分析析、药药剂剂学学、药药理理学学与与毒毒理理学学、微微生生物物与与生生物物制制药药6 6个个二二级级学科学科一、药理学的性质和任务（一、药理学的性质和任务（2 2）药药理理学学（pharmacologypharmacology）是是研研究究药药物物和和机机体体相互作用规律的一门学科。相互作用规律的一门

2、学科。药理学药理学的学科任务的学科任务阐阐明明药药物物作作用用机机制制、提提高高药药物物疗疗效效及及用用药药的的安安全性、为临床合理用药提供科学依据，全性、为临床合理用药提供科学依据，研究、开发和评估新药，挖掘老药的新用途。研究、开发和评估新药，挖掘老药的新用途。协同其它学科阐明生命科学的本质及其规律协同其它学科阐明生命科学的本质及其规律学科任务学科任务阐阐明明药药物物的的药药效效学学及及药药动动学学，为为药药物物的的合合理理和和正正确确使使用用，提提高高药药物物防防治治疾疾病病的的效效果果提供理论基础。提供理论基础。研研究究、开开发发和和评评估估新新药药，挖挖掘掘老老药药的的新新用用途。途。

3、协协同同其其它它学学科科阐阐明明生生命命科科学学的的本本质质及及其其规规律律二、二、药理学的发展简史药理学的发展简史（一）传统本草学阶段（一）传统本草学阶段公公元元一一世世纪纪：我我国国神神农农本本草草经经收收载载药药物物 365365种种；埃埃 及及 的的 埃埃 伯伯 斯斯 医医 药药 籍籍（EbersPapyrusEbersPapyrus）公公元元695695年年：新新修修本本草草收收载载药药物物884884种种，世界第一部药典世界第一部药典公公元元15961596年年：本本草草纲纲目目收收载载药药物物18921892种，种，11601160幅插图、上万条药方幅插图、上万条药方（二）近代药

4、理学阶段（二）近代药理学阶段英国解剖学家英国解剖学家W.Harvey W.Harvey（1578-16571578-1657）发发现了血液循环，开创了实验药理学新纪元现了血液循环，开创了实验药理学新纪元意意大大利利生生理理学学家家F.Fontana F.Fontana（1720-18051720-1805）对对千千余余种种化化合合物物进进行行了了毒毒性性测测试试（动动物物实实验验）活活性性成成分分选选择择作作用用于于机机体体某某个个部位。部位。德德国国化化学学家家F.W.Serturner(1783-1841)F.W.Serturner(1783-1841)首首先先从罂粟中分离提纯吗啡所证实该

5、理论。从罂粟中分离提纯吗啡所证实该理论。（三）现代药理学阶段（三）现代药理学阶段大大约约从从2020世世纪纪开开始始，人人工工合合成成化化合合物物及及天天然有效成分改造然有效成分改造人人 工工 合合 成成 新新 药药：如如 德德 国国 微微 生生 物物 学学 家家P.EhrlichP.Ehrlich（19091909）从从近近千千种种有有机机砷砷化化合合物物中筛选出治疗梅毒有效的新药砷凡纳明；中筛选出治疗梅毒有效的新药砷凡纳明；德国德国DomagkDomagk（19351935）磺胺药；磺胺药；英英国国FloreyFlorey（19401940）在在FlemingFleming（1928192

6、8）基基础上，分离出青霉素。础上，分离出青霉素。近近年年来来药药动动学学的的发发展展使使临临床床用用药药从从单单凭凭经经验验发展为科学计算，并促进了生物药学的发展。发展为科学计算，并促进了生物药学的发展。药药效效学学方方面面逐逐渐渐向向微微观观世世界界深深入入，阐阐明明了了许许多多药药物物作作用用的的分分子子机机制制，也也促促进进了了分分子子生生物物学本身的发展。学本身的发展。药理学的众多分支：生化药理、分子药理等药理学的众多分支：生化药理、分子药理等分子药理学（分子药理学（molecular molecular pharmacology）是一门新兴的科学，它是随着基因组的研究，是一门新兴的科

7、学，它是随着基因组的研究，受体学说的发展而发展起来的学科受体学说的发展而发展起来的学科临床药理学（临床药理学（clinicalpharmacology）人人 工工 合合 成成 新新 药药：如如 德德 国国 微微 生生 物物 学学 家家P.EhrlichP.Ehrlich（19091909）从从近近千千种种有有机机砷砷化化合合物物中中筛筛选选出出治治 疗疗 梅梅 毒毒 有有 效效 的的 新新 胂胂 凡凡 纳纳 明明；德德 国国DomagkDomagk（19351935）磺磺胺胺药药；英英国国FloreyFlorey（19401940）在在FlemingFleming（19281928）基础上，分

8、离出青霉素。基础上，分离出青霉素。近近年年来来药药动动学学的的发发展展使使临临床床用用药药从从单单凭凭经经验验发发展展为为科学计算，并促进了生物药学的发展。科学计算，并促进了生物药学的发展。药药效效学学方方面面逐逐渐渐向向微微观观世世界界深深入入，阐阐明明了了许许多多药药物物作用的分子机制，也促进了分子生物学本身的发展。作用的分子机制，也促进了分子生物学本身的发展。药理学的众多分支：生化药理、分子药理等药理学的众多分支：生化药理、分子药理等基因药理学是一门新兴的科学，它是随着基因组的基因药理学是一门新兴的科学，它是随着基因组的研究，受体学说的发展而发展起来的学科研究，受体学说的发展而发展起来的

9、学科药理学的研究内容及方法（药理学的研究内容及方法（2 2）药药理理学学 是是一一门门实实验验性性学学科科，即即在在严严格格的的条条件件下下观观察察药药物物对对机机体体或或其其组组成成部部分分的的作作用用规律并分析其客观作用原理。规律并分析其客观作用原理。临床药理学（临床药理学（clinicalpharmacology）是是以临床病人为研究和服务对象的应用科学，以临床病人为研究和服务对象的应用科学，将药理学基本理论转化为临床用药技术，将药理学基本理论转化为临床用药技术，即将药理效应转化实际疗效，是基础药理即将药理效应转化实际疗效，是基础药理学的后继部分学的后继部分。四：新药药理学研究四：新药药

10、理学研究新药研究过程大致可分三步，即临床前研究、临新药研究过程大致可分三步，即临床前研究、临床研究（和售后调研）。床研究（和售后调研）。一、临床前研究：是新药能否进入临床的先决条一、临床前研究：是新药能否进入临床的先决条件，在动物上进行。件，在动物上进行。包括：药效学、一般药理学、药动学及毒理学研包括：药效学、一般药理学、药动学及毒理学研究等，临床前研究是要弄清新药的作用谱、特点究等，临床前研究是要弄清新药的作用谱、特点及可能发生的毒性反应，保证用药安全及可能发生的毒性反应，保证用药安全。期临床试验：售后调研期临床试验：售后调研是指新药问市后进行的社会性考查与评价，是指新药问市后进行的社会性考

11、查与评价，在广泛的推广应用中重点了解长期使用后在广泛的推广应用中重点了解长期使用后出现的不良反应和远期疗效（包括无效病出现的不良反应和远期疗效（包括无效病例）。药物只能依靠广大用药者（医生及例）。药物只能依靠广大用药者（医生及病人）才能作出正确的历史性评价。病人）才能作出正确的历史性评价。NewDrugDiscoveryandDevelopment02468101214 yearsPreclinical testing:Compoundsareevaluatedinlaboratory&animalstudiesforsafety,biologicalactivityPhase I:Evalu

12、atessafetyanddosagein20to100healthy humans5,000 compoundsevaluated 5 compounds enter clinical trialsPhase IIPhase IIIPhase II:Assesseseffectivenessandlooksforsideeffectsin100to500patientsPhase III:Confirmseffectivenessandmonitorsadversereactionsfromlong-termusein1,000patientsReview and approval byFo

13、od&Drug Administration1 compound approved10 compounds enter Preclinical studiesDrugDrug DiscoveryPreclin.Devel-opmentPhaseIClinicalFailureClinicalFailure198newchemicalentity(NCE)T.Kennedy,Drug Discovery Today,(1997)39%ADME properties10%adverse effect in man5%others11%animal toxicity30%lackofefficacy

14、5%commercialreasons60%failureduetoADME/Tox!五、学习目的、方法和要求五、学习目的、方法和要求目的：目的：（1 1）掌握药物作用和作用机制掌握药物作用和作用机制掌握药物作用和作用机制掌握药物作用和作用机制（2 2）理解药理作用与临床疗效和不良反应的关系。）理解药理作用与临床疗效和不良反应的关系。）理解药理作用与临床疗效和不良反应的关系。）理解药理作用与临床疗效和不良反应的关系。方法和要求方法和要求理理论论联联系系实实际际；理理解解药药物物作作用用规规律律、药药物物分分类类、重重点点药物掌握、同类药物比较药物掌握、同类药物比较重重视视药药理理学学实实验验，

15、方方法法掌掌握握与与实实验验数数据据的的合合理理分分析析，加深对理论知识的掌握加深对理论知识的掌握药理学是一门不断发展的学科，注重知识掌握与更新药理学是一门不断发展的学科，注重知识掌握与更新第二章第二章药效学概论药效学概论兴奋作用与抑制作用：兴奋作用与抑制作用：使机体生理、生化功能增强的作用称为兴奋作用使机体生理、生化功能增强的作用称为兴奋作用（stimulation or excitationstimulation or excitation）；）；引起兴奋作用的药物称兴奋药（引起兴奋作用的药物称兴奋药（stimulators or stimulators or excitantsexcit

16、ants）使机体功能减弱的作用称为抑制作用（使机体功能减弱的作用称为抑制作用（depression or depression or inhibitioninhibition）引起抑制作用的药物称抑制药（引起抑制作用的药物称抑制药（depressants or depressants or inhibitorsinhibitors）。）。（二）药物作用的方式局部作用与吸收作用局部作用与吸收作用药物未吸收入血流之前在用药部位出现的作用称药物未吸收入血流之前在用药部位出现的作用称为局部作用（为局部作用（local actionlocal action）；）；当药物吸收入血当药物吸收入血流后分布到有

17、关部位发挥的作用称为吸收作用流后分布到有关部位发挥的作用称为吸收作用（absorptive actionabsorptive action）或全身作用（或全身作用（general general actionaction）、）、系统作用（系统作用（systemic actionsystemic action）。）。二、药物作用的选择性和两重性二、药物作用的选择性和两重性（一）（一）药物作用的选择性药物作用的选择性药物吸收后对某组织器官产生明显的作药物吸收后对某组织器官产生明显的作用，而对其它组织器官作用很弱或几无用，而对其它组织器官作用很弱或几无作用，这种作用称为作用，这种作用称为select

18、ivity选择性高是由于药物于组织亲和力大，选择性高是由于药物于组织亲和力大，且组织细胞对药物亲和力高，为多数药且组织细胞对药物亲和力高，为多数药物发挥治疗作用的基础物发挥治疗作用的基础副作用（副作用（side effect or side reactionside effect or side reaction）：）：指药物在治疗量时，引起的与防治疾病的目的指药物在治疗量时，引起的与防治疾病的目的无关甚至有害、但对组织器官无损害的作用。无关甚至有害、但对组织器官无损害的作用。毒性反应（毒性反应（toxic reactiontoxic reaction）：）：指药物过量或指药物过量或久用产生严

19、重的功能紊乱、组织损伤的作用，久用产生严重的功能紊乱、组织损伤的作用，机体在某些特殊状态及联合用药时也容易发生。机体在某些特殊状态及联合用药时也容易发生。急性中毒（急性中毒（acute toxicityacute toxicity）与慢性中毒（与慢性中毒（chronic toxicitychronic toxicity）过敏反应（过敏反应（allergy reactionallergy reaction）又称变态反应：又称变态反应：是指个别特异质机体接触某些药物时所引起的是指个别特异质机体接触某些药物时所引起的病理性异常免疫反应。这种反应与特异质有关，病理性异常免疫反应。这种反应与特异质有关，

20、与药物的剂量无关。与药物的剂量无关。后遗效应（后遗效应（residual effectresidual effect）：）：听要后血药浓听要后血药浓度已降至阈浓度以下仍残存的生物效应度已降至阈浓度以下仍残存的生物效应继发反应（继发反应（secondary reactionsecondary reaction）：）：是继发于治是继发于治疗作用所出现的不良反应。疗作用所出现的不良反应。停药反应（停药反应（withdrawal reactionwithdrawal reaction）长期应用某长期应用某种药物，突然停药导致病情恶化种药物，突然停药导致病情恶化特异质反应（特异质反应（idiosyncr

21、asyidiosyncrasy）：超敏或极不敏感。超敏或极不敏感。如司可林对先天性假性如司可林对先天性假性chEchE缺乏缺乏三、药物作用的构效关系与量效关药物作用的构效关系与量效关系系(一）药物的构效关系一）药物的构效关系药物产生的生物活性是由其化学结构和理药物产生的生物活性是由其化学结构和理化性质所决定。改变药物的化学结构和理化性质所决定。改变药物的化学结构和理化性质可导致生物活性的变化。狭义的化性质可导致生物活性的变化。狭义的构构效关系效关系(Structure-activityrelationships,SAR)是药物的结构发生变是药物的结构发生变化时生物活性的定性变化经验规律。化时生

22、物活性的定性变化经验规律。药物的构效关系药物的构效关系对对受体亲和力：受体亲和力：ADNAISOP如己烯雌酚与雌二醇（如己烯雌酚与雌二醇（23：1）S-雌二醇与雌二醇与R-奈普生（奈普生（28：1）奎宁与奎尼丁奎宁与奎尼丁氯霉素氯霉素普萘洛尔普萘洛尔定量构效关系定量构效关系定量构效关系定量构效关系(Quantitativestructure-activityrelationships,QSAR)是由是由SAR发展而来的，是发展而来的，是采用数学模式来描述药物的生物活性与结构间的采用数学模式来描述药物的生物活性与结构间的定量依赖关系。定量依赖关系。Hansch方程方程；Topliss决策树方决策

23、树方法；法；Free-Wilson方法；分子连接性方法方法；分子连接性方法；模式；模式识别识别(patternrecognition)法法（二）药物的量效关系（二）药物的量效关系药理效应与剂量在一定范围内成比例，这就是剂量药理效应与剂量在一定范围内成比例，这就是剂量-效应关系（效应关系（dose-response relationshipdose-response relationship）。）。由于由于药理效应与血药浓度的关系较为密切，故在药理学药理效应与血药浓度的关系较为密切，故在药理学研究中更常用浓度研究中更常用浓度-效应关系。效应关系。1 1、量反应（、量反应（grade respon

24、segrade response）：）：药理效应强弱以数药理效应强弱以数或量的分级来表示或量的分级来表示最小有效浓度（最小有效浓度（minimum effective doseminimum effective dose或剂量）：或剂量）：能引起药物效应的最小浓度（或剂量），亦称阈浓能引起药物效应的最小浓度（或剂量），亦称阈浓度（度（thresholdthreshold）。）。最大效应（最大效应（maximum effectmaximum effect，EmaxEmax）：）：药物效应强药物效应强度的最大值，继续增加药物剂量而效应不再继续上度的最大值，继续增加药物剂量而效应不再继续上升，也称为

25、效能（升，也称为效能（efficacyefficacy）:取决于药物的内在活取决于药物的内在活性和药理作用特点；此时的药物剂量称为极量性和药理作用特点；此时的药物剂量称为极量最小中毒量（最小中毒量（minimumtoxicdose）：）：出出现中毒症状的最小剂量现中毒症状的最小剂量治疗量：药物治疗剂量范围，介于治疗量：药物治疗剂量范围，介于阈剂量阈剂量与极量之间与极量之间常用量：临床药物治疗的常用剂量。常用量：临床药物治疗的常用剂量。效价强度与半效作用量（效价强度与半效作用量（1/2Emax,ED50），），用于用于药物效价比较药物效价比较（2）质反应（）质反应（quantalresponse

26、）半数有效量半数有效量是能引起是能引起50%阳性反应（质反应）或阳性反应（质反应）或50%最大效应（量反应）的浓度或剂量最大效应（量反应）的浓度或剂量,分别用半数分别用半数有效浓度有效浓度(EC50)及半数有效剂量（及半数有效剂量（ED50）表示。如果表示。如果效应指标为中毒或死亡则可改用半数中毒浓度（效应指标为中毒或死亡则可改用半数中毒浓度（TC50）、）、半数中毒剂量（半数中毒剂量（TD50）或半数致死浓度或半数致死浓度(LC50)、半数致死剂量（半数致死剂量（LD50）表示。表示。治疗指数治疗指数TI（therapeuticindex）LD50/ED50安全指数（安全指数（safetyi

27、ndex）LD5/ED95安全界限（安全界限（safetymargin）（LD1-ED99）/ED99安全范围（安全范围（marginofsafety）最小有效量最小有效量/最小最小中毒量中毒量第二节第二节药物作用的靶点药物作用的靶点指药物与机体生物大分子的结合位点，目指药物与机体生物大分子的结合位点，目前常作为药物筛选的靶标前常作为药物筛选的靶标目前已知靶点包括受体、酶、离子通道、目前已知靶点包括受体、酶、离子通道、免疫系统、基因等。免疫系统、基因等。Science,2000,vol.287,1962Biochemical Classes of Drug Targets of Current

28、 TherapiesReceptor EnzymesHormones&FactorsDNANuclear Receptors Ion ChannelsUnknown45%28%11%2%2%5%7%N=48317MARCH2000VOL287SCIENCE,1960治疗药物的作用靶点治疗药物的作用靶点总数483疾病治疗靶标的革命TherapeuticalTargetRevolution人类基因组 蛋白质组 结构基因组 生物信息学 药物治疗靶标已知靶标500药物7000新的靶标新的药物HumanGenomes30000DruggableGenomes3000DrugTargets6001500D

29、isease-ModifyingGenes3000BIOINFORMATICSBIOINFORMATICSCHARACTERIZATIOCHARACTERIZATIONNSEPARATIONSEPARATIONPROTEOMICSPROTEOMICSInteresting BiologyInteresting Biology二、药物作用机制二、药物作用机制药物的作用机制（药物的作用机制（mechanism of drug actionmechanism of drug action）：）：研研究药物分子与机体靶细胞间相互作用机理。究药物分子与机体靶细胞间相互作用机理。（一）非特异性药物的作用机

30、制（一）非特异性药物的作用机制 主要与药物的理化性质影响机体的理化反应，如抗主要与药物的理化性质影响机体的理化反应，如抗酸药中和胃酸以治疗溃疡病，甘露醇在肾小管内提酸药中和胃酸以治疗溃疡病，甘露醇在肾小管内提升渗透压而利尿升渗透压而利尿等等（二）特异性药物的作用机制（二）特异性药物的作用机制主要指结构特异性药物，与机体大分子功能集团主要指结构特异性药物，与机体大分子功能集团（如受体、酶、离子通道、载体等）结合，引起机（如受体、酶、离子通道、载体等）结合，引起机体生物学反应及功能改变。体生物学反应及功能改变。参与或干扰细胞代谢如铁盐补血、胰岛素治参与或干扰细胞代谢如铁盐补血、胰岛素治糖尿病、糖尿

31、病、5-5-氟尿嘧啶抗癌作用。氟尿嘧啶抗癌作用。影响生理物质转运例如利尿药抑制肾小管影响生理物质转运例如利尿药抑制肾小管NaNa+-K-K+、NaNa+-H-H+交换而发挥排钠利尿作用。交换而发挥排钠利尿作用。对酶的影响如新斯的明竞争性抑制胆碱酯酶，对酶的影响如新斯的明竞争性抑制胆碱酯酶，奥美拉唑不可逆性抑制胃粘膜奥美拉唑不可逆性抑制胃粘膜H H+-K-K+ATPATP酶（抑酶（抑制胃酸分泌）制胃酸分泌）作用于细胞膜的离子通道细胞膜上无机离子作用于细胞膜的离子通道细胞膜上无机离子通道控制通道控制Na+、Ca2+、K+、Cl-等离子跨膜转运，等离子跨膜转运，药物可以直接对其作用，而影响细胞功能。

32、药物可以直接对其作用，而影响细胞功能。影响核酸代谢影响核酸代谢影响免疫机制影响免疫机制药物作用与信号转导药物的构效关系药物的构效关系对对受体亲和力：受体亲和力：ADNAISOP如己烯雌酚与雌二醇（如己烯雌酚与雌二醇（23：1）S-雌二醇与雌二醇与R-奈普生（奈普生（28：1）奎宁与奎尼丁奎宁与奎尼丁氯霉素氯霉素普萘洛尔普萘洛尔一、血药浓度的时间过程一、血药浓度的时间过程图2-5 单次血管外给药后的药物浓度-时间曲线t(h)C(mg/L)CmaxAUCTmax（一）时量曲线（一）时量曲线第三节第三节受体受体一、受体的概念一、受体的概念受体理论的提出与发展：受体理论的提出与发展：英国生理学家英国生

33、理学家J.N.Langley(1852-1925)J.N.Langley(1852-1925)提出提出“受体原受体原”，为最早提出的，为最早提出的受体假设受体假设Ehrich提出提出“锁与钥匙锁与钥匙”学说学说Clark：结构特异性与量效关系结构特异性与量效关系N胆碱受体、第二信使胆碱受体、第二信使受体已被证实为客观存在的实体，类型繁受体已被证实为客观存在的实体，类型繁多，作用机制多已被阐明。多，作用机制多已被阐明。二、受体的特性二、受体的特性受体（受体（receptor）是细胞在进化过程中形成的细胞是细胞在进化过程中形成的细胞蛋白组分，能识别周围环境中某种微量化学物质，蛋白组分，能识别周围环

34、境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息转导与放大系统，首先与之结合，并通过中介的信息转导与放大系统，触发随后的生理反应或药理效应。触发随后的生理反应或药理效应。配体（配体（ligand）能与受体特异性结合的物质能与受体特异性结合的物质受点（受点（receptorsite）受体与配体间的结合：分子间力受体与配体间的结合：分子间力受体仅是一个受体仅是一个“感受器感受器”，对相应配体有极高的识，对相应配体有极高的识别能力。别能力。受体分子在细胞中含量极微，受体分子在细胞中含量极微，1mg组织一般只含组织一般只含10fmol左右左右2、受体的特性、受体的特性（1）特异性：特异性识别、结构

35、相适应）特异性：特异性识别、结构相适应（2）敏感性：很低浓度配体可产生显著效应）敏感性：很低浓度配体可产生显著效应（3）饱和性及竞争性结合：）饱和性及竞争性结合：（4）可逆性：）可逆性：（5）多样性：同一类型受体可广泛存在不同细胞产）多样性：同一类型受体可广泛存在不同细胞产生不同的效应，是受体亚型分类的基础生不同的效应，是受体亚型分类的基础三、受体类型与亚型三、受体类型与亚型（一）受体类型（一）受体类型受体及亚型的命名：兼用药理学与分子生受体及亚型的命名：兼用药理学与分子生物学的方法物学的方法1、根据受体的存在部位，分、根据受体的存在部位，分3类：类：细胞膜受体、细胞细胞膜受体、细胞浆受体及细

36、胞核受体浆受体及细胞核受体2、根据受体蛋白结构、信息传导过程、效、根据受体蛋白结构、信息传导过程、效应性质、受体位置等特点，受体大致可分应性质、受体位置等特点，受体大致可分为下列为下列4类类:1.含离子通道的受体（含离子通道的受体（channel-linkedR）又称直接配体门控通道型受体或离子带受体，又称直接配体门控通道型受体或离子带受体，它们存在于快速反应细胞的膜上，受体激动它们存在于快速反应细胞的膜上，受体激动时离子通道开放使细胞膜去极化或超极化，时离子通道开放使细胞膜去极化或超极化，引起兴奋或抑制效应。引起兴奋或抑制效应。如如N型乙酰胆碱受体型乙酰胆碱受体及脑内脑中及脑内脑中氨基丁酸氨

37、基丁酸(GABA)受体受体等等2G-蛋白偶联受体这一类受体最多，数蛋白偶联受体这一类受体最多，数十种神经递质及激素的受体需要十种神经递质及激素的受体需要G-蛋白介导蛋白介导其细胞作用其细胞作用(3)具有酪氨酸激酶活性的受体（具有酪氨酸激酶活性的受体（tyrosinekinase-linkedreceptors）这一类细胞膜上这一类细胞膜上的受体由三个部分组成，细胞外有一段与配体的受体由三个部分组成，细胞外有一段与配体结合区，中段穿透细胞膜，胞内区段有酪氨酸结合区，中段穿透细胞膜，胞内区段有酪氨酸激酶活性激酶活性,如胰岛素等生长因子，主要发挥促进如胰岛素等生长因子，主要发挥促进细胞生长分化等效应

38、细胞生长分化等效应（4）调节基因表达的受体（）调节基因表达的受体（regulategenescriptionreceptors）：）：主要位于细胞内，主要位于细胞内，如：如：甾体激素受体（细胞浆）甾体激素受体（细胞浆）与相应甾体结合后与相应甾体结合后分出一个磷酸化蛋白，暴露与分出一个磷酸化蛋白，暴露与DNA结合区段，结合区段，进入细胞核能识别特异进入细胞核能识别特异DNA碱基区段并与之碱基区段并与之结合结合促进其转录及活性蛋白增生。促进其转录及活性蛋白增生。甲状腺素受体存在于细胞核内，功能大致相同。甲状腺素受体存在于细胞核内，功能大致相同。触发的细胞效应很慢。需若干小时。触发的细胞效应很慢。需

39、若干小时。四、受体调节受体与配体作用过程中，有关受体数目和受体与配体作用过程中，有关受体数目和亲和力的变化，称受体调节（亲和力的变化，称受体调节（receptorregulation）向下调节向下调节（downregulation）及向上调及向上调节节（upregulation）：）：受体数量的变化受体数量的变化同种调节（同种调节（homospecificregulation）和和异种调节异种调节heterospecificregulation）：被调节受体的种类是否相同被调节受体的种类是否相同五、受体学说五、受体学说（一）占领学说：（一）占领学说：clark1937年首先提出：年首先提出：药

40、理效应与受体被占领的数目成正比药理效应与受体被占领的数目成正比（二）备用受体学说及速率学说（二）备用受体学说及速率学说备用受体学说：备用受体学说：50年代年代ariens及及Stephenson修正修正占领学说：药物发挥作用必须具备占领学说：药物发挥作用必须具备2种特性，即亲和种特性，即亲和力（力（affinity）和内在活性（和内在活性（intrinsicactivity）储备受体（储备受体（sparereceptor）、）、沉默受体（沉默受体（silentreceptor）等概念等概念速率学说（速率学说（ratetheory）：）：Paton（1961）提出，提出，认为药物的作用主要与单位

41、时间内药物的结合速率认为药物的作用主要与单位时间内药物的结合速率常数（常数（k1）及解力速率常数（及解力速率常数（k2）有关有关（三）变构学说和受体动力学（三）变构学说和受体动力学变构学说（变构学说（allosterictheory）或二态学说或二态学说（twostatetheory）：）：受体至少有受体至少有2种构象状种构象状态，即无活性的静息态（态，即无活性的静息态（restingstate，R）及有活性的激活态（及有活性的激活态（restingstate，R*）A+R*AR*效应（效应（A：激动剂）激动剂）B+RBR无效应（无效应（B：拮抗剂）拮抗剂）能动受体学说（能动受体学说（moti

42、lereceptortheory）：）：Greaves（1977）六、药物与受体作用的动力学六、药物与受体作用的动力学（一）激动剂（一）激动剂（agonist）也称完全激动剂（也称完全激动剂（fullagonist）：）：亲和力和内在活性都很大，亲和力和内在活性都很大，能激活受体，能激活受体，产生最大效应（产生最大效应（EmaxEmax）的配体或药的配体或药物物量效关系量效关系E=EmaxD/EmaxD/（EDED5050+D+D）Emax效应效应1.01/EEmax%Emax0.5药物浓度药物浓度Dmol/LlogDmol/L1/KD1/DInteraction between drug a

43、nd receptor D+RDREK1K2Interaction between drug and receptor 1.When DKD，DR/RT=100%，reach the largest efficiency.That is DR max=RT.2.When DR/RT=50%，KD=D.3.KD is the inverse ratio to the affinity between D&R.4.pD2=-log KD,pD2 is the direct ratio to the affinity between D&R.When pD2 (affinity index)is e

44、qual to each other,the equation is like below:1 pD2 2 (intrinsic activity)When pD2 of drug A is the same as that of drug B,effect of drug is decided by .When of drug A is the same as that of drug B,effect of drug is decided by pD2.(0BCAffinity:XY（快于）吸入（快于）吸入肌肉肌肉注射注射皮下注射皮下注射口服口服经肛经肛贴皮。贴皮。（三）给药次数和间隔时间

45、：多数药物可按半衰期三）给药次数和间隔时间：多数药物可按半衰期长短来给药，通常给药间隔时间约为一个半衰期。长短来给药，通常给药间隔时间约为一个半衰期。机体的昼夜节律机体的昼夜节律（四）疗程、停药等（四）疗程、停药等三、反复用药三、反复用药1 1耐受性：耐受性：连续用药后机体对药物的反应强度递减连续用药后机体对药物的反应强度递减快速耐受性（快速耐受性（tachyphylaxistachyphylaxis）药物在短时内反药物在短时内反复应用数次后药效递减直至消失。例如麻黄碱在复应用数次后药效递减直至消失。例如麻黄碱在静脉注射三四次后升压反应逐渐消失。临床用药静脉注射三四次后升压反应逐渐消失。临床用

46、药两三天后对支气管哮喘就不再有效。两三天后对支气管哮喘就不再有效。交叉耐受性（交叉耐受性（cross tolerancecross tolerance）2 2抗（耐）药性（抗（耐）药性（resistanceresistance）病原体及肿瘤病原体及肿瘤细胞等对化学治疗药物敏感性降低细胞等对化学治疗药物敏感性降低3 3药物依赖性药物依赖性四、联合用药及药物相互作用联合用药及药物相互作用（一）影响药动学的相互作用影响药动学的相互作用1、妨碍药物吸收、妨碍药物吸收（1）胃肠道）胃肠道pH改变改变（2）形成络合物）形成络合物（3）影响）影响胃排空及肠蠕动胃排空及肠蠕动如：促进胃排空的药如甲氧氯普胺能加

47、速如：促进胃排空的药如甲氧氯普胺能加速药物吸收，抑制胃排空药如各种具有抗药物吸收，抑制胃排空药如各种具有抗M胆胆碱作用药物能延缓药物吸收。碱作用药物能延缓药物吸收。2、血浆蛋白结合：与血浆蛋白结合率高的、血浆蛋白结合：与血浆蛋白结合率高的、分布容积小的、安全范围窄的及消除半衰期较分布容积小的、安全范围窄的及消除半衰期较长的药物易受其他药物置换，如香豆素类抗凝长的药物易受其他药物置换，如香豆素类抗凝药及口服降血糖药易受阿司匹林等解热止痛药药及口服降血糖药易受阿司匹林等解热止痛药置换。与亲和力有关置换。与亲和力有关 3 3、肝脏生物转化：肝药酶诱导药如苯巴比妥、肝脏生物转化：肝药酶诱导药如苯巴比妥

48、、利福平、苯妥英、乙醇等能增加在肝转化药物利福平、苯妥英、乙醇等能增加在肝转化药物的消除而使药效减弱。肝药酶抑制药如异烟肼、的消除而使药效减弱。肝药酶抑制药如异烟肼、氯霉素、西米替丁等能减慢在肝转化药物的消氯霉素、西米替丁等能减慢在肝转化药物的消除而使药效加强。除而使药效加强。4、肾排泄：利用离子障原理，碱化尿液可加肾排泄：利用离子障原理，碱化尿液可加速酸性药物自肾排泄，减慢碱性药物自肾排速酸性药物自肾排泄，减慢碱性药物自肾排泄。反之，酸化尿液可加速碱性药物排泄，泄。反之，酸化尿液可加速碱性药物排泄，减慢酸性药物排泄。水杨酸盐竞争性抑制甲减慢酸性药物排泄。水杨酸盐竞争性抑制甲氨蝶呤自肾小管排泄

49、而增加后者的毒性反应，氨蝶呤自肾小管排泄而增加后者的毒性反应，丙磺舒可增加青霉素的疗效。丙磺舒可增加青霉素的疗效。（二）影响药效学的相互作用 1 1、协同作用、协同作用联合用药后疗效增加增强的称为联合用药后疗效增加增强的称为协同作用协同作用。协同效果等。协同效果等于各药作用相加总和的称为于各药作用相加总和的称为相加作用相加作用；如协同效果大于；如协同效果大于各药相加总和的称为各药相加总和的称为增强作用增强作用。增敏作用：一种药物可。增敏作用：一种药物可是组织或受体对另外一种药物的敏感性增加是组织或受体对另外一种药物的敏感性增加2 2、联合用药后疗效减弱减弱的称为、联合用药后疗效减弱减弱的称为拮

50、抗作用拮抗作用。机制：机制：药理性拮抗：作用相同受体：药理性拮抗：作用相同受体：ICIC5050、PAPA2 2概念；概念；（2 2）生理性拮抗：作用生理作用相反的不同受体）生理性拮抗：作用生理作用相反的不同受体（3 3）生化性拮抗：如对）生化性拮抗：如对P-450P-450影响；影响；（4 4）化学性拮抗：如重金属中毒）化学性拮抗：如重金属中毒二巯基丙醇络合二巯基丙醇络合 肝素肝素鱼精蛋白鱼精蛋白五、合理用药原则五、合理用药原则合理用药（合理用药（rationaldruguse）指临床用指临床用药防治疾病时，根据病人的具体情况合理药防治疾病时，根据病人的具体情况合理选择药物种类、剂型及配伍。