第8章-细胞信号转导课件.ppt

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1、第八章第八章 细胞信号转导细胞信号转导本章要点本章要点1 1、基本概念：细胞通讯、信号转导、基本概念：细胞通讯、信号转导 信号分子及其受体（概念、类型、特点）信号分子及其受体（概念、类型、特点）2 2、cAMPcAMP信号通路信号通路 3 3、磷脂酰肌醇信号通路磷脂酰肌醇信号通路 v生生命命与与非非生生命命物物质质最最显显著著的的区区别别在在于于生生命命是是一一个个完完整整的的自自然然的的信信息息处处理理系系统统。一一方方面面生生物物信信息息系系统统的的存存在在使使有有机机体体得得以以适适应应其其内内外外部部环环境境的的变变化化，维维持持个个体体的的生生存存；另另一一方方面面核核酸酸和和蛋蛋白

2、白质质信信息息在在不不同同世世代代间间传传递递维维持持了了种种族族的的延延续续。生生命命现现象象是是信信息息在在同同一一或或不不同同时时空空传传递递的的现现象象，生生命命的的进进化化实质上就是信息系统的进化。实质上就是信息系统的进化。Gene transcription基因转录基因转录Cell proliferation 细胞增殖细胞增殖Cell survival 细胞存活细胞存活Cell death 细胞死亡细胞死亡Cell differentiation 细胞分化细胞分化Cell function细胞功能细胞功能Cell motility细胞移动细胞移动Immune responses免疫

3、应答免疫应答FUNCTIONS OF CELL COMMUNICATION细胞通讯的功能细胞通讯的功能一、细胞通讯与信号转导概念一、细胞通讯与信号转导概念（一）细胞通讯（一）细胞通讯(cell communication)(cell communication)是是指一个细胞发出的信息可通过介质（又指一个细胞发出的信息可通过介质（又称配体）传递到另一个细胞并与相应受称配体）传递到另一个细胞并与相应受体相互作用，通过信号传递产生胞内一体相互作用，通过信号传递产生胞内一系列生理生化变化，最终表现为细胞整系列生理生化变化，最终表现为细胞整体的生物学效应的过程。体的生物学效应的过程。细胞通讯有三种方式

4、细胞通讯有三种方式：1 1细胞通过细胞通过分泌化学信号分泌化学信号分子进行相互通讯；分子进行相互通讯；2 2细胞间细胞间直接接触直接接触相互通讯；相互通讯；3 3细胞间通过细胞间通过间隙连接间隙连接相互通讯。相互通讯。1化学信号通讯化学信号通讯 v细胞细胞分泌一些化学物质分泌一些化学物质（如激素）至细胞外，（如激素）至细胞外，作为信号分子作用于靶细胞，调节其功能。作为信号分子作用于靶细胞，调节其功能。v根据作用距离和靶细胞的不同，可分为根据作用距离和靶细胞的不同，可分为4 4类。类。内分泌内分泌（endocrineendocrine）：内分泌细胞分泌信号分子（激素）：内分泌细胞分泌信号分子（激

5、素）到到血液血液中，通过血液循环运送到体内各部位，作用于靶细胞。中，通过血液循环运送到体内各部位，作用于靶细胞。低浓度；低浓度；全身性；全身性；长时效。长时效。旁分泌旁分泌（paracrineparacrine）：）：细胞分泌的信号分子通过扩散作用细胞分泌的信号分子通过扩散作用 于于邻近的细胞邻近的细胞。包括各类细胞因子和气体信号分子。包括各类细胞因子和气体信号分子。自分泌自分泌（autocrineautocrine）：）：信号发放细胞和靶细胞为同类或同信号发放细胞和靶细胞为同类或同 一细胞，常见于癌变细胞。一细胞，常见于癌变细胞。化学突触化学突触（chemical synapsechemic

6、al synapse）：）：神经递质由突触前膜释神经递质由突触前膜释 放，经突触间隙扩散到突触后膜，作用于特定的靶细胞。放，经突触间隙扩散到突触后膜，作用于特定的靶细胞。2直接接触通讯（膜表面分子作用）直接接触通讯（膜表面分子作用）v质质膜膜上上的的信信号号分分子子与与靶靶细细胞胞膜膜上上的的受受体体分分子子相相互互作作用用来来介介导导细细胞胞间间的的通通讯讯。如如：精精子子和和卵卵子子之之间间的识别，的识别，T与与B淋巴细胞间的识别。淋巴细胞间的识别。connexon连接子连接子二、重要的细胞信号转导二、重要的细胞信号转导（分泌化学信号通讯方式中的信号转导分泌化学信号通讯方式中的信号转导）细

7、胞的信号分子和受体细胞的信号分子和受体细胞内受体介导的信号转导细胞内受体介导的信号转导细胞表面受体介导的信号转导细胞表面受体介导的信号转导（一）细胞的信号分子和受体（一）细胞的信号分子和受体 类型：类型：溶解性：亲脂性的信号分子溶解性：亲脂性的信号分子 亲水性的信号分子亲水性的信号分子 化学结构：种类：短肽、蛋白质、气体分子（化学结构：种类：短肽、蛋白质、气体分子（NONO、COCO）、）、氨基酸、核苷酸、脂类、胆固醇衍生物。氨基酸、核苷酸、脂类、胆固醇衍生物。产生和作用方式：内分泌激素、神经递质、局部产生和作用方式：内分泌激素、神经递质、局部 化学介导因子和化学介导因子和气体分子气体分子 特

8、点：特点：特异性；特异性；高效性；高效性；被灭活性。被灭活性。细细胞胞的的信信号号分分子子亲脂性信号分子亲脂性信号分子（如甾类激素和甲状腺素）可直接穿膜（如甾类激素和甲状腺素）可直接穿膜 进入靶细胞，与胞内受体结合形成激素进入靶细胞，与胞内受体结合形成激素-受体复合物，受体复合物，调节基因表达。调节基因表达。v亲亲水水性性信信号号分分子子（如如：肾肾上上腺腺素素、神神经经递递质质）不不能能穿穿过过靶靶细细胞胞膜膜，只只能能经经膜膜上上的的信信号号转转换换机机制制实实现现信信号号传传递递，所所以以这类信号分子又称为这类信号分子又称为第一信使第一信使（primary messengerprimar

9、y messenger）。）。v第第二二信信使使 主主要要有有：cAMPcAMP、cGMPcGMP、IPIP3 3、DGDG、CaCa2+2+(第第三三信信使使）。第二信使的作用：信号转换、信号放大。第二信使的作用：信号转换、信号放大。受受 体体v能能够够识识别别和和选选择择性性结结合合某某种种配配体体（信信号号分分子子）的的大大分分子子物物质质，多多为为糖糖蛋蛋白白，至至少少包包括括两两个个功功能区域：配体结合区域和产生效应的区域。能区域：配体结合区域和产生效应的区域。v受体的特征：受体的特征：特异性；特异性；饱和性；饱和性；高度的亲和力。高度的亲和力。v分为：分为：细胞内受体细胞内受体（i

10、ntracellular receptorintracellular receptor）、）、细胞表面受体细胞表面受体（cell surface receptorcell surface receptor）。）。1、甾类激素、甾类激素v甾甾类类激激素素分分子子相相对对质质量量为为300Da300Da左左右右，这这类类激激素素通通常常表表现现为为影响细胞分化等长期的生物学效应。影响细胞分化等长期的生物学效应。v甾类激素诱导的基因活化分为两个阶段：甾类激素诱导的基因活化分为两个阶段：v直接活化少数基因转录的初级反应阶段直接活化少数基因转录的初级反应阶段，发生迅速。，发生迅速。v初初级级反反应应的的

11、基基因因产产物物再再活活化化其其他他基基因因，产产生生延延迟迟的的次次级级反应，反应，对初级反应起对初级反应起放大作用放大作用。v个别大的亲脂性分子，如前列腺素，其受体在细胞膜上。个别大的亲脂性分子，如前列腺素，其受体在细胞膜上。vNONO可快速扩散透过细胞膜，作用于邻近细胞。可快速扩散透过细胞膜，作用于邻近细胞。v血血管管内内皮皮细细胞胞和和神神经经细细胞胞是是NONO的的生生成成细细胞胞，NONO的的生生成成由由一一氧氧化化氮氮合合酶酶（nitric nitric oxide oxide synthasesynthase，NOSNOS）催催化化，以以精精氨氨酸酸为为底底物物，以以NADPH

12、NADPH作作为为电电子子供供体体，生生成成NONO和瓜氨酸。和瓜氨酸。vNONO没没有有专专门门的的储储存存及及释释放放调调节节机机制制，靶靶细细胞胞上上NONO的的多多少直接与少直接与NONO的合成有关。的合成有关。Guanylate cyclase（鸟苷环化酶）（鸟苷环化酶）vNONO的作用机理：的作用机理：v乙酰胆碱乙酰胆碱血管内皮血管内皮CaCa2+2+浓度升高浓度升高一氧化氮合一氧化氮合酶酶NONO平滑肌细胞平滑肌细胞鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶cGMPcGMP血血管平滑肌细胞的管平滑肌细胞的CaCa2+2+离子浓度下降离子浓度下降平滑肌舒张平滑肌舒张血管扩张、血流通畅。血管扩张、血流

13、通畅。v硝酸甘油治疗心绞痛硝酸甘油治疗心绞痛具有百年的历史，其作用机具有百年的历史，其作用机理是在体内转化为理是在体内转化为NONO，可舒张血管，减轻心脏负，可舒张血管，减轻心脏负荷和心肌的需氧量。荷和心肌的需氧量。（三）细胞表面受体介导的信号转导（三）细胞表面受体介导的信号转导(P231-254)第二信使学说第二信使学说（second second messenger theorymessenger theory）：由由SutherlandSutherland于于7070年代提年代提出，并因此而获得诺贝尔奖。出，并因此而获得诺贝尔奖。（p222-225)p222-225)分子开关分子开关#蛋

14、白激酶蛋白激酶v是是一一类类磷磷酸酸转转移移酶酶，能能将将 ATP ATP 的的 磷磷酸酸基基团团转转移移到到底底物物特特定定的的氨氨基基酸酸残残基基上上，使使蛋蛋白白质质磷磷酸酸化化。分分为为5 5类类，其其中中了了解解较较多多的的是是蛋蛋白白酪酪氨氨酸酸激激酶酶、蛋蛋白丝氨酸白丝氨酸/苏氨酸激酶。苏氨酸激酶。v通过磷酸化调节蛋白质的活性；通过磷酸化调节蛋白质的活性；v通过蛋白质的逐级磷酸化，使信号逐级放大，引起细胞反应。通过蛋白质的逐级磷酸化，使信号逐级放大，引起细胞反应。v细胞表面受体主要有三类：细胞表面受体主要有三类：离离子子通通道道型型受受体体（ion-channel-linked

15、ion-channel-linked receptorreceptor）；）；G G蛋蛋 白白 耦耦 联联 型型 受受 体体（G-protein-linked G-protein-linked receptorreceptor）；）；酶连受体酶连受体（enzyme-linked receptorenzyme-linked receptor）。）。v第一类存在于可兴奋细胞。第一类存在于可兴奋细胞。后两类存在于大多数细胞后两类存在于大多数细胞，在，在信号转导的早期表现为激酶级联（信号转导的早期表现为激酶级联（kinase cascadekinase cascade）事件，）事件，即为一系列蛋白质的

16、逐级磷酸化，籍此使信号逐级传送和即为一系列蛋白质的逐级磷酸化，籍此使信号逐级传送和放大。放大。v受受体体本本身身为为离离子子通通道道，即即配配体体门门通通道道（ligand-gatedligand-gated channelchannel）。主主要要存存在在于于神神经经、肌肌肉肉等等可可兴兴奋奋细细胞胞，其其信信号号分子为分子为神经递质神经递质。v分为：分为：v阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体；阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体；v阴离子通道，如甘氨酸和阴离子通道，如甘氨酸和氨基丁酸的受体。氨基丁酸的受体。1.1.离子通道型受体离子通道型受体离子通道（离子通道（Ion

17、 Channels）Acetylcholine receptorThree conformation of the acetylcholine receptorChemical synapse（化学突触）（化学突触）Ion-channel linked receptors in neurotransmission2.2.G-G-蛋白耦联受体介导的信号跨膜传递（蛋白耦联受体介导的信号跨膜传递（p231)p231)三聚体三聚体GTPGTP结合调节蛋白（结合调节蛋白（trimeric GTP-binding trimeric GTP-binding regulatory proteinregulat

18、ory protein）简称）简称G G蛋白蛋白。位于细胞膜之内侧。位于细胞膜之内侧。由由、三个亚基组成，三个亚基组成，和和亚基通过共价结亚基通过共价结合的脂肪酸链尾结合在膜上。合的脂肪酸链尾结合在膜上。G G蛋白在信号转导过程中蛋白在信号转导过程中起着起着分子开关分子开关的作用，当的作用，当亚基与亚基与GDPGDP结合时处于关闭结合时处于关闭状态，与状态，与GTPGTP结合时处于开启状态。结合时处于开启状态。vG G蛋蛋白白耦耦联联受受体体：7 7次次跨跨膜膜蛋蛋白白，胞胞外外结结构构域域识识别别信信号号分分子子，胞胞内内结结构构域域与与G G蛋蛋白白耦耦联联，调调节节相相关关酶酶活活性性，

19、在在细细胞胞内内产产生第二信使。生第二信使。GTP-binding regulatory proteinG G蛋白耦联受体所介导的信号转导有：蛋白耦联受体所介导的信号转导有：cAMPcAMP信号通路（以信号通路（以cAMPcAMP为第二信使）为第二信使）磷磷脂脂酰酰肌肌醇醇信信号号通通路路（以以IP3IP3和和DAGDAG为为双双信使）信使）G G蛋白耦联受体介导的离子通道通路蛋白耦联受体介导的离子通道通路 cAMPcAMP信号通路信号通路v通通过过调调节节cAMPcAMP的的浓浓度度，将将细细胞胞外外信信号转变为细胞内信号。号转变为细胞内信号。v主要组分（主要组分（5 5种）：种）：v1 1

20、 激激活活型型受受体体（RsRs）或或抑抑制制型型受受体体（RiRi）；）；v2 2 活活化化型型调调节节蛋蛋白白（GsGs）或或抑抑制制型型调调节节蛋蛋白白（GiGi）；(即即两两类类G G蛋蛋白白，分子开关）分子开关）G-protein linked G-protein linked receptorreceptorv3 3 腺腺苷苷酸酸环环化化酶酶：跨跨 膜膜 1212次次。在在MgMg2+2+或或MnMn2+2+的的存存在在下下，催催化化ATPATP生生成成cAMPcAMP。Adenylate cyclasev4 4 蛋蛋白白激激酶酶A A（Protein Protein Kinase

21、 Kinase A A，PKAPKA）：由由两两个个催催化化亚亚基基和和两两个个调调节节亚亚基基组组成成。cAMPcAMP与与调调节节亚亚基基结结合合，使使调调节节亚亚基基和和催催化化亚亚基基解解离离，释释放放出出催催化亚基，激活蛋白激酶化亚基，激活蛋白激酶A A的活性。的活性。v5 5 环环腺腺苷苷酸酸磷磷酸酸二二酯酯酶酶（cAMP cAMP phosphodiesterasephosphodiesterase PDE PDE）：）：v降降解解cAMPcAMP生生成成5-AMP5-AMP，起起终终止信号的作用。止信号的作用。Degredation of cAMPcAMP信号通路信号通路 激素

22、激素G蛋白耦联的受体蛋白耦联的受体G蛋白蛋白腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 cAMPPKA基因调控蛋白基因调控蛋白基因转录基因转录细胞应答细胞应答v课后查阅资料并思考：课后查阅资料并思考：胰岛素是如何降低血糖浓度的？胰岛素是如何降低血糖浓度的？磷脂酰肌醇信号通路磷脂酰肌醇信号通路由由G-蛋白耦联受体介导的蛋白耦联受体介导的反应链反应链：胞外信号分子胞外信号分子G-G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体G-G-蛋白蛋白 IPIP3 3胞内胞内CaCa2+2+浓度升高浓度升高CaCa2+2+结合蛋白结合蛋白 (CaM)(CaM)细胞反应细胞反应 磷脂酶磷脂酶C(PLC)C(PLC)DAGDAG激活激活PKCPKC

23、蛋白磷酸化或促蛋白磷酸化或促NaNa+/H/H+交交 换使胞内换使胞内pHpH G G蛋白耦联的离子通道（了解）蛋白耦联的离子通道（了解）A化学感受器中的化学感受器中的G G蛋白蛋白v存在于嗅觉和味觉化学感受存在于嗅觉和味觉化学感受器中，类型繁多，不同细胞器中，类型繁多，不同细胞具有不同的受体，感受不同具有不同的受体，感受不同的气味。的气味。cAMPv气味分子与气味分子与G G蛋白蛋白耦联受体结合，可激活腺苷耦联受体结合，可激活腺苷酸环化酶，产生酸环化酶，产生cAMPcAMP，开启，开启cAMPcAMP门控阳离子门控阳离子通通道（道（cAMP-gated cation channelcAMP-

24、gated cation channel），引起钠），引起钠离子内流，膜去极化，产生神经冲动，最终形离子内流，膜去极化，产生神经冲动，最终形成嗅觉或味觉。成嗅觉或味觉。B.视觉感受器中的视觉感受器中的G G蛋白蛋白v黑暗条件下视杆细胞中黑暗条件下视杆细胞中cGMPcGMP浓度较高，浓度较高，cGMPcGMP门控钠离子通门控钠离子通道开放，钠离子内流，膜去极化，突触持续向次级神经元道开放，钠离子内流，膜去极化，突触持续向次级神经元释放递质。释放递质。v有光时有光时cGMPcGMP浓度下降的浓度下降的负效应负效应起传递光刺激的作用。起传递光刺激的作用。光信号光信号RhRh激活激活GiGi活化活化c

25、GMPcGMP磷酸二酯酶激活磷酸二酯酶激活胞胞内内cGMPcGMP减少减少NaNa+离子通道关闭离子通道关闭离子浓度下降离子浓度下降膜超膜超极化极化神经递质释放减少神经递质释放减少视觉反应。视觉反应。视紫红质（视紫红质（rhodopsin,Rhrhodopsin,Rh）为）为7 7次跨膜蛋白，由视蛋次跨膜蛋白，由视蛋白和视黄醛组成。白和视黄醛组成。3.3.酶酶连连受体介导的信号转导受体介导的信号转导分为两种情况分为两种情况：本身具有激酶活性，如本身具有激酶活性，如EGFEGF、PDGFPDGF等的受体；等的受体；本身没有酶活性，但可以连接非受体酪氨酸激酶，本身没有酶活性，但可以连接非受体酪氨酸

26、激酶，如细胞因子受体超家族。如细胞因子受体超家族。类型：类型：受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶 受体丝氨酸受体丝氨酸/苏氨酸激酶苏氨酸激酶 受体酪氨酸磷酸酯酶受体酪氨酸磷酸酯酶 受体鸟苷酸环化酶（受体鸟苷酸环化酶（ANPs-signalsANPs-signals）酪氨酸蛋白激酶联系的受体酪氨酸蛋白激酶联系的受体v特点：特点：通常为单次跨膜通常为单次跨膜蛋白；蛋白；接受配体后发生接受配体后发生二聚化而激活，起动其下二聚化而激活，起动其下游信号转导。游信号转导。酶连受体酶连受体4.由细胞表面整合蛋白介导的信号转导（由细胞表面整合蛋白介导的信号转导（P252了解）了解）整联蛋白与粘着斑整联蛋白与粘着斑导

27、致粘着斑装配的信号通路有两条导致粘着斑装配的信号通路有两条 粘着斑的功能：粘着斑的功能：一是机械结构功能；一是机械结构功能；二是信号传递功能二是信号传递功能 通过粘着斑由整合蛋白介导的信号转导通路：通过粘着斑由整合蛋白介导的信号转导通路：由细胞表面到由细胞表面到细胞核细胞核的信号通路的信号通路由细胞表面到细胞质由细胞表面到细胞质核糖体核糖体的信号通路的信号通路v细胞外基质（细胞外基质（extracellular matrixextracellular matrix，ECMECM）是指分布于细胞外空间，由细胞分泌的蛋白和是指分布于细胞外空间，由细胞分泌的蛋白和多糖所构成的网络结构。多糖所构成的网

28、络结构。v配体配体整联蛋白整联蛋白活化蛋白激酶活化蛋白激酶级联反应级联反应（Ras-GTP)Ras-GTP)传递细胞生长促进信号入核传递细胞生长促进信号入核激激活涉及细胞生长与增殖的相关基因转录活涉及细胞生长与增殖的相关基因转录v配体配体整联蛋白整联蛋白蛋白激酶蛋白激酶蛋白磷酸化蛋白磷酸化磷酸化磷酸化核糖体小亚基核糖体小亚基S6S6蛋白蛋白翻译特定翻译特定mRNAmRNA合成合成G G1 1-S-S期期所需蛋白所需蛋白促进细胞分裂促进细胞分裂（四）细胞信号转导的基本特征（四）细胞信号转导的基本特征与蛋白激酶的网络整合信息（与蛋白激酶的网络整合信息（p255p255）细胞信号转导的基本特征：细胞

29、信号转导的基本特征：具有收敛或发散的特点具有收敛或发散的特点细胞的信号转导既具有专一性又有作用机制的相似性细胞的信号转导既具有专一性又有作用机制的相似性信号的放大作用和信号所启动的作用的终止并存信号的放大作用和信号所启动的作用的终止并存细胞以不同的方式产生对信号的适应细胞以不同的方式产生对信号的适应(失敏与减量调节失敏与减量调节)蛋白激酶的蛋白激酶的网络整合信息网络整合信息与信号网络系统中的与信号网络系统中的 cross talkcross talk 本章小本章小 结结v细胞通讯与信号转导细胞通讯与信号转导v细胞内受体介导的信号转导细胞内受体介导的信号转导v细胞表面受体介导的信号转导细胞表面受体介导的信号转导 （cAMPcAMP信号通路、磷脂酰肌醇信号通路信号通路、磷脂酰肌醇信号通路）v信号转导的特点信号转导的特点本章习题：本章习题：vP261 1、4