第3章-药物设计的基本原理和方法(2)-三节-课件.ppt
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1、在发现了先导化合物后,就要对先导化合物进行合理的结构修饰,在发现了先导化合物后,就要对先导化合物进行合理的结构修饰,这种过程和方法称为这种过程和方法称为先导化合物的优化先导化合物的优化(lead optimization)或称或称为为药物设计药物设计。药物设计的目的药物设计的目的活性高、选择性强、毒副作用小的新药活性高、选择性强、毒副作用小的新药寻找寻找更理想的理化性质,更理想的理化性质,或者具更良好的药物动力学性质,或者具更良好的药物动力学性质,或者提高了生物利用度,或者提高了生物利用度,或者选择性更强而毒副作用减弱。或者选择性更强而毒副作用减弱。优化的目的优化的目的寻找寻找3/29/202
2、31一、烷基链或环的结构改造一、烷基链或环的结构改造(Alterations of Compound with Alkyl or Ring)对先导物优化最简单的方法是对化合物烷基链作对先导物优化最简单的方法是对化合物烷基链作局部的结构改造,得到先导物的衍生物或类似物。局部的结构改造,得到先导物的衍生物或类似物。将先导物的不同环系分别剖裂也是一种常用的方法,将先导物的不同环系分别剖裂也是一种常用的方法,对于结构复杂、环系较多的先导物,在进行优化时,对于结构复杂、环系较多的先导物,在进行优化时,往往是分析药效团,逐渐进行结构简化。天然产物一往往是分析药效团,逐渐进行结构简化。天然产物一般是多环化合
3、物,与环的改造相关的方法是把环状分般是多环化合物,与环的改造相关的方法是把环状分子开环或把链状化合物变成环状物。子开环或把链状化合物变成环状物。先导化合物的优化方法主要有以下几个先导化合物的优化方法主要有以下几个:3/29/20232如对镇痛药吗啡(如对镇痛药吗啡(Morphine)进行优化时,将其五)进行优化时,将其五个环系逐步割裂,分别得到了一系列四环、三环、个环系逐步割裂,分别得到了一系列四环、三环、二环、单环等结构简化的合成类镇痛药。二环、单环等结构简化的合成类镇痛药。3/29/20233对烷基链作局部结构改造的另一个方法是减少双键或引入双键,对烷基链作局部结构改造的另一个方法是减少双
4、键或引入双键,称为插烯原理(称为插烯原理(vinylogues),往往可以得到活性相似的结构。),往往可以得到活性相似的结构。插烯规则是在插烯规则是在1935年由美国有机化学家年由美国有机化学家Fuson总结出来总结出来的一条经验规则,他提出以下规则:的一条经验规则,他提出以下规则:若母体化合物表达为:若母体化合物表达为:A-EI=E2 那么,插烯后的化合物表达为:那么,插烯后的化合物表达为:A-BI=B2-EI=E2插烯插烯减少双健及插烯规则后来被广泛用在会成上,在药物减少双健及插烯规则后来被广泛用在会成上,在药物设计中,常用来优化先导化合物。设计中,常用来优化先导化合物。当减少或插入一个及
5、多个双键后,药物的构型、分子形状和性质发当减少或插入一个及多个双键后,药物的构型、分子形状和性质发生改变,可影响药物与受体的作用,进而对其生物活性产生影响。生改变,可影响药物与受体的作用,进而对其生物活性产生影响。3/29/20234如我国设计的利福喷汀(如我国设计的利福喷汀(Rifapentine),是将原药利),是将原药利福平的甲基哌嗪增加同系物的碳原子数,引入环戊基,福平的甲基哌嗪增加同系物的碳原子数,引入环戊基,活性比原药强活性比原药强210倍。倍。当烃链增长、缩短或分支化时,或保留原活性,或产生当烃链增长、缩短或分支化时,或保留原活性,或产生拮抗作用,或产生其他作用。拮抗作用,或产生
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