细胞增殖调控与癌细胞ppt课件.ppt

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1、第十四章第十四章 细胞增殖胞增殖调控与癌控与癌细胞胞G1期期检验点：酵母点：酵母Start；动物物细胞胞Restriction Point1.检验点（点（checkpoint）在在细胞周期中，决定胞周期中，决定细胞周期能否胞周期能否继续向前向前运运转的某一特定的某一特定时期，称期，称为检验点。点。细胞周期胞周期检验点是点是细胞周期胞周期调控的一控的一种机制种机制,主要是确保周期每一主要是确保周期每一时相事件相事件的有序、全部完成并与外界的有序、全部完成并与外界环境因素境因素相相联系系2.G1/S检验点点：启启动DNA的复制的复制S期期检验点：点：检验DNA复制是否完复制是否完毕 G2/M检验点

2、：点：能否开始分裂能否开始分裂中中-后期后期检验点：点：纺锤体体组装的装的检验细胞周期中的主要的胞周期中的主要的检验点点3.1、MPF的的发现及其作用及其作用 成成 熟熟 促促 进 因因 子子(maturation promoting factor，MPF）,又又 称称 有有 丝 分分 裂裂 因因 子子(Mitosis-promoting factor),早早期期称称为M期期促促进因因子子(M-phase promoting factor,MPF)，是是指指M期期细胞中存在的促胞中存在的促进细胞分裂的因子胞分裂的因子4.1970年，年，Johnson and Rao将同化的不同将同化的不同细胞

3、周期的胞周期的细胞胞诱导融合融合 早熟染色体凝集（染色体超前凝集）早熟染色体凝集（染色体超前凝集）(Premature chromosome condensation,PCC)超前超前凝集染色体凝集染色体5.6.卵卵细胞胞细胞胞质移植移植实验7.2、MPF与与 CDK激激酶(周期蛋白依周期蛋白依赖性蛋白激性蛋白激酶)(1)MPF的构成的构成1988年，年，Maller实验室室的的Lohka将非洲爪蟾的将非洲爪蟾的MPF纯化。化。由两个不同的由两个不同的亚基基组成的异成的异质二聚体二聚体:p32和和p45(非洲非洲爪蟾爪蟾)，使蛋白使蛋白质底物磷酸化。底物磷酸化。1983年年 Tim Hunt发

4、现海海胆胆的的卵卵裂裂过程程中中两两种种蛋蛋白白质的的含含量量随随细胞胞周周期期振振荡，命命名名为周周期期蛋蛋白白(cyclin A和和B)。后后来来发现各各类动物物来来源源的的细胞胞周周期期蛋蛋白白mRNA均均能能诱导蛙卵的成熟。蛙卵的成熟。8.9.MPF：cyclin-Cdk周期蛋白称周期蛋白称为调节亚基基催化催化亚基从基从ATP上上转移磷酸到移磷酸到丝氨酸和氨酸和苏氨酸残基上氨酸残基上10.催化催化亚基基是是丝氨酸氨酸/苏氨酸型蛋白激氨酸型蛋白激酶其活性有其活性有赖于周期蛋白，故于周期蛋白，故该蛋白称蛋白称为周期蛋白周期蛋白依依赖性激性激酶(cyclin-dependent protei

5、n kinases,Cdks);调节亚基基：周期蛋白：周期蛋白(cyclin)11.1960s Leland Hartwell,1970s Paul Nurse 分分别以以芽殖芽殖酵母酵母和和裂殖酵母裂殖酵母为实验材料，利用温度敏感突材料，利用温度敏感突变株，株，发现许多与多与细胞分裂有关的基因胞分裂有关的基因(cell division cycle gene,cdc基因基因)。裂裂殖殖酵酵母母cdc2、芽芽殖殖酵酵母母cdc28突突变型型在在限限制制温温度度下下无无法分裂；法分裂；cdc2和和cdc28都都编码一个一个34KD的蛋白激的蛋白激酶，促，促进细胞胞周期的周期的进行。行。MPF=p

6、34cdc2(p34cdc28)+p56cdc13(cyclinB)weel和和cdc25分分别表表现为抑制和促抑制和促进CDC2的活性。的活性。wee1突突变型型则提早分裂，提早分裂，cdc25突突变型型细胞体胞体积增大增大而不分裂而不分裂；12.Cdc 25&Wee1 mutant13.Leland H.Hartwell R.Timothy(Tim)Hunt Sir Paul M.Nurse2001年年10月月8日美国人日美国人Leland Hartwell、英国人、英国人Paul Nurse、Timothy Hunt因因对细胞周期胞周期调控机理的研究而控机理的研究而获诺贝尔生理医学生理医

7、学奖。14.CDK的活性的活性调节及多及多样性性Cdc2与与细胞周期蛋白胞周期蛋白结合才具有激合才具有激酶的活性，故名的活性，故名细胞周期蛋白依胞周期蛋白依赖性激性激酶(cyclin-dependent kinase，CDK)。CDK1（哺乳（哺乳动物中的一种）可将特定蛋白磷酸化，物中的一种）可将特定蛋白磷酸化，促促进细胞周期运行，又称作胞周期运行，又称作细胞周期引擎。胞周期引擎。如将核如将核纤层蛋白磷酸化蛋白磷酸化导致核致核纤层解体、核膜消失；解体、核膜消失；将将H1磷酸化磷酸化导致染色体的凝致染色体的凝缩等。等。15.在在动物中已知物中已知7种种CDK。均含有一段相似的。均含有一段相似的C

8、DK激激酶结构域构域，这一区域有一段保守序一区域有一段保守序列，即列，即PSTAIRE，与周期蛋白的，与周期蛋白的结合有关合有关,且其活性被周期蛋白且其活性被周期蛋白调控。控。细胞内存在多种因子参与胞内存在多种因子参与CDK激激酶活性的活性的调节。含有影响含有影响CDK激激酶活性的位点，如活性的位点，如CKI(CDKI)的的结合位点合位点其活性受其活性受CKI调节16.17.(2)不同不同类型的型的CDK/cyclin复合物及其参与的复合物及其参与的细胞周期胞周期调控控 18.CDK inhibitor,CDKI对细胞周期起胞周期起负调控作用控作用，分，分为：Ink4(Inhibitor of

9、 cdk 4):P16ink4a,P15ink4b,P18ink4c,P19ink4d。P16ink4a特异性抑制特异性抑制cdk4cyclin D1,cdk6cyclin D1。Cip/Kip(cyclin inhibition protein1)(Kinase inhibition protein)：P21cip1/WAF1,P27kip1、P57kip2，抑制大多数抑制大多数CDK的激的激酶活性。活性。P21cip1/WAF1对G1期期CDK起抑制作用，起抑制作用，还能与能与DNA 聚合聚合酶 的的辅助因子助因子PCNA（proliferating cell nuclear或或antig

10、en）结合，合，直接抑制直接抑制DNA的合成。的合成。19.Cdk活性可因抑制性磷酸化而活性可因抑制性磷酸化而受到抑制，并被抑制蛋白抑制受到抑制，并被抑制蛋白抑制P27Cdk抑制蛋白抑制蛋白(CKIs)20.Cdk与不同的周期蛋白与不同的周期蛋白结合，引合，引发不同的不同的细胞胞周期事件周期事件.Cdk活性因周期蛋白降活性因周期蛋白降解而解而终止止.细胞周期控系胞周期控系统简图 cyclin-CDK激激酶复合物具有多复合物具有多样性性21.3、细胞周期胞周期蛋白蛋白(cyclin)的作用的作用(1)结构特点构特点作用：激活作用：激活CDK，引，引导CDK作用于不同底物。作用于不同底物。已知已知

11、30余种余种，在脊椎，在脊椎动物中物中为A1-2、B1-3、C、D1-3、E1-2、F、G、H等。等。酵母：酵母：Cln1,Cln2,Cln3,Clb1Clb6分分为4类：G1型、型、G1/S型、型、S型、型、M型。型。G1期期:C,D,E;M期期:A,B22.含有周期蛋白框：含有周期蛋白框：介介导与不同与不同CDK结合合含有破坏框：含有破坏框：将泛素（遍在蛋白）将泛素（遍在蛋白）连接到破坏框上接到破坏框上23.24.25.cell cycle regulation26.4、细胞周期运胞周期运转调控控（1）G2/M期期转化与化与CDK1激激酶的关的关键性性调控作用控作用M期期CDK1（p34c

12、dc2）的激活起始于分裂期的激活起始于分裂期cyclinB的的积累。累。结合合cyclin B的的CDK1被被Wee1/mik1激激酶将将Thr14和和Tyr15磷酸化而不具有活性，使磷酸化而不具有活性，使CDK1/cyclin B不断不断积累。累。在在M期，期，Wee1/mik1激激酶的活性下降，在的活性下降，在蛋白水解磷酸蛋白水解磷酸酶cdc25c使使CDK1的的Thr14和和Tyr15去磷酸化，去除了去磷酸化，去除了CDK1活化的障碍。活化的障碍。CDK1的激活需要的激活需要Thr161的磷酸化，它是在的磷酸化，它是在CDK活化激活化激酶(CDK1 activating kinase C

13、AK)的作用下完成的。的作用下完成的。27.CDK activating28.29.G2/M期期转化与化与CDK1激激酶的关的关键性性调控作用控作用CDK1的的调节与活化与活化;CAK=CDK1-Activiting Kinase30.31.（2）M期周期蛋白与期周期蛋白与细胞分裂中期向后期胞分裂中期向后期转换在中期当在中期当MPF活性达到最高活性达到最高时，激活，激活后期促后期促进因子复合体因子复合体(Anaphase Promoting Complex，APC)将泛素将泛素连接在接在cyclinB上，上，cyclinB被蛋白被蛋白酶体体(proteasome)降解，完成降解，完成一个一个细

14、胞周期。胞周期。分裂期周期蛋白分裂期周期蛋白N端有一段序列与其降解有关，称端有一段序列与其降解有关，称降解盒降解盒(destruction box)。泛素泛素由由76个氨基酸个氨基酸组成，高度保守。共价成，高度保守。共价结合泛素的蛋白合泛素的蛋白质能被蛋白能被蛋白酶体体识别和降解，和降解，这是是细胞内短寿命蛋白和一些异胞内短寿命蛋白和一些异常蛋白降解的普遍途径。常蛋白降解的普遍途径。26S蛋白蛋白酶体体是一个大型的蛋白是一个大型的蛋白酶，可将泛素化的蛋白，可将泛素化的蛋白质分解分解成短成短肽。32.APC活性活性调节：两：两类正正调控因子：控因子：cdc20/Fizzy,cdh1/Fzy等等负

15、调控因子：控因子：Emi1,Emi2,Mad2,BubR1等等APC种种类：15种，如种，如cdc16,cdc23,cdc27和和BimE等等33.泛泛素素与与周周期期蛋蛋白白的的降降解解：多多聚聚泛泛素素化化作作用用(polyubiquitination)泛素活化泛素活化酶(ubiquitin-activating enzyme,E1)泛素泛素结合合酶(ubiquitin-conjugating enzyme,E2)泛素泛素连接接酶(ubiquitin ligase,E3)34.APC的活性的活性调节控制周期蛋白控制周期蛋白B的降解的降解当当MPF的的活活性性在在有有丝分分裂裂中中期期达达到

16、到最最高高峰峰时,它它被被CDK所激活，即所激活，即APC磷酸化后被激活；磷酸化后被激活；接接着着发生生周周期期蛋蛋白白B遍遍在在蛋蛋白白多多聚聚化化,引引起起周周期期蛋蛋白白B的的降解；降解；由由于于周周期期蛋蛋白白B是是MPF的的一一个个必必需需亚基基,它它的的降降解解势必必导致致MPF的失活；的失活；在在G1期期的的后后期期,APC失失活活,使使得得周周期期蛋蛋白白B的的浓度度升升高高,同同时提高提高MPF的活性的活性,以便以便进入下一个有入下一个有丝分裂期。分裂期。35.36.（3）G1/S期期转化与化与G1期周期蛋白依期周期蛋白依赖性性CDKG1期，在生期，在生长因子的刺激下，因子的

17、刺激下，cyclin D表达，并与表达，并与CDK4、CDK6结合，使下游的蛋白合，使下游的蛋白质如如Rb蛋白（成蛋白（成视网膜网膜细胞瘤蛋胞瘤蛋白）白）磷酸化而失活，磷酸化而失活，释放出放出转录因子因子E2F，促，促进许多基因的多基因的转录，如，如编码cyclinE、A和和CDK1的基因。的基因。在在G1-S期，期，cyclinE与与CDK2结合，促合，促进细胞胞进由由G1期向期向S期期转化，并化，并直接参与中心体复制与直接参与中心体复制与调控控。TGF抑制抑制cyclinE-CDK2的活性使的活性使细胞抑制在胞抑制在G1期。期。CyclinE的抗体的抗体能使能使细胞胞停滞于停滞于G1期。期

18、。CDK2催化催化p107磷酸化，磷酸化，释放放E2F。在在S期，期，cyclinA与与CDK2结合合为S期的主要激期的主要激酶，参与参与DNA复复制，制，使使复制因子复制因子RF-A磷酸化而活性增磷酸化而活性增强。37.38.G1期周期蛋白降解通期周期蛋白降解通过SCF（Skp-cullin-F-box protein）泛素化途径）泛素化途径实现。G1期周期蛋白不含破坏框序列，而含期周期蛋白不含破坏框序列，而含PEST序列，序列，对G1期周期蛋白降解起促期周期蛋白降解起促进作用。作用。参与复制的参与复制的调控因子，如控因子，如p21,p27和和p57等通等通过泛素泛素化途径降解。化途径降解。

19、SCF具有具有E3泛素泛素连接接酶的功能，的功能，由由Skp1,Cul1和和Rbx1三种三种亚基构成。基构成。SCF的底物特异性由的底物特异性由F-box蛋白决定。蛋白决定。39.40.41.DNA复制活复制活动调控控复制起始点复制起始点识别复合物：复合物：6个个亚基，基，ORC1-6cdc6 和和cdc45也是复制所必需的也是复制所必需的“DNA复制复制执照因子学照因子学说”：存在于：存在于细胞胞质中，随中，随细胞分裂胞分裂进行，行，“执照照”信号与减弱直到消失。信号与减弱直到消失。DNA复制复制执照因子的本照因子的本质为Mcm蛋白蛋白，分，分为6种。种。42.43.（4）S/G2/M期期转

20、换与与DNA复制复制检验点点包括包括S期内部期内部检验点点和和DNA复制复制检验点点。S期内部期内部检验点点通通过染色体染色体结构构维持蛋白持蛋白SMC1磷酸化磷酸化实现（ATM-MDC1-MRNC等中介物的系等中介物的系列催化列催化过种种实现），或通），或通过ATM/ATR介介导的的cdc25A磷酸磷酸酶过磷酸化而降解。磷酸化而降解。复制复制检验点点由由ATR/CHK1激活激活实现。ATR/CHK1介介导cdc25A降解，抑制降解，抑制cyclin E/A-CDK2通路。通路。44.45.vDNA damage checkpoint:Cell-cycle progression is blo

21、cked by DNA damage and p53How DNA damage arrests the cell cycle in G1.有两个有两个这样的限制点的限制点:1.一个在晚一个在晚G1期期:阻止阻止进入期入期;2.一个在晚一个在晚G2期期:阻止阻止进入期入期;P53:基因基因调控蛋白控蛋白.DNA破坏通破坏通过间接机制激活接机制激活p53。Mdm2 作作为ubiquitin ligase起作用，起作用，导致致p53用于蛋白用于蛋白酶体体（proteasomes）引）引发的降解的降解.P53磷磷酸化降低了酸化降低了对Mdm2的的连接接.P21(CKI protein)结合到合到 G

22、1/S-Cdk和和S-Cdk，抑制其活性，因而，抑制其活性，因而 阻断阻断了期了期进入期入期.46.Current model for regulation of the eukaryotic cell cycle47.第二第二节 癌癌细胞胞 癌症是一种癌症是一种严重威重威胁人人类生命安全的疾病。生命安全的疾病。动物体物体内内细胞分裂胞分裂调节失控而无限增殖的失控而无限增殖的细胞称胞称为肿瘤瘤细胞胞(tumor cell)。良性良性肿瘤：瘤：生生长缓慢，与周慢，与周围组织边界明界明显。恶性性肿瘤瘤：癌症癌症(cancer)，生，生长快、具有迁移性。快、具有迁移性。单一一细胞癌胞癌变就会形成癌症

23、。就会形成癌症。48.一癌一癌细胞的基本特征胞的基本特征癌癌细胞胞有有三三个个显著著的的基基本本特特征征即即：不不死死性性，迁迁移性和失去接触抑制。移性和失去接触抑制。不不死死性性，迁迁移移性性，失失去去接接触触抑抑制制，生生长信信号号的的自自给自自足足，对程程序序性性细胞胞死死亡亡的的逃逃逸逸，增增长血血管管的的能能力力。最最新新研研究究表表明明，肿瘤瘤还具具备第第七七种种特特征征：肿瘤相关性炎症。瘤相关性炎症。如如何何判判别？癌癌细胞胞还有有许多多不不同同于于正正常常细胞胞的的形形态特征和生理、生化特征。特征和生理、生化特征。49.1、癌、癌细胞的形胞的形态特征特征 癌癌细胞大小形胞大小形

24、态不一，不一，通常比它的源通常比它的源细胞体胞体积要大，要大，核核质比比显著高于正常著高于正常细胞。胞。出出现巨核、双核或多核巨核、双核或多核现象。核内染色体呈象。核内染色体呈非整倍非整倍态（aneuploidy），），某些染色体缺失，而有些染色体某些染色体缺失，而有些染色体数目增加。数目增加。线粒体表粒体表现为不同的不同的多型性、多型性、肿胀、增生。、增生。细胞骨架紊乱，胞骨架紊乱，某些成分减少，骨架某些成分减少，骨架组装不正常。装不正常。细胞表面特征改胞表面特征改变，产生生肿瘤相关抗原（瘤相关抗原（tumor associated antigen）50.染色体非整倍性染色体非整倍性51.2

25、、癌、癌细胞的生理、生化特征胞的生理、生化特征1 1）细胞周期失控，生胞周期失控，生长和分裂失控；和分裂失控；具有无限增殖能力，成具有无限增殖能力，成为“永生永生”细胞。胞。2 2）具有）具有扩散性（迁移性）；散性（迁移性）；癌癌细胞的胞的细胞胞间粘着性下降，具有侵粘着性下降，具有侵润性和性和扩散散性，性，这是癌是癌细胞区胞区别于良性于良性肿瘤瘤细胞的主要特征。胞的主要特征。在分化程度上癌在分化程度上癌细胞低于良性胞低于良性肿瘤瘤细胞胞(一定程一定程度的去分化度的去分化)，且失去了，且失去了许多原多原组织细胞的胞的结构构和功能。和功能。52.扩散性散性53.癌癌细胞的迁移胞的迁移54.体外培体

26、外培养的养的恶性性转化化细胞胞55.3）细胞胞间相互作用改相互作用改变；识别改改变；表达水解；表达水解酶类；产生新的表面抗原。生新的表面抗原。4）表达）表达谱改改变或蛋白活性改或蛋白活性改变；往往有胚胎往往有胚胎细胞蛋白表达，胞蛋白表达，胎儿甲种球蛋白（甲胎儿甲种球蛋白（甲胎蛋白）胎蛋白）是胎儿所特有的。但在肝癌是胎儿所特有的。但在肝癌细胞中表达，胞中表达，因此可做肝癌早期因此可做肝癌早期检定的定的标志特征。志特征。端粒端粒酶活性升高；活性升高；纤连蛋白减少；蛋白减少；蛋白蛋白质合成及分解代合成及分解代谢都增都增强，5）体外培养的）体外培养的恶性性转化化细胞特征；胞特征；56.体外培养的体外培

27、养的恶性性转化化细胞的特征胞的特征恶性性转化化细胞胞同同癌癌细胞胞一一样具具有有无无限限增增殖殖的潜能；的潜能；在体外培养在体外培养时贴壁性下降；壁性下降；失去接触抑制；失去接触抑制；培养培养时对血清依血清依赖性降低；性降低；当当将将恶性性转化化细胞胞注注入入易易感感动物物体体内内，往往往会形成往会形成肿瘤。瘤。57.58.二、癌基因与抑癌基因二、癌基因与抑癌基因肿瘤形成的瘤形成的内因内因涉及到两大涉及到两大类与与细胞增殖相关的基因的突胞增殖相关的基因的突变：促促 进 细 胞胞 增增 殖殖 相相 关关 基基 因因 突突 变：原原 癌癌 基基 因因(proto-oncogene)突突变形成形成癌

28、基因癌基因(oncogene)抑抑制制细胞胞增增殖殖相相关关基基因因突突变：肿瘤瘤抑抑制制基基因因(tumor-suppressor gene)，抑癌基因，抑癌基因细胞胞癌癌变是是基基因因突突变累累积和和自自然然选择的的结果果，所所以以患患者者多多为年年长者。者。原癌基因与原癌基因与肿瘤抑制基因瘤抑制基因产物物协调作用，避免作用，避免细胞癌胞癌变59.1、癌基因、癌基因(oncogenes)癌基因癌基因 oncogenes,onc：可引起：可引起细胞癌胞癌变的基因，是的基因，是调控控细胞增殖、分裂和生胞增殖、分裂和生长的正常基因（原癌基因）的突的正常基因（原癌基因）的突变形式。形式。原癌基因原

29、癌基因proto-oncogenes：细胞中胞中调控控细胞增殖、分裂胞增殖、分裂和生和生长的一的一类正常基因（促正常基因（促进因子），当其突因子），当其突变会促会促进癌症的癌症的发生（即生（即变成癌基因）。成癌基因）。癌基因按其来源可分癌基因按其来源可分为两两类：细胞癌基因胞癌基因(原癌基因突原癌基因突变而来而来):c-onc;病毒癌基因病毒癌基因(致致肿瘤病毒中携瘤病毒中携带):v-onc。60.研究研究历史史早在早在1911年年Rous发现鸡肉瘤无肉瘤无细胞胞滤液能引起液能引起鸡产生新的肉瘤，生新的肉瘤，几十年后，他几十年后，他证实了病原体了病原体为劳氏肉瘤病毒（氏肉瘤病毒（Rouss s

30、arcoma virus,RSV），），为此此获得得1966年的年的诺贝尔奖（是年（是年Rous已已87岁）。）。1970年年Temin 和和Batimore证实RSV是反是反转录病毒，病毒，获1975年年诺贝尔奖。1970s H.Varmus和和J.M.Bishop发现RSV中的致瘤基因是中的致瘤基因是src，编码一种胞一种胞质酪氨酸激酪氨酸激酶，参与参与细胞增殖相关的信号胞增殖相关的信号转导。用用src的的cDNA（complementary DNA）和其他）和其他基因基因组DNA杂交，交，发现src的同源物普遍存在于的同源物普遍存在于动物物细胞（如胞（如鸡、鸭、果、果蝇）。原）。原来来s

31、rc编码一种胞一种胞质酪氨酸激酪氨酸激酶，参与，参与细胞增殖相关的信号胞增殖相关的信号转导，是是细胞的正常胞的正常组分。分。61.原癌基因原癌基因的的产物主要包括：物主要包括：生生长因子因子，如，如sis；生生长因子受体因子受体，如，如fms（受体酪氨酸激（受体酪氨酸激酶，CSF-1 受体）、受体）、erbB（受体酪氨酸激（受体酪氨酸激酶，EGF 受体）；受体）；信号信号转导组分分，如，如src、ras、raf；细胞周期蛋白胞周期蛋白，如，如cyclin D；细胞凋亡胞凋亡调控因子控因子，如，如bcl-2；转录因子因子，如，如myc、fos、jun。62.原癌原癌基因基因编码蛋白蛋白63.原癌

32、基因激活往往是原癌基因激活往往是显性突性突变两个等位基两个等位基因中的一个激活即会致因中的一个激活即会致肿瘤瘤。Ras oncogene:Retain bind GTPBcl-2 oncogene:Prevent apoptosis64.2、抑癌基因、抑癌基因(Tumor-suppressor genes)抑抑癌癌基基因因是是正正常常细胞胞增增殖殖过程程中中的的负调控控因因子子，其其产物物抑抑制制细胞胞增增殖殖；促促进细胞胞分分化化；和和抑抑制制细胞胞迁移迁移。通常通常发生于功能生于功能丧失性突失性突变(隐性突性突变)65.抑癌基因失活往抑癌基因失活往往是往是隐性突性突变两个等位基因两个等位基

33、因都失活都失活时才会致才会致肿瘤瘤66.67.抑癌基因的种抑癌基因的种类转录调节因子因子（控制（控制细胞周期或胞周期或诱导细胞凋亡）：胞凋亡）：如如Rb、p53。Rb基因突基因突变导致致视网膜母网膜母细胞瘤形成；胞瘤形成；P53基因突基因突变将将导致致细胞癌胞癌变或凋亡。或凋亡。负调控控转录因子因子：如：如WT；周期蛋白依周期蛋白依赖性激性激酶抑制因子抑制因子（CDKI），如），如p21；rasGTP酶活化蛋白活化蛋白(GAP)：如：如NF-1；DNA修复因子修复因子：如：如BRCA1、BRCA2；磷酸脂磷酸脂酶：如如PTEN；细胞粘附分子胞粘附分子：如如DCC。68.Rb基因突基因突变导致致

34、视网膜母网膜母细胞瘤形成胞瘤形成Rb作用机理：作用机理：其其产物成物成视网膜瘤蛋白网膜瘤蛋白（pRb）是）是转录因子因子E2F的抑的抑制因子；制因子；G1期期CDK激活后将激活后将pRb磷酸化，从而解除它磷酸化，从而解除它对E2F的抑制；的抑制；相关基因表达，相关基因表达，细胞周胞周期由期由G1向向S期运期运转。69.Rb基因最早基因最早发现的抑癌基因的抑癌基因70.P53基因突基因突变将将导致致细胞癌胞癌变或凋亡或凋亡p53作用机理：作用机理：p53基因基因产物（物（p53蛋白）在蛋白）在G1期期检查DNA损伤；如有如有损伤，就，就暂停周期运停周期运转，待，待损伤DNA修复后修复后继续；如修

35、复失如修复失败，P53蛋白引蛋白引发细胞凋亡。胞凋亡。71.72.73.三、致癌因素三、致癌因素肿瘤形成的外因瘤形成的外因1、生物性因素、生物性因素2、物理因素、物理因素3、化学致癌物、化学致癌物74.1、生物性因素、生物性因素肿瘤病毒：瘤病毒：逆逆转录病毒病毒、乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒（HBV）、人乳）、人乳头瘤状病毒（瘤状病毒（HPV）等等 霉菌：目前已知有数十种霉菌毒素霉菌：目前已知有数十种霉菌毒素对动物有致物有致癌性。癌性。如如黄曲霉毒素（黄曲霉毒素（aflatoxin）,是一是一类杂环化合物，化合物，其中黄曲霉毒素其中黄曲霉毒素B1是已知最是已知最强的化学致癌物之的化学致癌物之一，可

36、引起肝癌。一，可引起肝癌。75.2、物理因素、物理因素电离离辐射；射；紫外紫外线，可引起，可引起细胞胞DNA断裂、交断裂、交联和染色体和染色体畸畸变，抑制皮肤的免疫功能，抑制皮肤的免疫功能，诱发皮肤癌、基皮肤癌、基底底细胞癌和黑色素瘤。胞癌和黑色素瘤。76.3、化学致癌物、化学致癌物亚硝胺硝胺类，能引起消化系，能引起消化系统肿瘤；瘤；多多环芳香芳香烃类，如苯并芘。，如苯并芘。芳香胺芳香胺类，如乙，如乙萘胺、胺、诱发泌尿系泌尿系统的癌症；的癌症；烷化化剂类，如芥子气、，如芥子气、环磷磷酰胺等；胺等；氨基偶氮氨基偶氮类，如奶油黄，可引起肝癌；，如奶油黄，可引起肝癌；碱基碱基类似物似物，如，如5-溴

37、尿溴尿嘧啶、5-氟尿氟尿嘧啶；氯乙乙烯，与塑料工人的肝血管肉瘤有关。，与塑料工人的肝血管肉瘤有关。元素，如元素，如铬、镍、砷。、砷。77.78.79.四、四、肿瘤干瘤干细胞胞判断依据判断依据肿瘤瘤细胞异种移植胞异种移植实验需要一定数量需要一定数量化化疗药物不能物不能彻底底杀死种死种肿细胞胞实验证明明1977年分离白血病年分离白血病肿瘤干瘤干细胞（胞（Cancer stem cell）既具有干既具有干细胞胞自我更新和无限增殖自我更新和无限增殖的特性，又的特性，又失失去分化能力和增殖失控制。去分化能力和增殖失控制。80.81.五、癌症能治五、癌症能治疗吗？传统思路是手思路是手术、放、放疗、化、化疗

38、癌症治癌症治疗新方案新方案 免疫治免疫治疗(Immunotherapy)基因治基因治疗(Gene therapy)抑制癌症促抑制癌症促进蛋白的活性蛋白的活性 抑制抑制肿瘤血管形成瘤血管形成82.3.Inhibiting the formation of blood vesselsAngiogenesis:Cancer cells growth factors endothelial cells form new vessels83.Dr.Folkmans War:Angiogenesis and the struggle to defeat cancer84.Remember,you are

39、only an expert from things done in the past.There are no experts from things that will happen in the future.Dr.Folkman85.作 业1.1.细胞周期中有哪些主要胞周期中有哪些主要检验点点,各起何作各起何作用用?2.2.举例例说明明CDKCDK激激酶在在细胞周期中是如何胞周期中是如何执行行调节功能的功能的?86.后面内容直接删除就行资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用资料仅供参考，实际情况实际分析87.主要经营：课件设计，文档制作，网络软件设计、图文设计制作、发布广告等秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求88.感感谢您的您的观看和下看和下载The user can demonstrate on a projector or computer,or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field89.