(13.1)--免疫缺陷病.ppt

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1、医学免疫学免 疫 缺 陷 病免疫缺陷病（Immunodeficiency disease,IDD）是由免疫系统先天发育不全或后天损害而使免疫细胞的发育、增殖、分化和代谢异常并导致机体免疫功能降低或缺陷所表现出的临床综合征。免疫缺陷病的分类原发性免疫缺陷病（primary immunodeficiency disease,PIDD）又称为先天性免疫缺陷病，是由于免疫系统遗传基因异常或先天性免疫系统发育障碍而导致免疫功能不全引起的疾病。继发性免疫缺陷病（secondary immunodeficiency disease,SIDD）又称为获得性免疫缺陷病，是出生后由于某些因素造成的、继发于某些疾病

2、或使用药物后产生的免疫缺陷病。免疫缺陷病的临床特征感染感染 IDD患者对患者对各种病原体的各种病原体的易感性增加，易感性增加，易发生反复感易发生反复感染且难以控制，染且难以控制，是是造成死亡的造成死亡的主要原因主要原因。恶性肿瘤恶性肿瘤 PIDD患者尤患者尤其是其是T细胞免细胞免疫缺陷者，恶疫缺陷者，恶性肿瘤的发病性肿瘤的发病率比同龄正常率比同龄正常人群高，以白人群高，以白血病和淋巴系血病和淋巴系统肿瘤等居多。统肿瘤等居多。遗传倾向遗传倾向 多数多数PIDD有有遗传倾向，约遗传倾向，约1/3为常染色体为常染色体遗传，遗传，1/5为性为性染色体隐性遗染色体隐性遗传。传。伴发自身免疫病伴发自身免疫

3、病 PIDD有高度有高度伴发伴发AID的倾的倾向，以向，以SLE、RA和恶性贫血和恶性贫血等多见。等多见。原发性免疫缺陷病分类PIDD分类示意图原发性B细胞缺陷病原发性T细胞缺陷病原发性联合免疫缺陷病原发性补体系统缺陷病原发性吞噬细胞缺陷病原发性B细胞缺陷病 原发性B细胞缺陷病是由于B细胞先天性发育不全或B细胞不能接受T细胞传递的信号而导致抗体产生减少的一类疾病。该病以体内Ig水平降低或缺失为特征，患者外周血B细胞减少或缺失，T细胞数目正常，临床表现为反复化脓性细菌感染及对某些病毒（如脊髓灰质炎病毒）的易感性增加。原发性B细胞缺陷病l X-性连锁无丙种球蛋白血症 （Bruton病/XLA）l

4、选择性IgA免疫缺陷病l X-性连锁高IgM综合征 （XHLIM）X-性连锁无丙种球蛋白血症（Brunton病）（X-linked agammaglobulinaemia,XLA）免疫学特点l外周血和淋巴组织中B细胞数目减少或缺失，但T细胞数量及功能正常l血清中各类Ig水平明显降低或缺失临床特点l患儿出生后6-9个月发病l反复化脓性细菌感染lX-性连锁隐性遗传l仅见于男性婴儿X-性连锁无丙种球蛋白血症（Brunton病）（X-linked agammaglobulinaemia,XLA）发病机制 B细胞的信号传导分子酪氨酸激酶（Btk）基因缺陷前B细胞Btk合成障碍成熟B细胞免疫学特点临床特点

5、l患儿多无明显症状或仅表现 为反复呼吸道、消化道、泌 尿生殖道感染l常染色体显性或隐性遗传选择性IgA缺陷病l血清IgA水平极低 lIgM和IgG正常或略高选择性IgA缺陷病可能与B细胞不能分化为分泌IgA的浆细胞有关。发病机制 免疫学特点临床特点l患儿易反复感染，尤其 是呼吸道感染l X-性连锁隐性遗传l血清IgM增高，但IgG、IgA、IgE缺乏l外周血和淋巴组织中有大 量分泌IgM的浆细胞X-性连锁高IgM综合症X-性连锁高IgM综合症发病机制X染色体上CD40L基因突变，使Th细胞不能正常表达CD40L，从而丧失辅助B细胞活化的能力，导致B细胞不能增殖，不能在抗原刺激下进行Ig类别转换

6、。原发性T细胞缺陷病 原发性T细胞缺陷病是涉及T细胞发生、分化和功能障碍的遗传性缺陷病。包括DiGeorge综合征和T细胞信号转导缺陷。DiGeorge综合征原发性T细胞缺陷病先天性胸腺发育不全（DiGeorge 综合征）免疫学特点l 外周血T细胞数量减少或缺乏。l 抗体水平基本正常或略低（T细胞依赖的 Ab产生缺陷）。发病机制妊娠早期第3、4咽囊分化发育障碍导致胸腺、甲状旁腺及大血管等多种脏器发育不全。临床特点l易反复感染病毒、真菌及胞内寄生菌。l接种牛痘、麻疹等减毒活疫苗可发生严重不良反应甚至导致死亡。原发性联合免疫缺陷病1、重症联合免疫缺陷病（severe combined immuno

7、deficiency disease,SCID）X-性连锁SCID 常染色体隐性遗传的SCID 腺苷脱氨酶（ADA）和嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）缺陷引起的SCID HLA-类分子缺陷引起的SCID HLA-类分子缺陷引起的SCID2、伴湿疹血小板减少的IDD（Wiskott-Aldrich综合征）3、毛细血管扩张性共济失调综合征（ATS）X-性连锁重症联合免疫缺陷病最常见的SCID，占SCID50%。免疫学特点lT细胞和NK细胞缺乏或显著减少lB细胞数量正常但功能障碍。发病机制IL-2R链基因突变，使T细胞发育停滞于前T细胞阶段。ADA和PNP缺陷引起的SCIDADA和PNP缺陷引起的SCID

8、发病机制ADA酶缺乏PNP酶缺乏免疫学特点T、B细胞均受损发病机制临床特点反复感染原发性补体缺陷病遗传性血管神经性水肿阵发性夜间血红蛋白尿l为常见的补体缺陷病，由于C1INH基因缺陷导致C1INH缺乏，C2裂解失控，C2b产生过多，使血管通透性增高。l患者表现为反复发作的皮肤黏膜水肿。遗传性血管神经性水肿原发性吞噬细胞缺陷病吞噬细胞数量减少和功能异常原发性中性粒细胞减少症吞噬细胞功能缺陷 继发性免疫缺陷病（secondary immunodeficiency disease,SIDD）引起SIDD的常见因素感染 恶性肿瘤免疫抑制剂和抗生素等药物营养不良 最常见 获得性免疫缺陷综合征（acqui

9、red immunodeficiency syndrome,AIDS）AIDS（艾滋病）是由人类免疫缺陷病毒(HIV)侵入机体，引起细胞免疫严重缺陷，导致以机会性感染、恶性肿瘤和神经系统病变为特征的临床综合征。传播途径AIDS的传染源主要是HIV携带者和AIDS患者。HIV存在于血液、精液、阴道分泌物、乳汁、唾液和脑脊液等体液中。性传播血液传播母婴传播日常生活和工作接触不会感染AIDS接吻、握手、拥抱共用餐具、共用学习用品在同一个游泳池游泳、共用厕所等蚊子叮咬也不会感染，因为到目前为止没有研究证实，蚊虫叮咬可传播HIVHIV的分子生物学特征人类免疫缺陷病毒 Human Immunodefici

10、ency Virus,HIV反转录病毒，分为HIV-1和HIV-2两型 目前世界流行的AIDS主要由HIV-1所致，约占95%AIDS 的发病机制 HIV侵入免疫细胞的机制 HIV损伤免疫细胞的机制 HIV逃逸免疫攻击的机制HIV侵入免疫细胞的机制CXCR4或CCR5HIV侵入的免疫细胞：CD4+T细胞、M、DC、神经胶质细胞CD4-gp120-CCR5/CXCR4三分子复合物三分子复合物HIV侵入免疫细胞的过程侵入免疫细胞的过程HIV损伤免疫细胞的机制 HIV直接杀伤靶细胞 HIV间接杀伤靶细胞 HIV诱导细胞凋亡CD4+T细胞CD4+细胞数量显著下降、功能受损CD4+/CD8+T比值倒置

11、直接杀伤靶细胞病毒包膜蛋白插入细胞膜或病毒颗粒以出芽方式从细胞释放，引起细胞膜损伤抑制细胞膜磷脂合成，影响细胞膜功能感染HIV的CD4+T细胞表面表达的gp120分子与周围未感染细胞的CD4分子结合，导致细胞融合或形成多核巨细胞，加速细胞死亡病毒增殖时产生大量未整合的病毒RNA及核心蛋白分子在胞质内大量积聚，干扰细胞正常代谢，影响细胞生理功能HIV感染骨髓CD34+前体细胞，在造成细胞损伤的同时还削弱其生成增殖性骨髓细胞克隆的能力骨髓基质细胞被感染，使骨髓微环境发生改变，导致造血细胞生成障碍感染的早期：1:10,000晚期 1:40HIV 能够杀伤T细胞亚群的前体细胞 为什么所有的为什么所有的

12、CD4+TCD4+T细胞在消细胞在消失失?穿膜病毒出芽导致细胞被破坏 直接杀伤靶细胞病毒包膜蛋白插入细胞膜或病毒颗粒以出芽方式从细胞释放，引起细胞膜损伤抑制细胞膜磷脂合成，影响细胞膜功能感染HIV的CD4+T细胞表面表达的gp120分子与周围未感染细胞的CD4分子结合，导致细胞融合或形成多核巨细胞，加速细胞死亡病毒增殖时产生大量未整合的病毒RNA及核心蛋白分子在胞质内大量积聚，干扰细胞正常代谢，影响细胞生理功能HIV感染骨髓CD34+前体细胞，在造成细胞损伤的同时还削弱其生成增殖性骨髓细胞克隆的能力骨髓基质细胞被感染，使骨髓微环境发生改变，导致造血细胞生成障碍 直接杀伤靶细胞病毒包膜蛋白插入细

13、胞膜或病毒颗粒以出芽方式从细胞释放，引起细胞膜损伤抑制细胞膜磷脂合成，影响细胞膜功能感染HIV的CD4+T细胞表面表达的gp120分子与周围未感染细胞的CD4分子结合，导致细胞融合或形成多核巨细胞，加速细胞死亡病毒增殖时产生大量未整合的病毒RNA及核心蛋白分子在胞质内大量积聚，干扰细胞正常代谢，影响细胞生理功能HIV感染骨髓CD34+前体细胞，在造成细胞损伤的同时还削弱其生成增殖性骨髓细胞克隆的能力骨髓基质细胞被感染，使骨髓微环境发生改变，导致造血细胞生成障碍细胞融合CD4 细胞被破坏合胞体形成被感染的CD4 细胞gp120 阳性合胞体不具有免疫应答功能未感染的CD4 细胞gp120 阴性但合

14、胞体不常见多数CD4+T细胞不是HIV阳性，可以感染HIV阴性细胞 直接杀伤靶细胞病毒包膜蛋白插入细胞膜或病毒颗粒以出芽方式从细胞释放，引起细胞膜损伤抑制细胞膜磷脂合成，影响细胞膜功能感染HIV的CD4+T细胞表面表达的gp120分子与周围未感染细胞的CD4分子结合，导致细胞融合或形成多核巨细胞，加速细胞死亡病毒增殖时产生大量未整合的病毒RNA及核心蛋白分子在胞质内大量积聚，干扰细胞正常代谢，影响细胞生理功能HIV感染骨髓CD34+前体细胞，在造成细胞损伤的同时还削弱其生成增殖性骨髓细胞克隆的能力骨髓基质细胞被感染，使骨髓微环境发生改变，导致造血细胞生成障碍2023/3/30 直接杀伤靶细胞病

15、毒包膜蛋白插入细胞膜或病毒颗粒以出芽方式从细胞释放，引起细胞膜损伤抑制细胞膜磷脂合成，影响细胞膜功能感染HIV的CD4+T细胞表面表达的gp120分子与周围未感染细胞的CD4分子结合，导致细胞融合或形成多核巨细胞，加速细胞死亡病毒增殖时产生大量未整合的病毒RNA及核心蛋白分子在胞质内大量积聚，干扰细胞正常代谢，影响细胞生理功能HIV感染骨髓CD34+前体细胞，在造成细胞损伤的同时还削弱其生成增殖性骨髓细胞克隆的能力骨髓基质细胞被感染，使骨髓微环境发生改变，导致造血细胞生成障碍l HIV诱导感染细胞产生细胞毒性CK，并抑制正常细胞生长因子的作用l HIV诱生特异性CTL或抗体，通过特异性细胞毒作

16、用或ADCC效应而杀伤表达 病毒抗原的CD4+T细胞l HIV编码的sAg引起携带某些型别TCRV链的CD4+T细胞死亡间接杀伤靶细胞诱导细胞凋亡l可溶性gp120、HIV感染DC表面的gp120可与T细胞表面CD4分子交联，通 过激活钙通道而使胞内Ca2+浓度升高，导致细胞凋亡l gp120与CD4分子交联，促使靶细胞表达Fas分子，通过Fas途径诱导凋亡l HIV附属基因编码的tat蛋白可增强CD4+T细胞对Fas/FasL效应的敏感性，从 而促使其凋亡细胞毒性T细胞杀伤CD4细胞 细胞毒性T细胞介导的细胞毒作用HIV损伤免疫细胞的机制巨噬细胞损伤其趋化、黏附和杀菌能力减少MHC表达，使其

17、抗原提呈能力下降HIV的庇护所HIV损伤免疫细胞的机制B细胞 诱导多克隆B细胞激活，高丙种球蛋白血症 抗体应答能力下降树突状细胞 HIV感染的重要 靶细胞和病毒的庇护所 NK细胞 ADCC 和分泌细胞因子能力下降HIV诱导的免疫应答体液免疫应答细胞免疫应答临床分期和特点l此期无症状或仅有流感 样症状，但体内已有大 量病毒复制并释放入体 液，故有传染性lHIV感染的窗口期l通常认为不超过3个月l无症状病毒携带者 与健康人无明显差 别，但HIV抗体阳性l6个月至10年以上l出现艾滋病 相关综合征l机会感染 为死亡的主要原因l恶性肿瘤l神经系统异常卡波氏肉瘤卡氏肺囊虫感染念珠菌感染免疫学诊断 HIV

18、抗原检测：常用ELISA方法检测HIV的核心抗原p24。HIV抗体检测：HIV感染后2-3月出现抗体，并可持续终生，此为AIDS的常规检测指标。初筛试验有ELISA法、胶乳凝集法、免疫金层析法。确认试验为免疫印迹法。CD4+T细胞计数：反映HIV感染患者免疫系统损害状态的最明确指标。当CD4+T细胞低于200/l，则发生AIDS。预防和治疗 抗病毒治疗：强调联合用药（HAART 俗称“鸡尾酒”疗法）是指高效抗反转录病毒治疗方法 根据药物的组合原则，由3-4种药物组 合而成。及早治疗已出现的机会性感染及肿瘤支持和免疫调节与心理治疗宣传宣传教育教育切断切断HIVHIV传播途径传播途径防止医院交叉感染防止医院交叉感染发展疫苗：疫苗是重要的发展疫苗：疫苗是重要的 预防手段预防手段预防治疗治疗 免疫缺陷病的防治原则治疗原则抗感染 免疫重建 基因治疗免疫制剂小 结掌握IDD的概念、分类与临床特征；常见原发性免疫缺陷病（XLA、选择性IgA免疫缺陷病、DiGeorge综合征、ADA或PNP缺陷引起的SCID）的发病机制和免疫学特点；AIDS的基本概念、传播途径；HIV侵入免疫细胞的机制。熟悉引起继发性免疫缺陷病的常见因素以及HIV损伤CD4+T细胞的机制。了解AIDS的临床分期、AIDS的预防以及IDD的防治原则。谢谢！