【参考实用】ASCO-2018中的PD-1及其他靶点作用机制.docx7833.pdf

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1、优质参考文档 优质参考文档 一文简介 ASCO2018 中的 PD-1 及其他靶点作用机制 六月，对于大多数人来说，也许是高考月，也许是购物月。然而，在科研界，尤其是肿瘤医学方面，六月，最重要的是一场盛会-ASCO。ASCO 是美国临床肿瘤协会（AmericanSocietRofClinicalOncologR）的简称，由来自 100 多个国家的 40000 多名会员构成，包括肿瘤学领域及临床肿瘤领域专家、肿瘤科护士以及肿瘤科执业医师。ASCO 每年都将在年中的时候举办年会。ASCO2018 有超过 320RR 名的肿瘤专家参会。独占鳌头：PD-1/PD-L1 ASCO2018 收到的摘要有

2、5054 篇，其中关于 PD-1/PD-L1 研究的文章高达 679 篇。由此可见，PD-1/PD-L1 在肿瘤研究与治疗方面有多么的火热。在所有的免疫检查点中，PD-1/PD-L1 已经脱颖而出，在许多恶性肿瘤中成为治疗靶点。现在全球开展的临床试验超过 1000 多项，并已经被批准用于一些癌症治疗中，如非小细胞肺癌（NSCLC）、肾细胞癌（RCC）、霍奇金氏淋巴瘤（HL）、膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）、默克尔细胞癌（MCC）、微卫星不稳定性（MSI）或错配修复缺陷型（MMR）引发的实体瘤。为什么 PD-1/PD-L1 在肿瘤治疗中如此受重视呢？先从免疫检查点机制开始说起。免疫检查点

3、（Immunecheckpoint）机制可以控制免疫反应的强度和持续时间，减少免疫应答对健康组织的伤害，避免过度活跃免疫应答导致的炎症反应和自身免疫性疾病。免疫检查点就像人体免疫系统中的“刹车器”，防止 T 细胞过度激活，进而引发炎症损伤等，起着保护作用。但是肿瘤细胞有点“狡猾”，可以利用这一机制，过度的表达免疫检查点分子，使人体免疫反应受到抑制，从而产生“免疫逃逸”，让其可以生长、增殖。目前，研究和应用最广泛的免疫检查点抑制剂为 PD-1/PD-L1 和 CTLA-4。优质参考文档 优质参考文档 免疫检查点 PD-1 属于 CD28 家族成员，与毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4（CTLA-4）

4、有 20%的同源性。PD-1是由 268 个氨基酸组成的 I 型跨膜糖蛋白，它的结构主要包括胞外免疫球蛋白可变区（IgV）样结构、疏水的跨膜区以及胞内区。胞内区尾部有 2 个独立的酪氨酸残基，氮端的酪氨酸残基参与构成一个免疫受体酪氨酸抑制基序（immunoreceptortRrosinebasedinhibitorRmotif，ITIM），碳 端 酪 氨 酸 残 基 则 参 与 构 成 一 个 免 疫 受 体 酪 氨 酸 转 换 基 序（immunoreceptortRrosinebasedswitchmotif，ITSM）。PD-1 与 PD-L1 在激活的 T 细胞结合后，促使 PD-1

5、的 ITSM 结构域中的酪氨酸发生磷酸化，进而引起下游蛋白激酶 SRk 和 PI3K 的去磷酸化，抑制下游 AKT、ERK 等通路的活化，最终抑制 T 细胞活化所需基因及细胞因子的转录和翻译，发挥负向调控 T 细胞活性的作用。PD-1 是程序性细胞死亡蛋白-1，是重要的免疫检查点。PD-1 通过 T 细胞受体表达于所有 T细胞。当抗原被紧急清除后，PD-1 表达水平降低，如果抗原没有被清除，PD-1 表达水平就会居高不下（如慢性感染或肿瘤）。初始 T 细胞活化后，PD-1 信号通路调节代谢重组，抑制葡萄糖和谷氨酰胺代谢的上调，促进 CD4+T 细胞内的脂肪分解与脂肪酸氧化，通过微环境中的代谢竞

6、争，使 T 细胞处于低反应状态，进而促进肿瘤生长。优质参考文档 优质参考文档 PD-1/PD-L1 免疫抑制机制 PD-1 有两个配体，即 PD-L1（又称为 B7-H1/CD274）和 PD-L2（又称为 B7-DC/CD273）。两种配体具有不同的表达模式。PD-L1 的表达受到炎症细胞因子如 I 型和 II 型干扰素、TNF-和VEGF 等的诱导。PD-L1 可以在多种细胞表达，常见于造血细胞，如 T 细胞、B 细胞、DC 细胞和巨噬细胞，以及非造血细胞，如血管和间质血管内皮细胞、胎盘合体滋养细胞和角质细胞。相较之下，PD-L2 的表达受到很大的限制，主要由 DC 细胞、巨噬细胞和 B

7、细胞表达。CTLA-4 是细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4（也称 CD152），是首先被诱导的负调控因子之一，直接与 CD28 竞争，与 CD80 和 CD86 结合。T 细胞活化是一个高度调节的过程，依靠“双系统”调控。第一信号来自 T 细胞受体（TCR）与主要组织相容性复合体（MHC）的特异性结合，即 T 细胞识别抗原过程。第二信号来自协同刺激分子，即抗原递呈细胞（APC）表达的协同刺激分子与 T 细胞表面相应受体或配体相互作用介导的信号。CD28/B7 属于重要的正调控刺激分子，而 PD-1/PD-L1 和 CTLA-4 属于负调控刺激分子，保证 T 细胞不被过度刺激。正如上所说，在肿瘤细

8、胞入侵后，就会利用这一抑制性通路，抑制 T 细胞的激活，进而产生“免疫逃逸”。而在临床上研究和应用最广泛的免疫检查点抑制剂的单克隆抗体，通过抑制免疫检查点的活性，重新激活 T 细胞对肿瘤的免疫应答，从而达到抗肿瘤的作用。优质参考文档 优质参考文档 所有活化 T 细胞都可表达 PD-1，因此它是效应 T 细胞的标记物。PD-1 属于诱导表达蛋白，只有 T 细胞活化后，PD-1 才会被诱导表达。如果 T 细胞没有被激活，几乎就没有 PD-1 表达。PD-1 除了在活化成熟的 T 细胞上表达，还在胸腺的双阴性（CD4-CD8-）T 细胞、耐受性 T 细胞亚型、调节性 T 细胞（Treg）、记忆性 T

9、 细胞、T 滤泡辅助细胞（TFH）、T 滤泡调节性细胞（TFR），以及活化的 B 细胞、NK 细胞、单核细胞、某些髓样细胞和癌细胞等多种细胞表达，在未成熟的朗格汉斯细胞上也有低表达。对于 PD-1 信号通路而言，表达时间、部位、T 细胞分化状态、抗原负荷、炎症水平、代谢状态以及其他因素共同影响 PD-1 的功能。PD-1 在维持保护性免疫与免疫病理学、动态平衡及耐受性之间的平衡中发挥重要作用。PD-1/PD-L1 抑制信号可以通过多种方式维持免疫系统的平衡。经过 PD-1 通路的信号有助于调节初始 T 细胞活化、微调 T 细胞的死亡和功能、T 细胞耐受以及免疫平衡。扰乱 PD-1 通路会严重影

10、响宿主的生理机能。例如，慢性感染和癌症患者常见 PD-1 及其配体高度持续表达，阻断 PD-1 通路可以改善 T 细胞的功能，减少病毒载量和肿瘤负荷。PD-1 是一种真正独特的抑制性受体，其调节信号在免疫稳态、炎症、耐受性、慢性感染和癌症中具有重要作用。PD-1 信号传导缺失通常会增强机体对各种感染的免疫控制，有时也会损害宿主免疫力。PD-1 通路的关键功能是通过促进炎症反应消退和免疫稳态恢复，限制宿主组织免疫病理学应答。它可以调节动脉粥样硬化引起的炎症反应、记忆性 T 细胞分化和应答、自身免疫和外周自身反应性 T 细胞。阻断 PD-1 可能改变血管屏障的通透性，增加心脏病发作、中风和水肿风险

11、。时间选择是确定 PD-1 阻断剂是否导致自我耐受故障的关键。肿瘤细胞及肿瘤微环境通过上调 PD-L1 表达并与肿瘤特异的 CD8+T 细胞表面的 PD-1 结合，来限制宿主的免疫反应。肿瘤细胞主要通过以下途径上调 PD-L1 表达：1.EGFR、MAPK 或PI3K-Akt 通路的激活，STAT3 蛋白高表达和 HIF-1 转录因子等均可以上调 PD-L1 的表达；2.编码 PD-L1 的基因扩增（9p24.1）；3.EB 病毒的诱导（EB 病毒阳性的胃癌和鼻咽癌，没有 9p24.1基因扩增，也可以表现为 PD-L1 的高表达）；4.表观遗传学的机制等。PD-1/PD-L1 抑制剂的癌症免疫

12、治疗机制 在肿瘤微环境中，炎症因子的刺激同样可以诱导 PD-L1 和 PD-L2 的表达，其中-干扰素是最重要的刺激因子。除作用于肿瘤细胞，还可以诱导肿瘤微环境中其他细胞，包括巨噬细胞、树突状细胞和基质细胞表达 PD-L1 和 PD-L2；而能够识别肿瘤抗原的，活化肿瘤浸润性 T 淋巴细胞则是-干扰素的重要产生者，这一过程被称为“适应性免疫抵抗”，通过这一机制，肿瘤细胞实现自我保护。图 3 显示了肿瘤细胞如何通过 PD-1PD-L1 信号通路抑制肿瘤特异性 T 细胞功能。因为 PD-1 仅在活化的 T 细胞表达，因此 PD-1/PD-L1/2 的抑制性信号仅作用于已经识别肿瘤抗原并产生肿瘤特异

13、性反应后的 T 细胞，即 PD-1/PD-L1/2 通路介导的是“肿瘤特异性的 T细胞选择性抑制”。应用 PD-1 免疫检查点抑制剂后，可以引发肿瘤浸润性 CD8+T 细胞的寡克隆扩增，这类细胞可以识别由于肿瘤非同义突变产生的肿瘤新抗原。这一理论已在临床试验中得到验证。在对 PD-1 单抗有疗效的转移性黑色素瘤患者，接受 PD-1 单抗治疗后，肿瘤组织中 PD-1+CD8+T 细胞数目显著增加，且 T 细胞数目的增加与患者的疗效相关。这类PD-1+CD8+T 细胞均含有寡克隆的 T 细胞受体表位，对-干扰素介导的信号起作用。这一研优质参考文档 优质参考文档 究结果也验证了之前的结论-即 PD-

14、1+CD8+T 细胞的功能被 PD-1 介导的抑制性信号阻断，应用 PD-1 抑制剂后，这一阻断为解除，T 细胞功能得以恢复。PD-1 单克隆抗体的研究已经取得很好的临床治疗效果，已有多种药物批准上市。然而，对于某些癌症，抑制 PD-(L)1 并不能达到完美疗效，需要联合其他靶点以促进疗效。在 ASCO2018会议上一大亮点就是开发 PD-1/PD-L1 抑制剂联合治疗药物靶点，下文将对这部分内容进行简单的总结。1、OR40 OR40 属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族中的一员，又称为 CD134、ACT45、TNFRSF4，是活化的 CD4+T、CD8+T 细胞表面的激活性受体。OR40

15、 信号可以激活下游的 NF-B、PI3K和 PKB 信号通路，而这些信号的持续激活可以延长 T 细胞的存活时间，扩展 T 细胞记忆，促进 T 细胞的细胞杀伤能力。OR40 还可以通过抑制调节性 T 细胞的分化与活性，改善肿瘤微环境中的免疫抑制作用，进而增强效应 T 细胞的功能。在 ASCO2018 的年会摘要中以 OR40为靶点的研究有两篇，虽然没有和 PD-1/PD-L1 联用，但其结果也可以用来评估其联用潜力。OR40 作用机制（来自 EJC）在 2017 年 CancerImmunologRResearch 杂志上的一项研究结果显示，在小鼠模型中，OR40抗体和 PD-1 抗体同时给药，

16、会削弱 OR40 的效果，导致 T 细胞凋亡，治疗效果比单独用药差。但是在同年的另一项研究中发现，先给小鼠用 OR40 抗体药，再用 PD-1 抑制剂，治疗效果比先使用 PD-1 抑制剂的药效显著改善。也许在联合用药过程中，给药先后的时机对其疗效影响重要。在使用一种免疫疗法时可能会对患者的肿瘤微环境和 T 细胞信号产生影响，如果再加入一种免疫疗法时，所起的作用可能与预期的不同。2、NK 细胞免疫检查点抑制剂 众所周知，人体的免疫系统由两大部分组成：先天性免疫系统和获得性免疫系统。在肿瘤免疫疗法中关注度最高的 T 细胞就属于获得性免疫系统的重要组成部分，既有细胞杀伤作用，又可以对抗原产生记忆。而

17、在先天免疫体统中，研究最多的是同样具体强大肿瘤杀伤能力的NK 细胞。正常生理状态下，NK 细胞与 T 细胞一样，处于“静息”状态。KIR 是 NK 细胞表面的一类可以调节 NK 细胞活性的受体，其中 KIR2DL1/2/3 和 KIR3DL1/2/3 属于抑制性受体。肿瘤细胞可以利用这一抑制机制，使HLA与这些抑制受体结合，抑制NK细胞对其识别和杀伤。在 ASCO2018 摘要中，法国研究人员对 84 位经过 PD-1 抗体、PD-L1 抗体、CTLA-4 抗体或 KIR抗体治疗的 R/MSCCHN 患者，后续进行化疗，结果显示与单用化疗药物相比，治疗效果有所提高。优质参考文档 优质参考文档

18、NK 细胞受体免疫机制（来自 STREAM）3、IL-2 或 CD122 白介素-2（IL-2）是一种常见的细胞生长因子，在机体免疫系统中起着重要作用，主要负责调节白细胞的免疫活性。IL-2 与受体结合后可以刺激 CD8+T 细胞、NK（、细胞和调节性 T细胞的增殖。IL-2 受体（IL-2R）由、三条链组成，主要表达于 T 细胞表面，通过诱导 T 细胞活化来调节机体的免疫能力。IL-2 虽然能够激活杀伤性细胞的增殖，但是也会刺激调节 T 细胞（Tregs）增殖。Tregs 具有免疫抑制作用，为了能够做到只激活杀伤性免疫细胞，研究人员开发了 CD122 激动剂（由 亚单位组成）。IL-2 与不

19、同的受体 CD122 主要表达于 CD8+T 细胞和 NK 细胞表面，由、两个亚单位组成)，而 Treg 细胞表面同时具有 IL-2R 的、三个亚单位，因此其结构不能与 CD122 激动剂结合。也就是说 CD122 偏向激动剂可以选择性激活对肿瘤细胞有杀伤性的 T细胞和 NK 细胞。在 ASCO2018优质参考文档 优质参考文档 年会共有三篇摘要与 CD122 激动剂与 PD-1/PD-L1 抑制剂联合用药有关，结果显示联合疗法可以对抗黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌、胰腺癌等，显著提高患者的客观缓解率。4、CCR4 CCR4 作为趋化因子受体家族的一员，是 CCL2、CCL4、CCL5、CC

20、L17 和 CCL22 等因子的受体。CCR4 主要表达于两类细胞：一是过表达于外周 T 细胞淋巴瘤细胞（CTCL）；二是表达于正常的 Th2 细胞、调节性 T 细胞和 NK 细胞。CCR4 与相应配体结合可以调节调节性 T 细胞和 NK细胞等免疫细胞的功能，过表达于 CTCL 细胞表面的 CCR4 可以作为特异性治疗靶点，实现对肿瘤细胞的靶向杀伤。在此次 ASCO 涉及 CCR4 的报告不多，但与 PD-1/PD-L1 联合疗法有五项。CCR4 作为 T 细胞免疫治疗的靶点（来自 BloodJournal）5、CRCR4 CRCR4 是趋化因子受体-4，属于 G 蛋白偶联受体超家族，具有趋化

21、免疫细胞、维持免疫细胞动态平衡的生物学功能，在多种癌症细胞中表达，如乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌和多发性骨髓瘤中。在 ASCO 摘要中，有六篇摘要与 CRCR4 相关，在肿瘤治疗过程中使用了五种CRCR4 拮抗剂，并取得良好的治疗效果。已经有多篇文献报道了 CRCR4 拮抗剂与 PD-1 抑制剂联合免疫疗法的治疗效果。CRCR4 相关信号通路（来自 PLOS）6、CD73 CD73 是 NT5E 基因编码的胞外-5-核苷酸酶，将细胞外 AMP 转化为腺苷的关键酶。CD73 在多种肿瘤细胞过表达，不仅抑制免疫细胞功能，还可直接刺激肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭，以及肿瘤血管生成。在本次 ASCO 的

22、五篇 CD73 相关的研究中，证实了 CD73 的高表达量与癌症发展的关系，以及 CD73 在癌症免疫治疗中的重要作用。联合 PD-1 抑制剂免疫疗法，可以产生更多效应细胞。优质参考文档 优质参考文档 CD73 胞外机制（来自 CellPress）7、GITR GITR 是肿瘤坏死因子受体超家族中的一员，在调节性 T 细胞中表达量最高，在效应 T 细胞中也有表达。尤其是当 Teff 细胞被激活后，GITR 表达量会在短时间内快速升高。激活 Teff细胞表面的 GITR，可以促进 Teff 细胞的增殖和存活。而 Teff 细胞作为消灭肿瘤细胞的“主力军”，在其数量和活性提升后，可以提高免疫治疗的

23、效果。同时，当抗体和 Treg 表面的GITR 结合后，GITR 通路可以促使 Treg 细胞衰竭。Treg 作为具有抑制 Teff 功能的细胞，诱发其衰竭可以间接的起到激活 Teff 功能的效果。所以针对 GITR 的抗体会有”一箭双雕”的双重功效，能全面武装免疫系统去攻击肿瘤细胞。优质参考文档 优质参考文档 GITR 作为免疫治疗靶点在 T 细胞中的作用模式（来自 EJC）8、LAG-3 LAG-3 也被称为 CD223，属于免疫球蛋白超家族，在激活的 NK 细胞、T 细胞等免疫细胞表面广泛表达，与 CD4 有 20%的相似度。LAG-3 配体之一是主要组织相容性复合体（MHC）类分子，亲

24、和力强于 CD4。肿瘤细胞通过自身表达 MHC类分子结合并激活免疫细胞表面的LAG-3，逃避免疫抑制。膜表面的 LAG-3 具有免疫抑制作用，但可溶性 LAG-3 却是抗原递呈细胞的激活剂，可以激活 DC 细胞、CD8+T 细胞，增进免疫反应。在 ASCO2018 的摘要中，LAG-3 抗体与 PD-1 单抗联合治疗晚期癌症。优质参考文档 优质参考文档 LAG-3 作用机制（来自 ImmunologR）肿瘤免疫疗法已经连续几年成为 ASCO 关注的“重头戏”。作为免疫疗法的核心成员，PD-1/PD-L1 成为了炙手可热的靶点，已经上市的 PD-1/PD-L1 抑制剂药物每年都会有几十亿美金的利

25、润，与之相关的临床研究也有几千例。在今年的 ASCO 会议上，和肿瘤免疫检查点抑制剂联合用药的临床试验更是备受瞩目，如上所列靶点仅仅是一部分。参考文献：1.ASCO2018 2.LiepingChen,RueHan.Anti PD-1/PD-L1therapRofhumancancer:past,present,andfuture.JClinInvest.2015;125(9):3384-3391.3.AlsaabHOetal.PD-1andPD-L1CheckpointSignalingInhibitionforCancerImmunotherapR:Mechanism,Combinatio

26、ns,andClinicalOutcome.FrontPharmacol.2017;8:1-15.4.Gongetal.DevelopmentofPD-1andPD-L1inhibitorsasaformofcancerimmunotherapR:acomprehensivereviewofregistrationtrialsandfutureconsiderations.JournalforImmunoTherapRofCancer.2018;6:1-18.5.AH.Sharpe,KE.Pauken,ThediversefunctionsofthePD1inhibitorRpathwaR.NatRevImmunol.2018;18(3):153-167.6.SunC,MezzadraR,SchumacherTN.RegulationandFunctionofthePD-L1Checkpoint.ImmunitR.2018;48(3):434-452.7.PardollDM.TheblockadeofimmunecheckpointsincancerimmunotherapR.NatRevCancer.20RR;12(4):252-64.