冻干工艺配制过滤系统设计的用户需求(URS)2102.pdf

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1、冷冻干燥工艺过滤系统设计的用户要求(URS)用户需求（URS）是制药工程和设备（系统）设计选型的重要技术文件。用户要求(URS)是针对特定小瓶冻干药物生产过程中使用的工程（设备/系统）编写的。冻干制药工程实施过程中的重要步骤。限于篇幅，本文仅介绍冻干过程中过滤系统设计的用户要求（URS）。1 冻干制剂制药工艺流程 一种典型的冻干药品的生产过程包括外包装、洗瓶、药液配制、胶塞加工、工具仪器灭菌、铝盖加工、无菌灌装、半顶塞、冻干、全封闭。配料。由封堵、旋盖、光检、贴标、包装等工序组成。工艺流程如图 1所示。2 称重技术及质量控制要求 2.1 原辅材料称量 原辅材料称量通常在冻干生产线的洁净称量室内

2、进行。在称量过程中，根据药品处方和生产批次的大小，选择称量精度合适的计量装置，分别对不同的药用原料和辅料或冻干辅料进行称量和混合。原辅材料称量室是防止人为失误的首要场所。它位于配料室附近。设置一个固定的称量室是为了防止出错。溶液配制操作前，操作人员应核对原辅材料、名称、批号、化验报告，检查外观质量，然后按处方称量原料，再进行配制操作。溶液在灌装前经过灭菌和过滤。过滤后，再次对过滤器进行完整性测试，待完整性测试通过后，滤液方可投入使用。2.2 称量室和称量过程的管理 （1）在冻干药品生产中，原辅材料的称量室环境要求动态万级空气洁净度。原料、辅料或辅料进入称量间前，应将原外包装清洗干净，盛装已称量

3、原料和辅料的容器或器具用工艺用水清洗干燥；（2）原料为适合无菌制剂的注射级产品；（三）原料、辅料、辅料的称重计量器具，应具有与该批药品相适应的计量精度；(4)原料、辅料、辅料的称量应按批量生产说明书进行。清单中应包括产品名称、批号和称量数量；(5)容器上必须标明被称量物料的名称，并按照称量SOP妥善存放。2.3 衡器管理 （1）一般可采用电子天平、普通天平、台秤等对物料进行称量。易于校准和清洁。如药液储罐采用落地式称重平台（地磅）称重，不应妨碍洁净室的清洁消毒。用于称重的计量器具应由具有法律资质的部门每年校准一次，并建立日常自校准规定。2.4 称重环境管理 （1）本区完成活性药物和辅料的称重，

4、对污染较大的辅料（如活性炭等）进行控制和处理，通常配备专用的活性炭处理装置设置。(2)称重场所是粉尘排放严重的场所，布置时应加强除尘措施。本岗位尽量采用独立的小空间，有利于排风除尘的高效率，也有利于不同品种原料的加工称重。在称重室空调系统的设计中，要特别注意保持负压状态。三、液体制备技术、质量控制及工艺单元设置要求 药液的制备过程是将药物的主药和辅料称重，溶解在适当的溶剂中，使其完全溶解。用于制备的溶剂通常是水或含有部分有机溶剂的混合溶液。3.1 液体制剂的原理和步骤 液体制剂是根据药物处方的要求，将单组份或多组份固体或液体药物在液体中均匀溶解和混合。药液的制备步骤是将主药完全溶解在水或含有部

5、分有机溶剂的混合溶液中，通常辅以搅拌，待测完后再调整溶液的药物含量等理化指标。过滤。3.2 溶解配制装置配制液体所需的容器和管道 均采用316L不锈钢制造，表面粗糙度应尽可能小（如Ra0.45m），便于清洗。配制液体所需的容器和管道必须经过清洗和蒸汽灭菌，配制容器上的测量仪器（温度计、压力表、液位计等）必须耐高温、耐腐蚀。3.3 影响药液制备的主要因素 （1）药液的制备不仅对药物制剂很重要，而且与冷冻干燥工艺有关。例如，产品在低温下的低温热性能偏差与配方变化直接相关。又例如，在配制前提高工艺用水的温度可能会导致水中的团块尺寸分布发生变化，从而导致药液的性质缺乏恒定性。（2）除温度外，制备过程中

6、产生偏差的主要原因还包括主要药物成分和辅料的浓度、最终产品的pH值以及用于调整与性质和性质相匹配的材料的性质和数量。配制时溶液上方气体的压力、配制和混合药液时的热辐射能量、药液混合容器的材料组成、配制药液的时间等。(3)配制是在冻干产品中的关键位置，因此确定配方中的关键参数极为重要。参数的数量与制备过程的本质和置信度的期望值有关。(4)需要注意的是，溶解液体所需的容器和管道必须清洗干净，并进行蒸汽灭菌。3.4 药液制备过程中，体积 制备过程的管理和确认，根据不同药物的特殊要求，需要对溶出罐的各项参数进行调节和控制：(1)调节温度（工艺水温、冷却水温、药品（2）溶解过程的调整（液体溶解状态、pH

7、、惰性气体浓度、搅拌力等）；（3）液体输送（压力、流量等）；（4）液体过滤（过滤压差，流量）；（5）pH调节（pH值，测量液体温度）；（6）流量调节 。3.5制备过程中的质量控制 （1）溶出度：溶出状态药物、药液中有效成分的含量、药液的pH值、异物等；（2）药液中杂质的过滤：主要控制异物和微粒;(3)调节pH值；(4)液量调整：溶解状态、含量、pH、过滤器、异物等杂质的确认试验。3.6 制备装置 的清洗和灭菌 制备完成后，应及时对制备装置进行清洗和灭菌。清洗过和未清洗过的器皿按区域分开存放。配制后的处理量如下：(1)配制后，根据不同的工艺要求和清洗对象，使用注射用水、纯净水等工艺用水进行清洗；

8、（2）需要确定制剂装置清洗后残留药液的确认方法和方法。（3）需要在清洗制备装置后确定灭菌方法（高压灭菌、循环蒸汽灭菌、80以上热水巴氏灭菌等）；（4）需预先设定灭菌后制剂装置的灭菌方法、微生物数量和合格标准；(5)对制备装置等进行清洗、灭菌的频率要求，通常应每天进行一次。3.7 液体制备工艺单元中物料混合和制备的目的是对分散产物、辅料和溶剂进行浓缩，可以是简单的液体混合、固体活性物质的溶解，也可以是均匀乳化或乳化等更复杂的操作。形成脂质体。对于水溶性药物的处方，应尽量使用注射用水作为药物的溶剂。通常，液体制备工艺单元的设置应注意：(1)物料混合前，对所用容器和部件进行有效清洗和灭菌，以减少生产

9、过程和下游工序中的生物负荷和毒素负荷。.(2)由于药物的有效成分，制备过程可能会暴露在生产环境中，应特别注意空气中粉末的控制。点胶过程中空气的洁净度等级应根据生产过程的自动化程度和产品的特殊情况来确定。（3）由于冻干药品的生产是非终端灭菌的无菌药品生产过程，冻干产品不能进行灭菌或灭菌（如无菌粉针剂），配料过程应在后台环境中进行。10万级，环境为100级条件。如果药物可以进行灭菌或无菌过滤，则易滋生微生物的无菌产品或终末灭菌产品应在10万级洁净度条件的背景环境中进行。(4)药液的制备方法。药液的配制通常包括三个基本步骤，即原辅材料称量、药液溶解配制、过滤除杂除菌。图2是一种常见的药液制备系统示意

10、图。1)加入配料溶解并搅拌均匀。首先根据药品处方要求，向浓缩罐中注入一定量的注射用水，然后按处方称取药品的有效成分和辅料加入浓缩罐中，搅拌均匀。在规定的温度条件下均匀溶解。在这个过程中，通常加入适量的活性炭，搅拌均匀，放置一段时间。2)过滤。使用卫生级清洁输送泵或压缩空气通过杂质过滤器（通常是钛过滤器）过滤浓缩液。、pH、杂质等半成品控制参数检测。3)将药液转移到包装中。符合药品最终质量要求的液体，通过洁净的卫生泵或压缩空气过滤至分装设备进行分装，或暂存于无菌操作区的无菌接液容器中进行分装。打包。(5)两种药液制备系统的使用。根据液体过滤与灌装的关系，一般无菌药品的制备系统分为两种：1）连续过

11、滤灌装的配料系统。通常，具有较大生产规模的冷冻干燥线使用这种系统设计。配料系统可适应边过滤边灌装的生产形式。其特点：规模大，过滤器只能考虑在线进行完整性测试，在输液管道上需要串联配置两个相同孔径的除菌过滤器，避免穿孔和损坏滤膜的风险在过滤过程中。.图3为大型冷冻干燥连续过滤灌装生产线的配料系统示意图。2)间隙过滤灌装方式的配料系统。这种灌装方式的配料系统主要用于中小型冻干生产线。在这种配料系统中，药液配置过程和药液输送管道通常是分开的。药液配制完成后，通过硅橡胶等材料制成的软管输送到无菌操作区的药液接收容器中。其特点：除菌过滤器需通过完整性测试后过滤药液。过滤完成后，可再次通过完整性测试，方可

12、使用该批药液进行灌装。这种系统相对于连续式系统的最大优点是生产安排灵活，管道残留量很小，特别适用于原料药价值高、批量小的情况。图4是中、小间隙过滤灌装方式的配料系统示意图。(6)药液计量。液体可以通过基于体积定量原理的流量计来测量。但是，目前冻干药品生产过程的趋势是使用重量法来控制量化。在大批量生产中，配料容器放置在电子称重秤或地磅（地磅）上。对于任何一种测量方法，都应注意连接电缆和连接管道对测量精度和线性误差的影响。(7)控制配料的交叉污染。配料时应认真、充分考虑物料的交叉污染倾向。即在同一个生产车间，上一批物料的残留物可能会转移到下一批物料，带来混药污染的风险。对于不同的产品车间，不同产品

13、的平行点胶和上一批不同产品的物料残留也可能导致交叉污染的风险。在分配系统的设计中，应有有效应对交叉污染的措施，包括物理和化学处理，以隔离和清洁产品。适当的通风系统可以有效地防止洁净室空气中的药物粉尘交叉污染的风险。粉末和活性成分残留污染的消除和制备设备（如反应罐、配料罐、搅拌装置、铲子、称量容器、离心泵和真空泵等）的清洗和提纯方法清洗、在线灭菌或离线灭菌、物理灭菌或化学灭菌等）应纳入制剂工程设计。4 液体过滤工艺技术、质量控制及工艺单元设置要求 由于药物在溶液中的不稳定性，药物通常被冻干。许多抗生素，如一些半合成的青霉素、头孢菌素和红霉素、强力霉素、氯霉素的盐，都是通过冷冻干燥生产的。此类产品

14、在生产过程中的污染水平预计会很低，因为它们是抗生素。而其他类型的冻干剂，如氢化可的松琥珀酸钠、甲基强的松龙琥珀酸钠和许多生物制品在溶液状态下没有抗菌作用。为了尽量减少此类药物的微生物污染程度，通常需要在将药物倒入步骤容器之前过滤溶液中所含的杂质和细菌。4.1 制剂液体的过滤和杀菌要求 在生产冻干制剂时，利用细菌不能通过致密的小孔滤料的原理，对工艺所用的气体或液体中的微生物进行过滤和去除。该方法主要用于热不稳定药物溶液或原料的灭菌。4.1.1 药液过滤器孔径的选择 配制好的药液需要用孔径合适的过滤器进行过滤，以除去药液中的总杂质和细菌。通常药液过滤采用两级或多级不同孔径的过滤器串联过滤。在实际生

15、产过程中，通常使用不同孔径的过滤器对液体进行分级，有时还需要脱碳去除热原物质。最后，通过孔径为0.22m的微孔过滤器对液体进行过滤和灭菌。过滤药液时，在生产过程中要特别注意确认除菌过滤器的孔径及其完整性，即除菌过滤器的滤膜要进行泡点测试，合格后使用考试。调合操作前，操作人员首先核对原料、名称、批号、化验报告，检查外观质量，然后按处方称量原料，再进行调合操作。溶液在用于灌装前经过无菌过滤。过滤器经过完整性测试。在药液制备系统中采用的方法是同时过滤和灌装时，本系统应使用两台除菌过滤器串联，以保证在过滤灌装过程中即使一张滤膜损坏，也不影响滤液的无菌性。为有效去除工艺过程中的活微生物，获得无菌药液，过

16、滤器的公称孔径通常为0.22m以下。在某些情况下，可以考虑使用双重除菌过滤器，尤其是在填充期间或之前没有条件对过滤器进行完整性测试的情况下。药品生产中使用的无菌滤膜孔径一般不超过0.22m。过滤器不得吸附被过滤成分，也不得释放物质，不得有纤维脱落，禁止使用含石棉过滤器。使用前应使用高压蒸汽或在线灭菌对过滤器和膜进行清洁和灭菌。更换品种、批次时，应先清洗过滤器，再更换滤膜。4.1.2 过滤材料 过滤设备通常包括过滤柱、过滤膜等，过滤柱由硅藻土或立熔玻璃等材料制成。滤膜大多由聚合物制成，种类繁多，如醋酸纤维素、硝酸纤维素、丙烯酸聚合物、聚氯乙烯、尼龙等。杀菌级滤膜的孔径为0.22m。4.1.3 过

17、滤效率 过滤过程中的无菌保证程度与被过滤液体的初始生物负载和过滤器的对数减少值LRV（Log Reduction Value）有关。LRV是指过滤液在规定条件下过滤前微生物数与过滤后微生物数之比的常用对数值。即：LRV=lgN0-lgN，式 中N0产品灭菌前的微生物数量；N产品灭菌后的微生物数量。LRV用来表示过滤器的过滤除菌效率。对于孔径为0.22m的过滤器，每1cm2有效过滤面积的过滤除菌效率的LRV值不应小于7。因此，过滤除菌时，过滤产物的污染总量应控制在规定的范围内。为保证过滤的杀菌效果，可使用2个过滤器串联过滤，也可在灌装前使用过滤器重新过滤。4.1.4 0.22m除菌级过滤器的特殊

18、要求 （1）过滤器的滤膜和结构材料要求与产品液有良好的相容性；（2）过滤器可以通过泡点测试证明其孔径（3）过滤 材料应进行适当有效的细菌挑战测试，即应确认生物学特性（微生物截留测试）：它是要求在实际液体的生产条件下使用有缺陷的液体代替水。假单胞菌（菌株 ATCC 19146，缺陷假单胞菌大小：0.68 m 0.31 m）验证微生物的保留（Brevundimonas diminuta）；(4)滤料应能承受121的蒸汽灭菌。4.1.5 液体过滤器使用的基本要求 在过滤和灭菌过程中，一般不可能监测过滤器的关键参数（滤膜孔径大小和分布、滤膜完整性和LRV)在整个过程中。因此，每次过滤灭菌前后都应进行过

19、滤器的完整性试验，即泡点试验或保压试验或气体扩散流试验。在无菌过滤过程中验证过滤器的有效性和完整性。一般来说，除菌过滤器的使用时间不应超过 1个工作日。4.2 过滤过程控制要点 4.2.1过滤 前药液载菌量的测定 待过滤药液的载菌量应在除菌过滤前（灌装前）进行测定。应严格控制配料或液体的制备，以防止在灭菌过滤前液体的微生物污染程度可能增加。因为液体毒素的增加与微生物污染的严重程度有关。在预过滤后和最终过滤前对药物溶液进行生物负载测试有助于确定灭菌过滤期间溶液的细菌负荷，但它不能提供有关药物溶液中毒素形成及其污染程度的信息。.通常，0.1 ml 过滤溶液样品可用于使用鲎试剂(LAL)方法确定毒素

20、的量，并且可以测试至少 100 ml 预过滤溶液（尤其是在存在革兰氏-阴性菌）。)来评估生产过程。4.2.2 药液菌毒控制 部分患者（如婴儿）同时使用其他药物，或注射量或剂量特别大的患者，易发生热原反应，通常高于经测定的热原。健康人的体重。控制标准预测了更严重的反应。考虑到这种临床情况，需要加强生产过程的控制，防止细菌毒素的产生。这应重点控制原辅材料、容器、密封、储存时间和生产设备中的细菌毒素。在过滤过程中，过滤设备的清洗、干燥和储存应有效控制生物负载（微生物污染程度）和细菌毒素污染程度。过滤设备应易于拆卸、清洁、消毒或灭菌。如果没有适当的控制措施，上游和下游过滤设备都可能被细菌毒素污染。无菌

21、过滤器和湿热灭菌可去除细菌毒素。一般来说，设备表面的细菌毒素可以通过高温方法灭活，也可以通过清洗去除。对于一些在线清洗程序，可使用适当纯度的水和/或清洁剂进行粗洗阶段，然后用注射用热水进行最后冲洗。设备通常应在清洁后干燥，除非立即消毒。为了有效控制生产过程中潜在的细菌毒素污染，必须规定无菌过程中每一步的控制时限。应有时间限制的步骤包括：配方到灭菌、灭菌过滤、产品在生产线上的暴露时间、灭菌设备、容器和密封件的储存时间。不同生产阶段的控制时限应根据试验数据确定。在确定时间限制时（例如，确定配方阶段的控制时间限制），应评估微生物污染的总数和细菌毒素污染的水平。对于制备过程中的液体过滤操作，应规定产品

22、过滤过程中所用总时间的上限（最长时限），以防止微生物穿透除菌过滤器。使用时间限制控制还可以防止过滤器上游微生物污染和细菌毒素污染的显着增加。微生物和热原污染水平的增加将对下游产生不利影响，因此，应确定澄清或去除颗粒的最大允许时间段，并应指定制定标准的依据。4.2.3 过滤过程 质量控制 主要质量控制措施有：液体中有效成分的含量、液体的pH值、颜色、澄清度、原料称量（两人互相核对）、准确记录、4.3 设置药液过滤装置 。药液可杀菌过滤，可显着降低配料溶液中杂质和微生物的浓度，并能保持生产流水线系统的无菌性。当无菌生产过程中的液体产品经证明可通过过滤灭菌时，应要求产品特定的灭菌过滤。应确认除菌过滤

23、与产品配方的相容性，即应考虑滤料与化学液体的相容性，并应考虑其最恶劣的操作条件。非终端灭菌方法用于生产无菌药物。在过滤灌装无菌生产的情况下，还需要采用两台过滤器串联使用的过滤方式，以保证过滤过程绝不会因过滤器而引起。滤膜损坏导致过滤失败。最终灭菌的无菌产品也可能需要特定的无菌过滤。在终端灭菌之前，有效控制生物负载是有充分理由的，必须根据产品和生产过程特定的基本数据有效评估产品的无菌过滤需求。传统的除菌过滤工艺是通过无菌压缩空气对药液进行压滤，即将配料罐或药液储存容器中的原料液通过压力过滤进入药液接收容器。压缩的空气。在它和无菌液体接收器之间安装一个除菌过滤器。如图。图5是典型无菌室滤液接收容器

24、的结构示意图。在小规模密闭状态下进行过滤操作时，可采用密闭的无压容器和硅橡胶管，得到蠕动泵装置对液体进行过滤。在大规模生产条件下的过滤操作中，可以对容器和连接的管道系统进行清洗和消毒。在较小的规模上，液体容器和过滤器组件都可以进行适当的手动清洁和清洁，然后进行高压灭菌和灭菌，并在 100 级单向清洁空气的保护下无菌组装。用于除菌过滤的滤膜是否完整，容器之间的滤膜安装是否可靠，应通过过滤器的完整性测试方法来证明。过滤前进行完整性测试，也可以在灭菌前进行，但过滤后必须再次进行过滤完整性测试，以确认该批次药液过滤过程的完整性和可靠性，以及半成品允许放行。如果可以在设备的原始位置（即在线）执行，则过滤

25、完整的实验会更好。5 制备冻干药液的过滤系统设置相关问题 5.1 制剂体积的大小 冻干粉针剂大多体积小，品种多。在选择和匹配制备罐时，应尽可能考虑过滤器，以增加制备罐的容量和结构。注意批号和配方体系的关系要符合GMP。5.2 灭菌过滤器的设置 大多数情况下，在稀释系统的末端，总是配置一个孔径为0.22m的膜过滤器作为灭菌工艺设备。工艺上有两种情况：一种是制备工艺是为了满足生产线的连续化、规模化生产。即药液过滤和灌装同时进行；另一种是中小型、间歇式过滤灌装，即药液完全过滤后再灌装。(1)药液过滤、灌装同时进行。在这种情况下，无法在过滤过程中随时对内容过滤器的滤膜进行在线完整性验证，以确认滤膜在使

26、用过程中没有损坏。为保证滤液的可靠性，系统中应串联使用两个 0.22 m 过滤器。只要两个除菌过滤器在使用前都通过完整性测试，在过滤器填充过程中两个过滤器同时损坏的可能性很小。因此，可以极大地保证最终滤液的无菌性。(2)药液全部过滤后灌装。因为用过的0.22m除菌过滤器的完整性要等药液全部过滤后才能再次确认，合格后方可灌装药液。因此，该系统只能配备一个 0.22 m 的无菌过滤器。5.3 药液配制后输送方式的选择 配制后的 药液输送方式一般有两种：一种是泵输送（卫生级）；另一种采用清洁压缩空气或清洁惰性气体输送。通常，水溶性材料可以通过压缩空气运输。如果是含有有机溶剂的液体或易氧化的液体，应采

27、用惰性气体输送。5.4 配料步骤 某抗生素冻干药物的批量配料用量见表 1。实际配料过程如下：用孔径为 10 m 的钛棒脱碳过滤，再用聚砜过滤用0.45 m孔径过滤，转移至稀释制备罐中，加入足量注射用水至规定体积（定容），搅拌20 min。用两个孔径为0.22m的聚砜过滤器串联过滤，从二级过滤器的进样口取样，测定含量、pH、颜色、透明度等，合格后通过0.22 m微孔膜至灌装室，含量应在控制范围内（pH 4.55.5）。要求灌装过程中，配制好的溶液应在8小时内灌装完毕。在药液灌装的全过程中，应严格控制药液的灌装量。5.5 药液输送 药剂配料后，液料的输送通常有两种方式：一种是不锈钢泵输送；另一种是

28、不锈钢泵输送。另一种采用清洁压缩空气或清洁惰性气体输送。一般来说，压缩空气可用于水溶性材料。如有溶剂料液或怕氧化的料液，宜采用惰性气体压料输送。复配的药液应在无菌无热原状态下进入灌装过程，装入玻璃瓶或托盘中。因此，在制备系统中应设置过滤装置。通常，药液在除碳后在输送系统中过滤，然后经过两级除菌过滤。第一级采用0.45m孔径的滤芯，后级采用0.22m孔径的滤芯。过滤器外壳和管件材质应为316L，密封垫片（片材）应为医用级聚四氟乙烯。过滤器的流量取决于每批材料。二级过滤器使用前应进行泡点检测，每级应安装卫生隔膜压力表、取样阀和泄压阀。配料后的药液应在洁净的输液条件下进行处理，整个系统也应按 GMP

29、要求进行清洗和灭菌。配料输送系统应具备在线清洗 CIP和在线杀菌SIP的处理功能。处理外壳应包括整个配料系统（包括：罐体、过滤器、卫生管道、配件和阀门）。参考文献 1 制药工艺验证。纽约，1993 2 无菌生产设施.ISPE Baseline PHARMACEUTICAL ENGINEERING GUIDE,Vol 4.1st ed.2001 3 Commissioning and Qualification.ISPE Baseline PHARMACEUTICAL ENGINEERING GUIDE,Vol 5.1st ed.2001 4 Deng Haigen,editor-总管。制药公司 GMP 实用指南。中国计量，2000 5 安装工程分项施工技术手册。请参阅：管道工程。