95%可信限的计算15330.pdf

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1、根据稳定性试验检测的含量数据，以标示量（）对时间进行直线回归，得回归方程，求出 各时间点标示量得计算值（Y）,然后计算标示量（Y）95单侧可信限的置信区间，YZZ tN-2*S*1/N+(X-X)2/(Xi-X)2 式中 tN-2 为概率 0.05，自由度 N-2 的 t 单侧分布值，可以从统计学书中查到，N 为数组；SQ/N-2;Q=LYY-bLxy；b 为直线斜率；LYY 为 Y 的离差平方和；Lxy 为 xy 离差乘积和。LYYy2-（y）2/NLxy=xy-（x）（y）/N 式 中 X 为给定自变量；X 为自变量 X 的平均值。将有关点连接可得出分布于回归线两侧得曲 线。取质量标准中规

2、定的含量低限（根据各品种实际规定限度确定）与置信区间下界线相交 点对应的时间，即为药物的有效期。根据情况也可拟何为二次方程或三次方程或对数函数方 程 维持化学药品稳定性的建议 药品的有效期是指市售包装药品在规定的贮存条件下放置，药品的质量仍符合注册质量标准 的时间段。药品的有效期要综合加速试验和长期试验的结果，进行适当的统计分析，最终一 般以长期试验的结果来确定。基于商业需要，生产企业通常希望将化学药品的有效期订得更长久，但却往往忽略一些 可能影响药品质量和安全性的因素，如较少考虑所销售区域的高温、高湿、强光等特殊气候 环境对药物稳定性影响等。只有对上述问题进行综合考虑，细致分析，才能合理确立

3、化学药 品的有效期。重视稳定性试验基础 稳定性试验基础是指加速试验和长期试验的设计应合理，样品的批次和规模应符合要 求，考察项目应全面且具有灵敏性，各项目的分析方法应经过充分验证，测试数据应准确等。没有以上这些试验基础，是无法准确确定药品有效期的，也无法保证上市后产品在一定时期 内的质量和安全。例如，某延长药品有效期(由 24 个月延长至 36 个月)的补充申请，使用的样品批次仍 为该药申请注册上市的中试规模产品，这种做法欠妥。正确的做法是，生产企业在药品被批 准上市后应用大生产规模的批次继续进行该药品的长期试验，在补充申请延长该药品的有效 期时，需提供其大生产规模稳定性数据才有可能支持 36

4、 个月的有效期申请。还有一种较常见的情况是，在建立或延长药品的有效期时，该药品的长期试验缺少对有 关物质或降解产物等关键指标的考察，由于无法全面评价药物质量随时间延长而发生的变 化，因此其延长有效期的申请无法得到支持。考虑特定气候的影响 目前，药品稳定性长期试验所采用的一般条件是根据国际气候带制定的。Paul Schumacher 在 1972 年，Wolfgang Grimm 在 1986 和 1998 年根据国际四个不 同气候带，定义了四个稳定性长期试验的条件。在这四种气候带中，对于药品的质量保证而 言，条件最苛刻的是第四种气候带，即高温又高湿的环境。上述条件被一些国家所采用并逐 渐成为药

5、品稳定性研究的标准。2005 年 10 月日内瓦举行的世界卫生组织(WHO)关于药物 制备规范专家委员会第四次会议建议，将气候带 IV(湿热带)分为 IVA(湿热带)和 IVB(高湿 热带)两个气候带，其中 IVA 的长期稳定性条件为 30C/65%RH，IVB 为 30C/75%RH。考虑到我国各地平均的温度和湿度，我国 化学药物稳定性研究技术指导原则(以下 简称指导原则)采用的是第二种气候带(地中海气候，亚热带)。国内申报资料中的长期 试验条件通常为：252，60%RH10%RH。但这仅是一般要求，起草 指导原则 时有关人士并没有考虑一些特殊情况。我国地域辽阔，东西经度和南北纬度跨度很大，

6、各地间的气候有很大差异，如海南与东 北(如黑龙江省)、西北(如新疆)等在温度、湿度、光照等方面的差别就比较显著，如果细分 一下，我国局部区域应处于气候带 III(干热带)，甚至是 IV。同一药品在这几个地方的稳定 性可能会不同，在制定药品的有效期时，就需要考虑这些差别，有可能同样药品在这几个不 同地区使用时具有不同的有效期。如果忽略这些差别，同时在长期试验设计时也没有考察某 些高温、高湿、强光等苛刻气候条件的药品质量的稳定性，则很可能在这些特殊气候环境下 储存和销售使用药物时，出现有效期内产品质量不合格的情况。人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)颁布的稳定性试验指导原则中 Q1F“国际气候

7、 带 III 和 IV 地区注册申报稳定性数据”针对气候带 III 和 IV 的稳定性注册数据进行了单独 规定，建议将 302，65%RH5%RH 作为长期稳定性试验条件。而 WHO 之所以细 分了气候带 IV，也是考虑到尽管同属湿热带，其中湿度的不同也会对药品稳定性产生不同 的影响。由于生产企业对药物质量负有主要责任，因此建议企业要根据自身药品销售使用区域的 气候条件，在按照我国指导原则进行长期试验(252，60%RH10%RH。)的基 础上，再采用气候带 III 或气候带 IV 的长期试验条件考察一定时间，以获得这些特殊气候 区域下药品的稳定性数据，确保药品在这些地域销售使用的稳定性。假如

8、药品在炎热潮湿地 区使用，则应有 30/RH65%以上的长期稳定性试验数据支持，如果结果表明不稳定，则 应采取相应的措施，如使用保护性更好的包装(例如固体制剂使用双层铝箔泡罩包装)来提高 稳定性。进行必要的极端试验 我国指导原则中指出，对于易发生相分离、黏度减小、沉淀或聚集的药品需通过低 温或冻融试验来验证其运输或使用过程中的稳定性，并推荐了具体方法。这项试验对于在低 温或寒冷气候条件下应用的部分制剂非常必要，如用难溶性主药制成的注射液、软膏剂、乳 剂、栓剂、脂质体等。这些药物在上述地区销售或使用时，应进行低温冻融试验，以确保产 品在有效期内稳定。在 ICH Q1F 中，对于在气候带 III

9、和 IV 地区上市的药物，应进行高温或极端湿度试 验。如对一批制剂在 50下进行 3 个月试验以涵盖最热和最干的情况，在 25，80%RH 下进行 3 个月试验，以涵盖极端高湿的情况。可见，需要根据药品在特殊条件下的特殊情况，设计某些特定的极端条件组合试验，来 考察特殊条件下药品的稳定性，确保极端情况发生时药品仍然稳定。采用科学的统分方法 长期稳定性试验采用多批样品，需要考察多个项目，每一个考察项目都会有多个试验数 据。一般情况下，制定药品有效期时需要对这些大量的试验数据进行统计分析处理。基于此，国内外相关指导原则均建议采用统计分析的方法得到有效期。我国 指导原则也规定：由于试验数据的分散性，

10、一般应按 95%可信限进行统计分 析，得出合理的有效期。如三批统计分析结果差别较小，则取其平均值为有效期；如差别较 大，则取其最短的为有效期；若数据表明测定结果变化很小，提示药品是很稳定的，则可以 不做统计分析。但指导原则没有给出具体的统计分析方法，也缺少深入的分析，因此缺 少可操作性。国内药企在确定药品有效期时，较少采用统计分析的方法，多根据试验数据直 观得到有效期，评判的主要依据是长期试验的各考察项目要在一定时间内符合要求。由于缺 乏对数据的科学统计分析，同时忽略了药物初始含量或杂质水平的变异程度对有效期可靠程 度的影响，导致最终所建立的有效期缺乏高可信度。在 ICH Q1E 中，对稳定性

11、数据的评价方法和有效期(货架期)的确定进行了更为系统和 详细的阐述，针对不同的贮藏条件、长期试验和加速试验是否明显变化、数据是否具有随时 间变化的特性、数据能否进行统计分析等不同层面进行了详细讨论。国内在建立有效期时对试验数据的分析过于简单和粗略。对此，应在借鉴国外指导原则 的基础上，尽可能采取科学统计分析的方法，得到可信度高的有效期。预留足够的时间边界 为了增加产品在有效期内符合要求的保证系数，在确定有效期时预留出足够的时间边界 也是一个可考虑的方法，这在 ICH Q1F 2.3 中得到了明确。它指出：如果不能证明放置在 302，65%RH5%RH 条件下的药物或制剂在其设置的有效期或再试验

12、期内符合规 定，应考虑缩短有效期。我们也可以借鉴这一作法，如若长期试验进行了 30 个月，各项指标仍符合规定，但考 虑到未评估药物初始含量或杂质水平的批间变异程度对有效期的影响，可适度缩减有效期至 24 个月。这样做的目的是确保药物在有效期内的质量，这对于某些稳定性差的药物或剂型(如注射液等)更有意义。总之，在确定药物有效期时必须考虑到上述多种因素，根据需要增加高温高湿等特殊气 候区域的稳定性试验以及一些特定的极端试验，考察药物稳定性，同时更多地采取统计分析 的方法，必要时也应采取缩短有效期的方法充分保证药物质量合格边界。只有这样，才能建 立合理的药品有效期，保证药品在有效期内的质量符合要求。应将上述稳定性试验获得的相 应的信息和结论及时注明于药物说明书和标签中，以指导公众安全用药。国际气候带 气候带 计算数据 推算数据 温度/MKT/RH/%温度/RH/%温带 20.0 20.0 42 21 45 地中海气候、亚热带 21.6 22.0 52 25 60 干热带 26.4 27.9 35 30 35 湿热带 26.7 27.4 76 30 70