注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠说明书--特治星7556.pdf

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1、注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠说明书【药品名称】通用名：注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠 英文名：Piperacillin Sodium and Tazobactam Sodium for Injection 汉语拼音：Zhusheyong Pailaxilinna/Sanzuobatanna 商品名：特治星(Tazocin)【成份】本品主要成份为哌拉西林和他唑巴坦。哌拉西林钠是右旋-氨苄青霉素的衍生物。哌拉西林的化学名称是：（2S，5R，6R)-6(R)-2-(4-乙基-2，3-二氧-1-哌嗪甲酰氨基)-2-苯乙酰氨基-3,3-二甲基-7-氧-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-羧酸盐。分子

2、式:C23H26N5NaO7S 分子量:Cas No：59703-84-3 他唑巴坦钠是青霉素基核的衍生物，他唑巴坦的化学属性是一种磺基青霉素酸，其化学名称是：2S-（2,2,5）-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1,2,3,-三唑-1-甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环（3，2，0）-庚烷-2-羧酸-4，4-二氧化钠。分子式:C10H11N4NaO5S 分子量:Cas No：89785-84-2【性状】本品为白色至类白色疏松块状物或粉末。【适应症】哌拉西林/三唑巴坦适用于治疗下列由已检出或疑为敏感细菌所致的全身和/或局部细菌感染。1.下呼吸道感染。2.泌尿道感染(混合感染或单一细菌感染)3.腹腔

3、内感染。4.皮肤及软组织感染。5.细菌性败血症。6.妇科感染。7.与氨基糖苷类药物联合用于患中性粒细胞减少症的病人的细菌感染。8.骨与关节感染。9.多种细菌混合感染；哌拉西林/三唑巴坦适用于治疗多种细菌混合感染，包括怀疑感染部位(腹腔内、皮肤和软组织、上下呼吸道、妇科)存在需氧菌和厌氧菌的感染。尽管哌拉西林/三唑巴坦仅适用于上述情况，但由于哌拉西林/三唑巴坦药物中有哌拉西林成份，所以对于治疗由哌拉西林敏感细菌所致的感染仍是经受得起检验的。因此，治疗由对哌拉西林敏感细菌以及对哌拉西林/三唑巴坦敏感的产-内酰胺酶细菌所致的混合感染没有必要增加使用另一种抗生素。在治疗前应进行适当的细菌培养以及做药敏

4、试验，以便确认引起感染的微生物，并且确定致病菌对哌拉西林/三唑巴坦的敏感程度。基于哌拉西林/三唑巴坦对如前面所罗列的革兰阳性和阴性、需氧和厌氧细菌具有广谱的抗菌活性，因此，将其用于治疗混合感染以及在药敏试验结果尚未报出时进行经验性治疗均十分见效。然而，虽然在药敏试验结果报出之前，可以使用哌拉西林/三唑巴坦进行治疗，但一旦获得药敏结果或治疗无临床反应时，仍需要修正治疗方案。严重感染时，可在药敏试验结果报出之前开始使用哌拉西林/三唑巴坦作经验性治疗。哌拉西林/三唑巴坦与氨基糖苷类抗生素联合治疗绿脓杆菌某些菌株的感染有协同作用。特别是在病人宿主防御系统受损的情况下，联合用药的治疗是成功的。两种药物均

5、应使用全治疗剂量。一旦细菌培养和药敏试验结果报出，应调整抗生素的治疗。在治疗中性粒细胞减少症的病人时，应使用全剂量的哌拉西林/三唑巴坦以及某一种氨基糖苷类抗生素，对于钾储备低下的病人要警惕可能出现低钾血症，在这类病人应定期测定电解质水平。【规格】4.5g(哌拉西林 4.0g 与三唑巴坦 0.5g)【用法用量】剂量 本品必须缓慢静脉滴注给药(给药时间 20-30 分钟以上)或缓慢静脉注射(至少 3-5 分钟以上)。成人与 12 岁及 12 岁以上的青少年 肾功能正常的成人和青少年的常用剂量为每 8 小时给予 4.5g 哌拉西林/三唑巴坦。每日的用药总剂量根据感染的严重程度和部位增减，剂量范围可每

6、 6 小时，8 小时或 12 小时一次，从一次 2.25g 哌拉西林/三唑巴坦至 4.5g 哌拉西林/三唑巴坦。肾功能不全 在肾功能不全和血液透析的病人，静脉用剂量和给药间隔时间应根据实际肾功能受损的程度调整，患者肾功能不全患者使用本品的每日推荐剂量如下:成人肾功能受损时静脉用剂量表 内生肌酐清除率(ml/min)哌拉西林/三唑巴坦的推荐使用剂量 40 无须调整 20-40 12g1.5g4g 8g1g4g 8g1g2g 2.25g 4.50g 2-8别警告 在开始哌拉西林/三唑巴坦治疗之前，应该仔细询问既往对青霉素、头孢菌素和其他过敏原引起的过敏反应史。已有报道称，接受青霉素类(包括哌拉西林

7、/三唑巴坦)治疗者可发生严重、偶可致死的过敏(过敏性/过敏性样包括休克)反应。这些反应更可能发生于既往对多种过敏原过敏的患者。严重过敏反应需要中止抗生素治疗，并可能需要应用肾上腺素及采取其他紧急措施，如:给予吸氧、静脉用皮质类固醇激素、气道处理(包括气管插管)等治疗。几乎所有抗菌药物，包括哌拉西林/三唑巴坦，都有发生伪膜性结肠炎的报告。任何抗生素诱导的伪膜性肠炎可能表现为轻度至危及生命的严重、持续性腹泻。伪膜性肠炎症状可在抗菌治疗期间或抗菌治疗之后出现。因此，使用抗菌药物后发生腹泻的患者应当注意考虑这一诊断。抗菌药物治疗改变了结肠的正常菌群，可能使梭菌过度生长。研究表明艰难梭菌产生的一种毒素是

8、引起“抗生素相关结肠炎”的主要原因之一。伪膜性结肠炎被确诊后，应当开始采取治疗措施。轻度患者只需停用抗生素即可，中重度患者需要考虑保持体液和电解质平衡，补充蛋白质，使用临床上对艰难梭菌结肠炎有效的抗菌药物治疗。B.注意事项 使用-内酰胺类抗生素(包括哌拉西林)治疗的部分患者可有出血表现。这些反应常与凝血试验(如凝血时间、血小板聚集和凝血酶原时间)异常有关，并多见于肾功能衰竭患者。如果有出血的表现，应当停用抗生素治疗(注射用哌拉西林/三唑巴坦)，并采取相应的治疗措施。不能忘记治疗过程中可能出现耐药菌株，引起二重感染。如果出现这种情况，应当采取相应的措施。和其他青霉素类一样，如果本品静脉给药剂量超

9、过推荐剂量，患者可能会出现神经肌肉兴奋或痉挛(特别是有肾功能衰竭的患者)。本品每克哌拉西林总共包含 64mg 的钠，可引起患者钠总摄入量的增加。当需要限制盐摄入量的患者使用本品治疗时应考虑到这一点。钾储备低者或合并应用可降低血钾水平的药物(用细胞毒药物或利尿剂治疗)的患者可发生低钾血症，因此，建议此类患者定期测定血电解质水平。和其他半合成青霉素类一样，哌拉西林的使用可使囊性纤维化患者发热和皮疹发生率升高。肌酐清除率40mL/min 的患者和透析患者(血液透析和连续非卧床腹膜透析CAPD)，应当根据肾功能损害的程度调整静脉给药剂量。(见用法用量)。在缺乏确诊或高度可疑细菌感染的证据或预防用药的情

10、况下，处方哌拉西林和三唑巴坦可能不会使患者受益并增加耐药菌发生的风险。本品治疗过程中可出现白细胞减少和中性粒细胞减少，尤其是疗程延长者。因此应该定期检查造血功能。肾功能损害患者用药 肾功能损害或血液透析患者中，静脉内给药的剂量应根据肾功能受损的程度进行调整。C.患者须知 患者应该被告知包括本品在内的抗菌药物只能用来治疗细菌感染，而不能治疗病毒感染(如:感冒)当处方本品用于治疗细菌感染时，患者应该被告知虽然在治疗过程初期会感觉好转，但仍应按照说明用药。遗漏用药或没有完成整个疗程会导致:(1)减弱快速治疗的效力。(2)可能会增加细菌耐药性，使得将来本品或其他抗菌药物无法治疗。D.实验室检查 应当定

11、期检查造血功能，特别是长期治疗(即21 天)的患者(见不良反应)。【孕妇及哺乳期妇女用药】1.妊娠 致畸作用妊娠分类 B 哌拉西林/三唑巴坦 大鼠中进行的生殖研究在哌拉西林/三唑巴坦给药剂量达到按体表面积计算相当于人用每日最大推荐剂量(mg/m2)时，未发现有生育力损害的证据。小鼠和大鼠研究未发现哌拉西林/三唑巴坦复方制剂存在任何胚胎毒性或致畸作用。小鼠和大鼠中进行的致畸胎作用研究在哌拉西林/三唑巴坦的给药剂量达到按体表面积计算相当于人用哌拉西林/三唑巴坦每日最大推荐剂量(mg/m2)的 1-2 倍(小鼠)和 2-3 倍(大鼠)时，未发现对胎鼠有害的证据。哌拉西林和三唑巴坦可以通过人的胎盘。妊

12、娠妇女只有在预期获益超过对妊娠妇女和胎儿的可能危险时才考虑使用。哌拉西林 小鼠和大鼠中进行的生殖研究和致畸胎作用研究在哌拉西林给药剂量达到按体表面积计算相当于人用每日最大推荐剂量(mg/m2)的一半(小鼠)或相似水平(大鼠)时，没有发现生育力损害或对胎鼠有害的证据。三唑巴坦 大鼠中进行的生殖研究在三唑巴坦给药剂量达到按体表面积计算相当于人用三唑巴坦每日最大推荐剂量(mg/m2)的 3 倍时，没有发现生育力损害的证据。小鼠和大鼠中进行的致畸胎作用研究在三唑巴坦给药剂量达到按体表面积计算相当于人用每日最大推荐剂量(mg/m2)的 6 倍(小鼠)和 14 倍(大鼠)时，没有发现对胎鼠有害的证据。三唑

13、巴坦可以通过大鼠胎盘。胎鼠中三唑巴坦浓度小于或等于母鼠血浆浓度的 10%。但是孕妇中尚未进行过充分的、有良好对照的哌拉西林/三唑巴坦、哌拉西林或三唑巴坦单用的研究。因为动物生殖研究并不能完全预测人类的反应，所以本品只有在明确需要的时候才能在妊娠期使用。2.哺乳期母亲 哌拉西林在人乳中低浓度分泌，人乳中的三唑巴坦浓度尚未进行研究。本品(注射用哌拉西林/三唑巴坦)应当慎用于哺乳期母亲。哺乳妇女只有在预期获益超过对乳母和乳儿的可能危险时才考虑使用。【儿童用药】已经有在成人及儿童患者中进行的药代动力学和对照临床研究的证据支持特治星用于 2 个月或以上的患有阑尾炎和/或腹膜炎的儿童患者。其中包括一项前瞻

14、性的、随机、对比、开放的临床研究，有 542 名 2-12 岁患有复杂性腹腔内感染的儿童患者，其中 273 名患者接受了哌拉西林/三唑巴坦。在 2 个月以下的儿童患者中的安全性及疗效尚未确立(见药代动力学和用法用量)。对肾功能损害的儿童患者，特治星尚无推荐剂量。【老年患者用药】65 岁以上的患者不会单纯因为年龄的原因而使发生不良反应的危险性升高。但肾功能不全情况下，应当调整给药剂量。(见用法用量)。总体上，老年患者的剂量选择应当慎重，往往需要从给药剂量范围的低限开始，这是由于老年人的肝脏、肾脏和心脏功能降低的比例较高，存在合并症和合用其他药物的情况较多见。本品合剂中每克哌拉西林含 64mg 钠

15、。按常规推荐剂量给药，患者每天摄入的钠为 7681024mg/d。老年人群对钠负荷过多的利钠反应可能比较迟钝，这对于充血性心衰等疾病具有临床重要性。本品大部分经肾脏排泄，肾功能损害患者使用本品发生中毒反应的危险性较高。因为老年人肾功能减退的可能性较大，选择剂量时需要慎重，监测肾功能有助于选择合理的剂量。【药物相互作用】1.氨基糖苷类-内酰胺类药物体外与氨基糖苷类混合可引起氨基糖苷类的大幅度失活。然而，在适当的稀释液和特定的浓度条件下，瓶装的含 EDTA 的哌拉西林/三唑巴坦可通过 Y 型管与阿米卡星或庆大霉素同时滴注。但含 EDTA 的哌拉西林/三唑巴坦不能与妥布霉素通过 Y 型管同时给药。已

16、经认识到青霉素类药物对氨基糖苷类有灭活作用。据推测青霉素-氨基糖苷类可形成复合物，这些复合物对细菌没有抗菌活性，毒性不明。肾功能正常和轻至中度肾功能损害患者本品与妥布霉素相继应用表明适当地降低了妥布霉素的血清浓度，但并不显著影响妥布霉素的药代动力学。当需要进行血液透析的终末期肾病患者，联合应用氨基糖苷类与哌拉西林时，氨基糖苷类药物(尤其是妥布霉素)的浓度可能显著改变而应该进行监测。由于氨基糖苷类药物对被哌拉西林灭活的易感性不一致，因此在那些联合应用哌拉西林和氨基糖苷类药物的患者中，应仔细考虑氨基糖苷类药物的选择。2.丙磺舒 与其他青霉素类相似，哌拉西林/三唑巴坦与丙磺舒合并应用可使哌拉西林和三

17、唑巴坦的半衰期延长(哌拉西林的半衰期延长 21%，三唑巴坦的半衰期延长 71%)、肾脏清除率降低。然而两药的血浆峰浓度均未受影响。3.万古霉素 未发现本品和万古霉素存在药代动力学相互作用。4.肝素 本品与肝素、口服抗凝药物或其他可能会影响凝血系统包括血小板功能的药物合用期间，应当更频繁地进行适当的凝血检验并定期监测。5.维库溴铵 哌拉西林与维库溴铵合用可延长维库溴铵对神经肌肉的阻滞作用。本品(哌拉西林/三唑巴坦)与维库溴铵合用也会出现同样的现象。由于作用机制相似，任何非去极化肌松药产生的神经肌肉阻滞作用在合用哌拉西林时都可能被延长。(见维库溴铵的说明书)。6.甲氨蝶呤 有限的资料提示甲氨蝶呤与

18、哌拉西林同时给药时，由于竞争肾脏分泌，哌拉西林可降低甲氨蝶呤的排泄。三唑巴坦对甲氨蝶呤消除的影响尚未进行评价。如果需要两者合用，应当监测甲氨蝶呤的血清浓度，以避免药物中毒，注意经常监测是否有甲氨蝶呤中毒的症状和体征。7.实验室和其他诊断检查的相互作用 和其他青霉素类一样，本品(注射用哌拉西林和三唑巴坦)用药后可能会导致铜还原法(CLINITEST)尿糖试验结果假阳性，所以建议应用酶促葡萄糖氧化反应(如 DIASTIX 或 TES-TAPE)测定尿糖。有研究发现，哌拉西林/三唑巴坦注射剂治疗的患者经伯乐实验室(Bio-Rad Laboratory)的Platelia 曲菌 EIA 试验检测出现阳

19、性结果，但后来发现患者并非曲菌感染。有报道伯乐实验室的 Platelia 曲菌 EIA 试验检测法与非曲菌多糖和聚呋喃糖之间有交叉反应。因此，哌拉西林/三唑巴坦治疗的患者如果出现阳性检测结果时应当慎重解释，并采用其他诊断方法加以证实。【药物过量】已经有上市后哌拉西林/三唑巴坦用药过量的报告。过量后大多数的事件包括恶心、呕吐和腹泻，常规推荐剂量用药的情况下也会发生这些事件。如果静脉给药剂量超过推荐的常用剂量(特别是有肾功能衰竭患者)，患者可能出现神经肌肉兴奋性升高或惊厥。应当根据患者的临床表现采取支持治疗和对症治疗。哌拉西林或三唑巴坦血清浓度过高时可通过血液透析降低血药浓度。哌拉西林/三唑巴坦单

20、剂 3.375g 给药后，血液透析清除的哌拉西林和三唑巴坦分别约相当于给药剂量中哌拉西林和三唑巴坦成份的 31%和 39%(见药理毒理)。【药理毒理】1.药理 哌拉西林是一种广谱半合成青霉素，对于许多革兰阳性和革兰阴性的需氧菌及厌氧菌具有抗菌活性，它通过抑制细菌的隔膜和细胞壁的合成发挥杀菌作用。三唑巴坦又名三氮甲基青霉烷砜，它是多种-内酰胺酶的强效抑制剂。-内酰胺酶包括质粒和染色体介导的一些酶，常可引起细菌对青霉素类以及包括第三代头孢菌素在内的头孢菌素类药物的耐药。在哌拉西林/三唑巴坦配方中由于三唑巴坦的存在，增强并扩展了哌拉西林的抗菌谱，使之对许多原先对哌拉西林以及其它-内酰胺抗生素耐药的产

21、-内酰胺酶细菌有效。这样，哌拉西林/三唑巴坦复方制剂就具备了广谱抗生素以及-内酰胺酶抑制剂的双重特征。微生物学 哌拉西林/三唑巴坦对哌拉西林敏感的微生物以及对哌拉西林耐药的产-内酰胺酶的微生物均有高度抗菌活性。革兰阴性菌，包括产-内酰胺酶和不产-内酰胺酶的菌株，如大肠杆菌、柠檬酸菌属(包括法氏柠檬酸杆菌，布氏柠檬酸杆菌)、克雷伯杆菌属(包括产酸克雷伯杆菌、肺炎克雷伯杆菌)、肠杆菌属(包括阴沟肠杆菌、产气肠杆菌)、普通变形杆菌、奇异变形杆菌、雷氏普罗维登斯菌、斯氏普罗维登斯菌、类志贺邻单孢菌、摩氏摩根菌、沙雷菌属(包括粘质沙雷菌、液化沙雷菌)、沙门菌属、志贺菌属、绿脓杆菌和其他假单孢菌属(包括洋

22、葱假单孢菌、荧光假单孢菌)、嗜麦芽黄单孢菌、淋病奈瑟球菌、脑膜炎奈瑟氏球菌、莫拉菌属(包括卡他布兰汉菌)、不动杆菌属、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、多杀巴斯德氏菌、耶尔森菌属、弯曲杆菌属、阴道加德纳菌。体外研究表明，哌拉西林/三唑巴坦与氨基糖苷类抗生素对具有多重耐药性的绿脓杆菌有协同活性。革兰阳性细菌:包括产-内酰胺酶和不产-内酰胺酶的细菌，如链球菌属(肺炎链球菌、酿脓性链球菌、牛链球菌、无乳链球菌、C 型、G 型草绿色链球菌)、肠球菌(粪肠球菌、屎肠球菌)、金黄色葡萄球菌(对甲氧西林不耐药的金黄色葡萄球菌)、腐生葡萄球菌、表皮葡萄球菌(凝固酶阴性葡萄球菌)、棒状杆菌属、单核细胞增生性李斯特菌

23、、奴卡菌属。厌氧菌:包括产-内酰胺酶和不产-内酰胺酶的厌氧菌，如:拟杆菌属(包括双路拟杆菌、解糖胨杆菌、多毛拟杆菌、产黑色素拟杆菌、口腔拟杆菌)。拟杆菌属脆弱拟杆菌族(包括脆弱拟杆菌、脆弱拟杆菌普通种、脆弱拟杆菌吉氏种、脆弱拟杆菌卵形种、脆弱拟杆菌多形种、脆弱拟杆菌单形种、脆弱拟杆菌不解糖种)。还有，消化链球菌属、梭杆菌属、真杆菌族、梭状芽胞杆菌属(包括难辨梭状芽胞杆菌、产气荚膜梭状杆菌)，费氏(韦荣)球菌属以及放线菌属。药敏试验方法 和所有其他抗菌药物的推荐意见一样，应当定期向医生提供体外药敏试验结果的报告，介绍院内和社区获得性病原菌的药敏概况。这些报告有助于医生选择最有效的抗菌药物。稀释法

24、:采用定量方法测定抗菌药物的最低抑菌浓度(MICs)，根据这些 MICs 可以估计细菌对抗菌药物的敏感性。MICs 的测定应当采用标准化操作，标准化的方法要采用稀释法(肉汤稀释法或琼脂稀释法)或者类似的方法，标准化的接种菌量和标准化的哌拉西林和三唑巴坦粉剂浓度，MIC 值应当用连续稀释的哌拉西林浓度和固定浓度 4g/mL 的三唑巴坦联合来测定。得到的MIC 值应当根据表 1 中的标准来判读。扩散法:通过测量抑菌圈直径的定量方法也可以获得可重复的细菌对抗菌药物的药敏结果。此类标准化方法之一，需要使用标准的接种菌液浓度，这种方法使用浸有 100g 哌拉西林和 10g 三唑巴坦的纸片来测定细菌对哌拉

25、西林/三唑巴坦的敏感性。纸片扩散法的判断标准见表 2。厌氧菌药敏试验方法:对于厌氧菌，可以用参考的琼脂稀释法测定细菌对哌拉西林/三唑巴坦的敏感性。表 1.哌拉西林/三唑巴坦药敏试验标准 药敏试验结果判断标准 最低抑菌浓度(MIC，g/mL)纸片扩散法(抑菌圈直径，mm)病原菌 S I R S I R 肠杆菌科细菌和鲍曼不动杆菌 16 32-64 128 21 18-20 17 流感嗜血杆菌a 1-2-铜绿假单胞菌 64-128 18-17 金黄色葡萄球菌 8-16 20-19 脆弱拟杆菌组 32 64 128-a:流感嗜血杆菌的解释标准仅适用于采用嗜血杆菌药敏试验培养基，直接菌落悬液接种，在3

26、5自然空气环境中培养 20-24 小时所得结果的判读。报告为 S(“敏感”)表示病原菌能被血液中常规给药所达浓度的抗菌药物所抑制。报告为 I(“中介”)提示结果可疑，如果细菌对其他临床备选的药物也不是完全敏感，则需要重复试验。这一分类意味着，在药物生理性浓集部位感染或可高剂量给药情况下，可适用于临床治疗。这一分类也提供了一个缓冲范围，以防止细微的、未得到控制的技术因素引起结果判定上大的误差。报告 R(“耐药”)表示病原菌不能被血液中常规给药所达浓度的抗菌药物所抑制，应该考虑选用其他药物治疗。质量控制 标准化的药敏试验方法需要采用质量控制菌株，以控制试验操作技术方面的问题。标准的哌拉西林/三唑巴

27、坦粉剂应当达到表 2 所注的数值范围。质控菌是特异菌株，具有与耐药机制及其基因表达有关的内在生物学特性。这些用于微生物学质量控制的特殊菌株没有临床意义。表 2.验证药敏试验结果时可接受的哌拉西林/三唑巴坦质控范围 可接受的质控范围 质控菌株 最低抑菌浓度范围(MIC，g/mL)纸片扩散法抑菌圈直径范围(mm)大肠埃希菌 ATCC 25922 1-4 24-30 大肠埃希菌 ATCC 35218 -2 24-30 铜绿假单胞菌 ATCC 27853 1-8 25-33 流感嗜血杆菌a ATCC 49247 -金黄色葡萄球菌 ATCC 29213 -2-金黄色葡萄球菌 ATCC 25923-27

28、36 脆弱拟杆菌 ATCC 25285 -多形拟杆菌 ATCC 29741 4-16-a:流感嗜血杆菌的质量控制范围仅适用于采用嗜血杆菌药敏试验培养基，直接菌落悬液接种，在 35自然空气环境中培养 20-24 小时所得结果的判读。2.毒理 致癌、致突变和对生殖能力的影响 哌拉西林/三唑巴坦、哌拉西林或三唑巴坦尚未在动物中进行长期的致癌作用研究。哌拉西林/三唑巴坦 哌拉西林/三唑巴坦在微生物致突变试验中浓度高达 g/平板时结果为阴性。哌拉西林/三唑巴坦在期外 DNA 合成实验(UDS)中浓度高达 5689/711g/mL 时结果为阴性。哌拉西林/三唑巴坦在哺乳动物点突变(中国仓鼠卵巢细胞 HPR

29、T)实验中浓度高达 8000/1000g/mL 时结果为阴性。哌拉西林/三唑巴坦在哺乳动物细胞(BALB/c-3T3)转化实验中浓度高达 8/1g/mL 时结果为阴性。体内实验中，哌拉西林/三唑巴坦静脉给药剂量达到 1500/kg 时不诱导大鼠的染色体畸变，该剂量相当于以体表面积计算的人用每日最大推荐剂量(mg/m2)。哌拉西林 哌拉西林在微生物致突变实验中，浓度高达 50g/平板时结果为阴性。在浓度达到 200g/纸片的哌拉西林作用下，未发现细菌的 DNA 损伤(Rec 实验)。哌拉西林在 UDS 实验中，浓度达到 10,000g/mL 时结果为阴性。哺乳动物点突变实验(小鼠淋巴瘤细胞)中，

30、哌拉西林浓度2500g/mL 时结果为阳性。哌拉西林在细胞(BALB/c-3T3)转化实验中，浓度达到 3000g/mL时结果为阴性。体内实验中，哌拉西林静脉给药剂量达到 2000mg/kg/d 时不诱导小鼠的染色体畸变，剂量达到 1500mg/kg/d 时不诱导大鼠的染色体畸变。小鼠的剂量按体表面积计算相当于人用每日最大推荐剂量(mg/m2)的一半，大鼠的剂量按体表面积计算与人用每日最大推荐剂量(mg/m2)相似。另外一项体内实验中，大鼠静脉用哌拉西林剂量达到 2000mg/kg/d时没有显性致死作用，该给药剂量按体表面积计算与人用每日最大推荐剂量(mg/m2)相似。小鼠静脉用哌拉西林剂量达

31、到 2000mg/kg/d(该给药剂量按体表面积计算相当于人用每日最大推荐剂量mg/m2的一半)时，这些实验动物的尿液在微生物致突变试验中没有致突变作用。往哌拉西林静脉给药剂量达到 2000mg/kg/d 的小鼠腹腔内注入细菌，未发现细菌的突变率升高。三唑巴坦 三唑巴坦在微生物致突变实验中浓度高达 333g/平板时结果为阴性。三唑巴坦在 UDS 实验中浓度高达 2000g/mL 时结果为阴性。三唑巴坦在哺乳动物点突变实验(中国仓鼠卵巢细胞HPRT)中浓度高达 5000g/mL 时结果为阴性。另一项哺乳动物点突变实验(小鼠淋巴瘤细胞)中，三唑巴坦浓度3000g/mL 时结果为阳性。三唑巴坦在细胞

32、(BALB/c-3T3)转化实验中浓度高达 900g/mL 时结果为阴性。另一项体外细胞遗传学实验(中国仓鼠肺细胞)中，三唑巴坦浓度高达 3000g/mL 时结果为阴性。体内实验中，三唑巴坦静脉给药剂量达到 5000mg/kg时不诱导大鼠的染色体畸变，该剂量相当于按体表面积计算人用每日最大推荐剂量(mg/m2)的 23 倍。【药代动力学】成人 本品静脉滴注结束后哌拉西林和三唑巴坦迅速达血浆峰浓度。本品滴注结束后 30 分钟哌拉西林达血浆峰浓度，与单独使用相同剂量的哌拉西林的血浆峰浓度相似，本品(哌拉西林/三唑巴坦)2.25g 和 4.5g 用药后的哌拉西林平均血浆峰浓度分别约为 134 和 2

33、98g/mL。三唑巴坦相应的平均血浆峰浓度分别为 15 和 34g/mL。本品 2.25g 或 4.5g 每 6 小时 1 次，每次 30 分钟静脉滴注后的哌拉西林和三唑巴坦稳态血浆浓度与首剂用药后的浓度没有差别。本品每 6 小时 1 次，每次 30 分钟静脉滴注后的稳态血浆浓度数据见表 3。健康受试者单剂或多剂使用本品后，哌拉西林和三唑巴坦的血浆半衰期范围为小时，不受剂量和静脉滴注时间的影响。哌拉西林被代谢为有微弱微生物学活性的去乙基代谢产物，三唑巴坦则被代谢为一种没有药理学活性和抗菌活性的代谢产物。哌拉西林和三唑巴坦均通过肾小球滤过和肾小管分泌，经肾脏排泄。哌拉西林给药剂量的 68%以原形

34、药通过尿液快速排出。三唑巴坦及其代谢产物主要经肾脏清除，其中给药剂量的 80%以原形药物排出，其余部分为单一的代谢产物。哌拉西林、三唑巴坦和去乙基哌拉西林亦从胆汁排泄。哌拉西林和三唑巴坦约 30%与血浆蛋白结合，哌拉西林和三唑巴坦的蛋白结合率均不受其他化合物的影响，三唑巴坦代谢产物的蛋白结合率可以忽略不计。哌拉西林和三唑巴坦在肠粘膜、胆囊、肺、女性生殖器官(子宫、卵巢和输卵管)、组织间液和胆汁等组织和体液中的分布广泛，平均组织浓度一般为血浆浓度的 50%100%。哌拉西林和三唑巴坦与其他青霉素类一样，在脑膜无炎症者的脑脊液中分布较少。肾功能损害的患者单剂使用哌拉西林/三唑巴坦后，哌拉西林和三唑

35、巴坦的半衰期随肌酐清除率的降低而延长。肌酐清除率低于 20mL/min 的患者与肾功能正常者相比，哌拉西林的半衰期延长 2 倍，三唑巴坦的半衰期延长 4 倍。按常规推荐剂量使用本品(注射用哌拉西林和三唑巴坦)治疗的患者在肌酐清除率低于 40mL/min 时，建议调整本品的剂量(见治疗肾功能不全患者的特殊建议中的用法用量)。血液透析可以清除哌拉西林/三唑巴坦给药剂量的 30%-40%，另有 5%的三唑巴坦以其代谢产物的形式被清除。腹膜透析分别可清除哌拉西林给药剂量的约 6%和三唑巴坦给药剂量的约21%，最多可有 16%的三唑巴坦以其代谢产物的形式被清除。对于血液透析患者给药剂量的推荐意见详见用法

36、用量。肝硬化患者与健康受试者相比，哌拉西林和三唑巴坦的半衰期分别延长约 25%和 18%，但是肝硬化患者并不需要因此调整本品的剂量。表 3.成年人哌拉西林/三唑巴坦每 6 小时 1 次，每次 30 分钟静脉滴注后的平均稳态血浆浓度 哌拉西林 血浆浓度*(g/mL)AUC*(gh/mL)哌拉西林/三 唑 巴坦剂量a 可评价例数 30 分钟 1 小时 2 小时 3 小时 4 小时 6 小时 AUC0-6 2.25 g 8 134(14)57(14)(23)(32)(35)(14)b 131(14)4.5 g 8 298(14)141(19)(28)(29)(29)(30)322(16)三唑巴坦 血

37、浆浓度*(g/mL)AUC*(gh/mL)哌拉西林/三 唑 巴坦剂量a 可评价例数 30 分钟 1 小时 2 小时 3 小时 4 小时 6 小时 AUC0-6 2.25 g 8(14)(22)(30)(35)(6)c (21)4.5 g 8(15)(16)(24)(25)(30)(15)*括号中的数字为变异系数(CV%)。a:哌拉西林和三唑巴坦合剂。b:N=4 c:N=3 儿童 在 2 个月和以上的儿童患者中，对哌拉西林和三唑巴坦的药代动力学进行了研究。与较大儿童和成人相比，两个化合物在较小儿童的清除较慢。在一项人群药代动力学分析中，预计 9 个月到 12 岁患者的清除率与成人相当，人群均值(标准误)为 mL/min/kg。2-9 个月的儿童患者的哌拉西林清除率预计为这一均值的 80%。在 2 个月以下的患者中，与年长的儿童相比，哌拉西林清除得较慢；然而，数据不足以进行剂量推荐。哌拉西林分布体积的均值(标准误)为 L/kg，与年龄无关。【贮藏】25以下室温保存【包装】玻璃瓶装，1 支/盒【有效期】24 个月