药剂学教案总结22579.pdf

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1、 1/53 药剂学 绪论 药剂学任务：批量生产安全、有效、稳定的制剂以适应临床需要 1.药剂学基本理论研究：如溶解性、稳定性、生物利用度、动力学理论、生物因素、制剂理论等。2.新剂型研究与开发：如缓释、控释、靶向、长效制剂。3.新辅料研究与开发：辅料在药剂学中作用十分重要与关键。4.新机械与新装备研究：向封闭、高效、多功能、连续化和自动化的方向研发以满足 GMP 生产与管理要求。5.新药研究与开发：生物制品（分子量大、不稳定、半衰期短等）、中药新药、天然产物（保健功能食品、日用化妆品）剂型选择原则：药物剂型必须与给药途径相适应 剂型分类 按给药途径分类 按分散系统分类 按制法分类 按形态分类

2、经胃肠道给药剂型：非经胃肠道给药剂型：1）注射给药剂型 2）呼吸道给药剂型 3）皮肤给药剂型 4）粘膜给药剂型 5）腔道给药剂型 溶液型 胶体溶液型 乳剂型 混悬型 气体分散型 微粒分散型 固体分散型 浸出制剂 无菌制剂 液体剂型 气体剂型 固体剂型 半固体剂型 控释系统是使药物持久定量释放以致能使药物达到安全、有效和稳定的平衡 处方：指医疗和生产部门用于药剂调制的一种重要书面文件 法定处方：国家标准收载处方 医师处方：医师为患者开的处方 处方药（prescription drug or ethical drug)：执业医师处方 非处方药（over the counter,OTC):消患者可直

3、接购买的药品 第 2 章 液体制剂 第一节 概述 液体制剂的特点 优点 不足 1)分散度大吸收快迅速发挥疗效；2)给药途径广，可内服外用；3)减少药物刺激性；4)提高药物的生物利用度 1)分散度大，易降解药效降低 2)体积大、携带、运输、贮存不便 3)水性液体制剂易霉变，需加防腐剂 4)非均相液体制剂存在不同的稳定性问题 液体制剂的分类 按分散系统分 均相 非均相 低分子溶液剂 1nm （溶解法、稀释法制备）高分子溶液剂 100nm（分散法制备）混悬剂 500nm（分散法或凝聚法制备）多相、不稳定 2/53 按给药途径和应用方法分 内服液体制剂 外用液体制剂 合剂；芳香水剂；糖浆剂 皮肤用液体

4、制剂：洗剂、搽剂等。五官科：洗耳剂、滴鼻剂、含漱剂等。直肠、阴道、尿道：灌肠剂、灌洗剂等。液体制剂的质量要求 1）均相澄明；2）非均相分散均匀，浓度准确；3）防腐能力、包装容器适宜，方便携带使用；4）口服口感好；5）外用无刺激性 第二节 液体制剂的溶剂和附加剂 选择溶剂的条件：较好的溶解性和分散性；化学性质稳定；不影响药效和含量测定；毒性小、无刺激性、无臭味 溶剂分类：极性溶剂 溶解无机盐、有机药物 水：易霉变；纯化或精制水 甘油：外用/内服；含水 10%无刺激性；含甘油30，防腐 二甲基亚砜(DMSO)：万能溶剂；有刺激性 半极性溶剂 溶解有机药物 乙醇：95%乙醇，20%可防腐 延缓药物水

5、解，生理活性,易挥发、易燃烧,密闭贮藏 丙二醇：与水的混合溶剂可延缓许多药物的水解，增加稳定性，内服或肌内注射液溶液 促经皮与粘膜吸收 聚乙二醇(PEG)：与水不同比例为良好溶剂，可稳定易水解药物，外用保湿 非极性溶剂 溶解非极性药物 脂肪油：溶解油溶性的药物（激素，挥发油，游离生物碱，芳香族），多用做外用制剂溶剂，制备洗剂、搽剂、滴鼻剂；缺点:易酸败，易与碱性物反应而变质 液体石蜡：溶解生物碱、挥发油。有润滑肠道通便作用；用于口服制剂或搽剂的溶剂易氧化，需加油性抗氧剂 乙酸乙酯：挥发油、甾体、搽剂。易被氧化，需加抗氧剂 液体制剂常用附加剂：助溶剂、增溶剂、替溶剂、矫味剂、防腐剂、着色剂、抗氧

6、剂、pH 调节剂、金属离子络合剂、止痛剂 增溶剂：聚山梨酯类（HLB15-18）；聚氧乙烯脂肪酸酯类 助溶剂：低分子化合物（不是表面活性剂）：苯甲酸钠，如碘酊中的碘化钾 潜溶剂：乙醇、丙二醇、甘油、PEG300 或 PEG400（与水形成替溶剂）防腐剂：对羟基苯甲酸酯类尼泊金类；苯甲酸及其盐；山梨酸及其盐；苯扎溴铵（新洁尔灭）阳离子型表活剂；醋酸氯己定（醋酸洗必泰）.矫味剂 甜味剂 天然：蔗糖和单糖浆（橙皮、桂皮糖浆等能矫味、矫臭）合成：糖精钠,常用量 0.03（阿司帕坦（又名蛋白糖/天冬甜精），适用于糖尿病、肥胖症患者）理想：甜菊苷（常用量 0.025-0.05,常与蔗糖或糖精钠合用）芳香剂

7、 天然香料：芳香性挥发油（薄荷水、桂皮水）人造香料：香蕉香精、苹果香精等（如薄荷油、橙皮油等）常用浓度:0.06 胶浆剂 作用：干扰味蕾的味觉而调味，减轻刺激性，掩盖药物辛辣味 常用：琼脂胶浆、羧甲基纤维素钠等 泡腾剂 组成：有机酸(如枸橼酸、酒石酸)、碳酸氢钠、香精、甜味剂 特点：遇水后产生大量 CO2，麻痹味蕾而矫味，改善盐类的苦味、涩味、咸味 着色剂 天然色素 红色：苏木、紫草根、甜菜红、胭脂虫红；黄色：姜黄、山栀子、胡萝卜素 蓝色：松叶兰、乌饭树叶 棕色：焦糖 绿色：叶绿酸铜钠盐 合成色素 我国准予使用的食用色素：(1)苋菜红；(2)胭脂红；(3)柠檬黄；(4)靛蓝；使用量:不得超过万

8、分之一。外用液体药剂:伊红、品红、美蓝 其他：抗氧剂、pH 调节剂、金属离子络合剂、止痛剂.3/53 第三节 低分子溶液剂 低分子溶液剂：溶液剂、芳香水剂、糖浆剂、甘油剂、酊剂、醑剂和涂剂等 溶液剂 制法 溶解法；稀释法 流程 (溶解法)药物称量溶解滤过质量检查包装 举例 复方碘溶液（溶解法制备）注意 易溶但溶解缓慢的药物：粉碎、搅拌、加热；易氧化药物：溶剂加热放冷再溶解药物，加抗氧剂 易挥发药物：最后加入；处方中溶解度小的药物：先溶解，再加入其他药物；难溶性药物：助溶剂、增溶剂 芳香水剂 概述 应澄明、与原料药气味相同，不得有异臭、沉淀或杂质；（挥发性物质）浓度低，用量大，主要做矫味剂；不宜

9、大量配制。制法 溶解法、稀释法（挥发油、化学药）；蒸馏法（药材）：露剂。举例 薄荷水 糖浆剂 概述 单糖浆：纯蔗糖的近饱和水溶液，浓度 85%（g/ml）或 64.7%(g/g)；糖浆剂含糖量不低于 65%；澄清、不变质 防腐剂：苯甲酸类0.3%；尼泊金类0.05%分类：单糖浆：作矫味剂/助悬剂用；矫味糖浆：橙皮糖浆、姜糖浆矫味/助悬；药用糖浆 制法 1.溶解法 1）热溶法:（对热稳定的药物、有色糖浆）溶解速度快，杀死微生物，控制温度和时间 2）冷溶法:（对热不稳定、挥发性药物）2.混合法:（含药糖浆）含药溶液与单糖浆均匀混合。举例 磷酸可待因糖浆 注意 1.药物的加入方法 水溶性固体：+水+

10、单糖浆 溶解度小的药物：+其他溶剂+单糖浆 水性液体药物：+单糖浆(滤过)含醇液体药物：细流并搅拌甘油助溶 水性浸出药剂：精制单糖浆 中草药：先浸出、精制、浓缩至适量+单糖浆 2.制备注意事项：避菌环境中制备，用具、容器应洁净或灭菌处理，及时灌装；选择药用白砂糖；宜用蒸汽夹锅加热，严格控制温度；注意防腐；30oC 密封储藏。醑剂 概述 醑剂中药物浓度一般为 510%，乙醇浓度一般为 6090%。应密闭保存，不宜久储。作芳香矫味剂应用：复方橙皮醑、薄荷醑。治疗用：樟脑醑。制法 溶解法；蒸馏法 举例 复方薄荷脑醑 甘油剂 概述 外用：口腔、耳鼻喉疾患。吸湿性大，密闭保存 制法 溶解法；化学反应法

11、举例 碘甘油 酊剂 概述 除另有规定外：含有毒剧药品（药材）的酊剂，100ml 相当于原药物 10g；其他酊剂每 100ml 相当于原药物 20g 规定有乙醇量项目检查 制法 溶解法、稀释法 4/53 第四节 高分子溶液剂 性质 带电性 1)高分子化合物结构中某些基团因解离而带电（双电层结构）带负电荷：纤维素及其衍生物、阿拉伯胶、海藻酸钠、淀粉 带正电荷：琼脂、血红蛋白、明胶、血浆蛋白 2)蛋白质分子溶液随溶液pH 值不同，可正可负 碱性溶液中：负电；酸性溶液中：正电；稳定性 凝聚特性 水化膜（阻碍高分子质点相互聚集，提高稳定性）破坏水化膜：加入脱水剂（乙醇、丙酮）；加入大量电解质（盐析sal

12、ting out）；阴离子价电越高作用越强：枸橼酸根3+酒石酸根2+硫酸根 絮凝（盐类、pH 值、絮凝剂、射线等影响使其凝结沉淀）两种带相反电荷高分子溶液剂混合 胶凝化 高温黏稠性流动液体，低温半固体状凝胶 制备 溶胀 有限溶胀（水与高分子中极性基团水化作用，体积膨大）无限溶胀（水分子降低了高分子化合物间范德华力）需辅助搅拌、加热；过程慢 例：明胶溶液：碎成小块，水中浸泡34h，加热搅拌 举例 胃蛋白酶合剂 第五节 溶胶剂 构造 双电层结构（吸附层、扩散层）；电位（双电层的电位差）越高，溶胶越稳定；电位 25mV 以下，溶胶凝集不稳定 性质 电学性质；光学性质（丁铎尔效应）鉴别溶胶剂；动力学性

13、质（布朗运动）；稳定性（热力学不稳定体系）制备 分散法；凝聚法 第六节 混悬剂 混悬剂 概述 质点：0.5-10m；0.1m50m 制备混悬剂的条件 含难溶性药物需制成液体制剂 药物剂量超过溶解度而不能以溶液形式应用 两种溶液混合时，药物溶解度降低析出固体药物或产生难溶性化合物 为了使药物产生缓释作用 介质：多为水，也有植物油 形态：多为液体，也有干混悬剂：粉末/颗粒状 热力学不稳定、动力学不稳定 注：毒剧药、剂量小的药物不应制成混悬剂 质量要求（1）药物本身化学性质稳定（2）物理性质稳定 微粒细微均匀 粒子沉降缓慢，沉降后不应结块，轻摇即散 有一定粘度要求 外用易于涂布 稳定、标示“用前摇匀

14、”稳定剂 助悬剂 低分子助悬剂：甘油、糖浆剂 高分子助悬剂 天然：树胶类：阿拉伯胶（5%15%）、西黄蓍胶（0.5%1%）、桃胶等；植物多糖类：如海藻酸钠、淀粉浆等 合成、半合成：纤维素类，如 MC、CMC-Na、HPC；其他：卡波普、聚维酮、葡聚糖等 应此类注意某些混悬剂能与药物发生配伍变化 硅皂土（天然含水硅酸铝）不溶于水或酸，但在水中可膨胀，体积增加10 倍，形成高粘度凝胶。触变胶：单硬脂酸铝溶于植物油中可形成典型的触变胶 触变性：凝胶与溶胶恒温转变的性质。静置时形成凝胶防止微粒沉降，振摇后成为溶胶利于混悬剂使用。表面活性剂 5/53 润湿剂 疏水性药物：如硫磺、甾醇类、阿司匹林 润湿剂

15、：HLB（711）的表面活性剂：聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、泊洛沙姆；甘油、糖浆也有一定润湿作用 絮凝剂与反絮凝剂：絮凝剂降低混悬微粒的-电位；反絮凝剂升高-电位。制备 关键 a)使粒度均匀，不易沉降，即使沉降，易再分散 b)控制絮凝 加入适量絮凝剂 c)加入助悬剂，保证助悬剂与絮凝剂无禁忌 方法 分散法 药物粉碎分散介质混悬剂。例：复方硫磺洗剂 亲水性药物：氧化锌、炉甘石等 疏水性药物：润湿剂 小量制备乳钵，大量生产乳匀机、胶体磨 固体药物粉碎时加液研磨（0.1-0.5m）一份药物加 0.4-0.6 份液体可达到最大分散效果 质量重、硬度大：水飞法 凝聚法 物理凝聚法：分子/离子状态分散

16、的药物溶液加入到另一分散介质中。药物（热饱和溶液）不同性质液体-结晶-微粒（10m）例：醋酸可的松滴眼剂 化学凝聚法：两种药物生成难溶性药物微粒-混悬分散。例：胃肠道透视用 BaSO4 质量评定 微粒大小的测定：显微镜法；库尔特计数法 沉降容积比的测定 F=V/VO=H/HO 方法：振摇 1minH0静置 3hH；沉降体积比（0-1，稳定；H/HO：时间函数 用途：评价稳定性、助悬剂、絮凝剂、处方设计 絮凝度的测定 比较混悬剂絮凝程度的重要参数。评价絮凝剂效果、预测混悬剂稳定性，=F/F，越大，絮凝效果越好 重新分散试验：保持剂量准确。方法：混悬剂-100ml 量筒-20r/min-底部沉降物

17、重新均匀分散 电位测定：（电泳法测定）电位（阳离子，离子价数加 1，、凝絮效果加 10 倍）特点：沉降速度快，有明显沉降面，沉降体积大，振摇后分别均匀 反絮凝（四）晶型的转变与结晶增长现象（粒度不均）r 2 S1；措施：使微粒细腻均匀、加入抑晶剂（五）分散相的浓度和温度 同一分散介质中，分散相 C稳定性 冷冻可破坏混悬剂网状结构，稳定性 2121211log()SMSRTrr 6/53 第七节 乳剂 乳剂 基本组成：水相（W）；油相（O）；乳化剂（防止油水分层的稳定剂）分类：根据乳化剂种类、性质、相体积比可形成：水包油型、油包水型、复合型（W/O/W，O/W/O 等）o/w 型乳剂 w/o 型

18、乳剂 外观 一般为乳白色 接近油的颜色 稀释性 可用水稀释 可用油稀释 水溶性染料 外相染色 油溶性染料 外相染色 根据乳滴大小：普通乳(emulsion):1-100m，乳白色不透明液体 亚微乳(Submicroemulsion):0.1-0.5m，常作为胃 肠外给药的载体。静脉注射乳剂。纳米乳(nanoemulusion):0.1m 乳剂的特点 药物制成乳剂后分散度大，生物利用度提高 油性药物制成乳剂能保证剂量准确 水包油型乳剂可掩盖药物的不良臭味，并可加入矫味剂，易于服用 外用乳剂可改善药物对皮肤、黏膜的渗透性，减少刺激性 静脉注射乳剂注射后分布较快，药效高，有靶向性。乳化剂的基本要求：

19、具有较强的乳化能力；乳化膜 一定的生理适应能力，无毒，无刺激性；可以口服、外用或注射给药；受各种因素的影响小，稳定性好。加入乳化剂的意义：（1）降低表面张力或表面自由能 （2）形成乳化膜，阻止乳滴合并 乳化剂的种类 天然乳化剂 多为高分子化合物，较强亲水性，在液滴周围能形成稳定的多分子膜，增加了乳剂的粘度，增加了稳定性。能形成 O/W 型乳剂 常用：（明胶、杏树胶、卵黄）阿拉伯胶（使用浓度 10%-15%，pH4-10，乳剂稳定）西黄蓍胶（水中粘度大，pH5 时粘度最大，合用）需加防腐剂 表面活性剂类乳化剂 具有较强的亲水性亲油性，乳化能力强，容易在乳滴周围形成单分子乳化膜，性质较稳定。非离子

20、型表面活性剂：聚山梨酯（tween）、脂肪酸山梨坦类(span)、泊洛沙姆、卖泽、苄泽 阴离子型表面活性剂：硬脂酸钠/钾、十二烷基硫酸钠（亲水性）、油酸钠/油酸钾 固体微粒乳化剂 溶解度小、颗粒细微固体粉末，乳化时可被吸附于油水界面，形成乳剂。形成溶剂类型（角决定）OW 型：90o 氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁 辅助乳化剂 与乳化剂合并使用，可增加乳剂稳定性；乳化能力弱，可提高乳剂粘度，增加乳化膜强度，防止乳滴合并 增加水相粘度：MC、CMC-Na、海藻酸钠、西黄蓍胶 增加油相粘度：鲸蜡脂、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯 7/53 乳化剂的选用原则 根据乳剂类型 主要依据：乳化剂的 HLB 值 OW 乳

21、剂：OW 乳化剂HLB 8-16；WO 乳剂：WO 乳化剂HLB 3-8 根据给药途径 口服：无毒、天然、亲水性高分子；外用：局部无刺激性、长期使用无毒性 注射：磷脂 泊洛沙姆 根据乳化剂性能选择：作用强、稳定、受外界因素影响小、无毒无刺激 混合乳化剂的选择：同一类型可合并使用；非离子型可混用（吐温与司盘类）；非离子型可与离子型混合使用；阴离子型与阳离子型不能混合使用 乳剂形成理论：提供乳化所需的能量；加入适宜的乳化剂；形成牢固的乳化膜，提高稳定性 乳剂形成的必要条件：分散过程（借机械力）稳定过程 降低两相的界面张力 加入适当的乳化剂：乳化剂的作用:降低油水表面张力 形成牢固的乳化膜：单分子乳

22、化膜（表面活性剂类）；多分子乳化膜（亲水性高分子化合物类）；固体微粒乳化膜（硅皂土、氢氧化镁）乳剂的稳定性：分层（油水密度差）；絮凝（乳滴电荷减少）；合并破裂（乳化膜破裂合并；原因：乳滴大小不均，温度、添加电解质；措施：抗氧剂 防腐剂）；转相（乳化剂的性质改变，例：油酸钠（O/W）遇氯化钙变油酸钙（W/O）；酸败（光、热、空气、微生物等影响，添加抗氧剂、防腐剂）乳剂的制备 油中乳化剂法（干胶法）制法：油+胶粉(全量)干燥乳钵研匀一次加入比例量的水迅速沿同一方向研磨初乳(稠厚乳白色)逐渐加水稀释至全量研匀 特点：先制备初乳(关键)；初乳中油、水、乳化剂比例（植物油4：2：1 挥发油 2：2：1

23、液体石蜡 3：2：1）适于阿拉伯胶、西黄蓍胶混合胶作为乳化剂制备乳剂 水中乳化剂法（湿胶法）制法：胶(乳化剂)先溶于水 胶浆(水相)油相分次加于水相初乳加水至全量 特点：也需制初乳，初乳中油、水、胶比例同干胶法 新生皂法 将油水两相混合，在两相界面上发生化学反应生成新生皂类乳化剂，发生乳化制得乳剂的方法。油相中含有硬脂酸、油酸等脂肪酸时，当加入氢氧化钠、氢氧化钙、三乙醇胺等，在高温下（75-80）可生成新生皂为乳化剂，经搅拌即形成乳剂。生成的一价皂为 O/W 型乳化剂，二价皂则为 W/O 型乳化剂。本法适用于乳膏剂的制备。两相交替加入法：向乳化剂中少量交替地加入水和油，边加边搅，即可形成乳剂。

24、适用于天然胶类、固体微粒乳化剂。尤适于乳化剂用量多时。机械法 用于大量生产，不考虑加入顺序；高速搅拌机、乳匀机和胶体磨等；使用不同的设备可以得到粒径不同的乳剂 纳米乳的制备 乳化剂：表面活性剂HLB（1518）复合乳剂的制备（两步乳化法）：例：制备 O/W/O 型：1.选亲水性乳化剂制得 O/W 一级乳；2.亲油性乳化剂分散到油相中；3.一级乳加入到油相中搅拌制得 O/W/O 乳剂中药物的加入方法 1水溶性药物：溶于水乳剂 2油溶性药物：溶于油(需适当补充乳化剂用量)乳剂 3油、水均不溶的药物：（可用亲和性大的液相研磨）细粉加入乳剂 4大量生产时：溶于油的先溶于油；溶于水的先溶于水；再将乳化剂

25、、油、水混合乳化 8/53 第八节 不同给药途径的液体制剂 搽 剂：专供揉搽皮肤表面用。分散剂：乙醇、油 涂膜剂：将高分子成膜材料及药物溶解在挥发性有机溶剂中制成的可涂布成膜的外用液体制剂 洗 剂：专供涂抹、敷于皮肤的外用液体制剂 滴鼻剂：专供滴入鼻腔内使用的液体制剂 滴耳剂：专供滴入耳腔内的外用液体制剂 含漱剂：用于咽喉、口腔清洗的液体制剂 滴牙剂：用于局部牙孔的液体制剂 第三章 灭菌制剂与无菌制剂 第一节 概述 种类 注射用制剂：注射剂、输液、注射粉针 眼用制剂：滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂 植入型制剂：植入片 创面用制剂：溃疡、烧伤及外伤用溶液 手术用制剂：止血海绵剂和骨蜡。药剂学中灭菌法：

26、物理灭菌法 干热灭菌法 灭菌时间：135-145，3-5h；160-170，2-4h；180-200，0.5-1h 火焰灭菌法:系指火焰直接灼烧灭菌的方法 特点：灭菌迅速、可靠、简便；适用于耐火材质(如金属、玻璃及瓷器等)的物品与用具；不适合于药物 干热空气灭菌法：应用：耐高温的玻璃制品；金属制品；不允许湿气透的油脂类；耐高温的粉末化学药品 缺点：穿透力弱，温度不易均匀，而且由于灭菌温度过高，不适用橡胶、塑料及大部分药品 湿热灭菌法 指用饱和蒸汽、沸水或流通蒸汽进行灭菌 优点:易使蛋白变性、作用可靠、操作简便。影响因素：微生物的种类和数量,蒸气性质,药物的性质和灭菌时间,pH 热压灭菌法：高压

27、饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。密闭灭菌器内，饱和水蒸汽 应用：耐高温和耐高压蒸气的所有药物制剂（如葡萄糖注射液）；容器（玻璃、金属、瓷）；橡皮塞；滤膜；过滤器；条件：Tt，输液剂（116(67kPa)-40min）注意：使用饱和蒸汽；将灭菌器内的空气排除；灭菌时间的计算；灭菌完毕后 流通蒸气灭菌法：不密闭容器内100流通蒸汽灭菌(3060min)，如 VC注射液 低温间歇灭菌 及 煮沸灭菌法 过滤灭菌法 使药物溶液通过无菌的特定滤器，除去活的或死的微生物而得到不含微生物的滤液。应用：适于不耐热的药液的灭菌。（微孔滤膜滤器）如胰岛素注射液 射线灭菌法 辐射灭菌：维生素、抗生素、激素、生物制品

28、微波灭菌：液态和固体物料，具有干燥作用，表里一致 紫外线灭菌：表面灭菌 化学灭菌法 指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法。目的：减少微生物的数目，以控制一定的无菌状态。气体杀菌剂：环氧乙烷、甲醛、丙二醇、过氧乙酸、甘油 应用：适合环境消毒以及不耐热的医用器具、设备和设施，粉末注射剂 注意：残留的杀菌剂与药物可能发生的相互作用 液体杀菌液：，75乙醇、1聚维酮典液、0.10.2苯扎溴铵、酚 应用：适合于皮肤、无菌器具和设备的消毒，主要用于其他灭菌法的辅助措施 无菌操作法 应用：适用于一些不耐热药物的注射剂、眼用剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备。9/53 灭菌参数 D 值：一定温度下将微

29、生物杀灭 90所需时间。Z 值：灭菌时间减少到原来的 10%，所需要升高的温度 F 值：干热灭菌，在一系列温度 T 下，给定 Z 值所产生的灭菌效果与在参比温度 T0下给定 Z 值所产生的灭菌效果相同时，T0温度下所相当的时间（min）F0值：湿热灭菌，在一定灭菌温度（T）、Z 值为 10所产生的灭菌效果与 121、Z 值为 10所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（min）。影响 F0值的因素 容器大小、形状及热的穿透性等。灭菌产品溶液的性质、填充量等。容器在灭菌器中的数量及分布等。另外:温度，F0随着产品 T 变化呈指数的变化，故温度即使很小的差别(如 0.1-1)将对 F0值产生显著的影响

30、。灭菌验证：化学指示剂 生物指示剂：(一类特殊的活微生物制品)的被杀灭程度是评价一个灭菌有效而最直观的指标.环氧乙烷灭菌验证：常用枯草芽孢杆菌孢子 空气净化技术 空气净化标准 空气净化，以创造洁净空气为目的的空气调节措施 工业净化，除去尘埃 生物净化，除去尘埃、微生物-制药工业 一般净化：温度湿度，初效过滤器 中等净化：温度湿度，含尘量，初中效二级过滤器 超净净化：温度湿度，含尘量(严格)，经过初中高效过滤器 洁净室的净化度标准 生产区域 洁净级别 尘粒数(粒/升)粒径0.5 m 尘粒数(粒/英尺3)粒径0.5 m 温度()相邻级别 室间压差 湿度(%)菌落数 无菌区 100 3.5 100

31、18-26 正压 40-60 1 洁净区 10000 350 10000 3 控制区 100,000 3500 100,000 100,000 3500 1,000,000/浮尘浓度的测定方法：光散射式粒子计数法、滤膜显微镜计数法、光电比色计数法 无菌检查方法：直接接种法、薄膜过滤法 空气净化技术 1.过滤方式：表面过滤,深层过滤 2.空气过滤机理：拦截作用,吸附作用 3.影响空气过滤的主要因素：粒径、过滤风速、介质纤维直径和密实性、附尘 净化室的设计 1、生产区域 2、洁净室对人员、物件及内部结构的要求：风淋通道、洗涤、人流通道、原料仓库、药流通道、门窗设计、墙角设计、设施用水、照明、空气压

32、力 3、空气净化系统的设计及要求(1)空气净化系统的设计要求：高效空气净化系统采用三级过滤装置(初效中效高效)；中效空气净化系统采用二级过滤装置(初效中效)。洁净室常采用侧面和顶部的送风方式，回风一般安装于墙下。(2)气流要求：经滤过器送出来的洁净空气进入洁净室后的流向直接影响室内的洁净度。层流：空气流线相互平行单一流动方向，各流线间尘粒不易相互扩散，并随气流方向流出室外,层流达到 100 级的洁净度 乱流：系指气流按不规则的运动轨迹流动。能达到 1000-100000 级的洁净度 4 冷冻干燥技术：在低温与真空下使冰直接升华，以水蒸气形式除去的干燥技术。预冻：空箱降温到-40-50，升华：不

33、超过冰和溶质共熔点，再干燥：板温 30 ZTTtF01010121010TtF 10/53 第二节 注射剂 注射剂的分类 给药途径 按分散系统分 按体积分 溶液型：水针、油性注射剂 混悬型：主要供肌注 乳浊型：静脉营养乳 固体粉末型：粉针 小体积注射剂 大体积注射剂 皮内注射(ID)0.2ml；皮下注射(SC)1-2ml 肌肉注射(IM)1-5ml；静脉注射(IV)10ml 椎管注射(vertebra caval route)其他途径：穴位注射、腹腔注射、关节腔注射、动脉注射 注射剂的优点 注射剂的缺点 注射剂质量要求 药效迅速、作用可靠 适用于不宜口服的药物：被消化液破坏、首过效应明显、口服

34、吸收差、消化道刺激性强 适用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、严重呕吐 产生局部定位作用 使用不方便、注射疼痛 易交叉污染、安全性差 制备过程复杂、质量要求高、成本高 无菌：不得含有活的微生物和芽孢 无热原：重要质量指标。澄明度：不得有肉眼可见的浑浊或异物 pH 值：49 渗透压：等渗，可稍高渗，不可低渗 安全性：无毒无刺激性 稳定性：降压物质：含量、色泽、装量等 溶剂 注射用水 纯化水 原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法制得。普通制剂溶剂,洗涤注射剂容器 注射用水 纯化水经蒸馏所得的水。配制注射剂用的溶剂.灭菌注射用水 经灭菌后的注射用水。粉针的溶剂,注射液的稀释剂 药典规定蒸馏水的检查项目

35、：pH（5-7）、氨(0.00002%）、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属。热原检查（每 ml 中内毒素不得超过 0.25EU）注射用油 种类 一般为精制的植物油（麻油、茶油、大豆油等），还有乙酸乙酯、苯甲酸苄酯。干热空气灭菌 质量要求 无异臭，无酸败味；色泽不得深于黄色 6 号标准比色液；在 10时应保持澄明；皂化值为 185-195；碘值为 126-140；酸值不大于 0.1 酸价 指中和 1g 油脂中含有的游离脂肪酸所需要 KOH 的 mg 数。表明了油脂中游离脂肪酸的多少。未经精制或贮藏日久的油脂容易酸败，酸价增高。皂化价 指皂化 1g 油脂

36、所需要 KOH 的 mg 数。表示油脂中脂肪酸分子量的大小，即脂肪酸碳原子的多少。油脂中脂肪酸分子的碳原子数控制在 1618 之间，利于在人体组织中完全吸收 碘价 指 100g 油脂与碘起加成反应时所需要的碘的克数。表明油脂中不饱和键的多少 储存 避光密闭容器；避免与日光、空气接触；加入没食子酸丙酯、生育酚；酚等抗氧化剂。非水溶剂:乙醇、丙二醇、聚乙二醇(PEG)、甘油、二甲基乙酰胺(DMA)主要附加剂 作用 增加药物的理化稳定性；增加主药的溶解度；抑制微生物生长、尤其是多剂量注射剂；减轻疼痛或对组织的刺激性 缓冲剂 枸橼酸钠(4.0%)-枸橼酸(0.5%)；碳酸氢钠(0.005%)-碳酸钠(

37、0.06%)；酒石酸(0.65%)-酒石酸钠(1.2%)；磷酸氢二钠(1.7%)-磷酸二氢钠(0.71%)；抑菌剂 酚类 苯酚(0.51.0%)、甲酚(0.250.3%)醇类 苯甲醇(1.02.0%)、三氯叔丁醇(0.250.5%)羟苯酯类 羟苯甲酯(0.010.015%)、羟苯丁酯(0.010.015%)局麻剂 醇类 苯甲醇（12%）、三氯叔丁醇（0.30.5%）局麻药 盐酸普鲁卡因（1%）、利多卡因（0.51%）等渗调节剂 氯化钠(0.5-0.9%)、葡萄糖(4-5%)、甘油(2.25%)抗氧剂 亚硫酸钠(0.1-0.2%)水液呈中或微碱性 亚硫酸氢钠(0.1-0.2%)水液呈弱酸性 焦亚

38、硫酸钠(0.1-0.2%)水溶液呈酸性 硫代硫酸钠(0.1%)水液呈中或微碱性 11/53 螯合剂 EDTA-2Na(0.01-0.05%)增溶剂、润湿剂、乳化剂 聚氧乙烯蓖麻油(1-65%)、聚山梨酯 20(0.01%)、聚山梨酯 40(0.05%)、聚山梨酯80(0.04-4.0%)、聚维酮(0.2-1.0%)、聚乙二醇-蓖麻油(7.0-11.5%)、卵磷脂(0.5-2.3%)、Pluronic F-68(0.21%)助悬剂 明胶(2.0%)、甲基纤维素(0.03-1.05%)、羧甲基纤维素(0.05-0.75%)、果胶(0.2%)填充剂 乳糖(1-8%)；甘氨酸(1-10%)；甘露醇(1

39、-10%)稳定剂 肌酐(0.5-0.8%)；甘氨酸(1.5-2.25%)；烟酰胺(1.25-2.5%)；辛酸钠(0.4%)保护剂 乳糖(2-5%)；蔗糖(2-5%)；麦芽糖(2-5%)；人血白蛋白(0.2-2%)注射剂的等渗等压调节 1）冰点降低数据法 血浆冰点值为-0.52，根据物理化学原理，任何溶液的冰点降到-0.52，即与血浆等渗。W 需加入等渗调节剂的百分含量 a 为药物溶液的冰点下降度数；b 为用以调节的等渗剂 1%溶液的冰点下降度数 例：配制 2%的盐酸普鲁卡因溶液 100ml，用氯化钠调节等渗，求所需氯化钠的加入量。查表：2%的盐酸普鲁卡因溶液的冰点下降度数 a=0.122=0.

40、24 1%氯化钠溶液的冰点下降度数b=0.58 W=(0.52-0.24)/0.58=0.48%即配制 2%的盐酸普鲁卡因溶液100ml，需加入氯化钠 0.48g调节等渗。2）氯化钠等渗当量法：氯化钠等渗当量系指与 1g 药物呈等渗的氯化钠质量 1g 药物=Xg NaCl;0.9%NaCl=血浆渗透压 例：配制 2%的盐酸麻黄碱溶液200ml，欲使其等渗，求需加入的氯化钠或葡萄糖的量。查表：1g 盐酸麻黄碱的氯化钠等渗当量 0.28；1g 无水葡萄糖的氯化钠等渗当量 0.18，则：氯化钠的量=(0.9%-0.282%)200=0.68g 葡萄糖的量=0.68/0.18=3.78g 即配制 2%

41、的的盐酸麻黄碱溶液200ml，需加入氯化钠 0.68g或无水葡萄糖 3.78g 调节等渗 3）等张调节 在新产品的试制中，即使所配的溶液为等渗溶液，为了安全用药，亦应进行溶血试验，必要时加入氯化钠、葡萄糖等调节成等张溶液。由于等渗和等张溶液的定义不同，等渗溶液不一定等张，等张溶液不一定等渗。例：分析处方中需加葡萄糖多少克可调节成等渗?氯化钠等渗当量 处方 盐酸麻黄碱 三氯叔丁醇 葡萄糖 注射用水 5.0g 1.25g 适量 加至 250ml 0.28 0.24 0.16 解：若用 NaCl 调节等渗，则需 NaCl 的量 X 为：X0.9%VEW X0.9%250(0.285.0+0.241.

42、25)0.55g 需葡萄糖量0.55/0.163.44g 第三节 注射剂的制备 一、注射剂的制备工艺流程图 一般生产过程：原辅料和容器的前处理、称量、配制、过滤、灌封、灭菌、质量检查、包装等。总流程：制水、安瓿前处理、配料及成品四个部分组成，其中环境区域划分为控制区与洁净区 baw52.0 12/53 二、注射用水（为蒸馏水或去离子水经蒸馏所得，又称为重蒸馏水）质量要求：氯化物、硫酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属等项应符合药典规定。pH(5-7)、氨(0.00002%)、热原检查应符合规定、应于制备后 12h 内使用。制备 饮用水细过滤器电渗析或反渗透装置阳离子树脂

43、床脱气塔阴离子树脂床混合树脂床纯化水多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机热贮水器（80）或 65以上保温循环或 4以下无菌状态贮存注射用水 1)原水处理：离子交换法(ion exchange)：利用阳、阴离子树脂可以除去绝大部分阳、阴离子，对热原、细菌也有一定的清除作用。强酸性【RSO3-H+（氢型）、RSO3-Na+（钠型）】，强碱性【RN+(CH3)3OH-（羟型）、RN+(CH3)3Cl-（氯型）】优点：水质化学纯度高，所需设备简单，耗能小，成本低 电渗析法(electrodialysis)：较离子交换经济，节约酸碱，但比电阻低，常用于离子交换的前处理 反渗透法（reverse osmosis）

44、2)蒸馏法：塔式蒸馏器、多效蒸馏水器、气压式蒸馏水器 三、热原 （注射后能引起人体特殊致热反应的物质。致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌）热源是微生物的一种内毒素，是磷脂、脂多糖和蛋白质的复合物，分子量一般为 1106左右。而脂多糖是内毒素的主要成分，可认为热原=内毒素=脂多糖 性质 污染途径 处理措施 去除方法 水溶性 耐热性：180,3-4h;250,0.5h 过滤性：体积小(1-5nm)不挥发性 其他：能被强酸强碱、强氧化剂、超声波及某些表面活性剂破坏。溶剂(主要)注射用水新鲜、质量检查符合药典规定 高温法 酸碱法：Ka2Cr2O7浓硫酸液、2NaOH 液 吸附法：活性炭，0.050.5%(

45、w/v)离子交换 凝胶过滤法：二乙氨基乙基葡聚糖凝胶（分子筛）反渗透法：三醋酸纤维膜 超滤法：315nm 的超滤膜 其他方法：2 次以上湿热灭菌，微波 原辅料 选用质量好的原料药，包装完整，贮藏不宜太久 容器、用具等 严格按要求处理 制备过程 按 GMP 要求，操作 t 输液器引入 四、注射剂的制备步骤 （原料药的准备 注射容器的处理 配置及过滤 灌封 灭菌与检漏）1、原料的准备 原料实际用量=原料理论用量成品标示量/原料实际含量 原料理论用量=实际配液量成品含量 实 际 配 液 量=实际灌装量灌注时损耗量 2、注射容器的处理（符合要求的安瓿 检查 切割和圆口 洗涤 干燥灭菌）(1)安瓿的种类

46、和样式 玻璃（中性、含钡、含锆）A、粉末安瓿；B、曲颈易折安瓿（色环易折安瓿、点刻痕易折安瓿）规格分 1、2、5、10、20ml。国标 GB 2637-1995 规定水针剂使用的安瓿一律为曲颈易折安瓿。塑料：无毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯(2)安瓿的质量要求 应无色透明；应具有低的膨胀系数、优良的耐热性；熔点低，易于熔封；不得有气泡、麻点及砂粒；应具有足够的物理强度；应具有高度的化学稳定性(3)安瓿的检查 物理检查：安瓿外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性 化学检查：容器的耐酸、碱性和中性检查 装药试验：安瓿与药液的相容性 (4)安瓿的切割和圆口 13/53 切割：使安瓿颈具有一定的长度，便于灌药

47、与安装。圆口：利用强烈火焰喷烘颈口截面，使熔融光滑。(5)安瓿的洗涤 一般用离子交换水灌瓶蒸煮（100，30min），除去杂质，提高化学稳定性。安瓿洗涤设备：喷淋式、气水喷射式、超声波 喷淋式 气水喷射式 优点：效率高，设备简单缺点：占地大、耗水多，效果欠佳 组成：喷淋机蒸煮箱甩水机 适用范围：5ml 以下的安瓿 操作：洗涤水、经滤过压缩空气交替喷射安瓿（逐支清洗）缺点：工艺设备较复杂 优点：洗涤效果好（GMP）适用范围：大安瓿、曲颈安瓿(6)安瓿的干燥和灭菌 一般置于 120-140干燥；180,1.5h 干热灭菌。大生产中多采用隧道式烘箱，主要由红外线发射装置和安瓿传送装置组成。3、注射液

48、的配制与过滤（一）注射液的配制 (1)配制用具的选择与处理 常用装有搅拌器的夹层锅配液，以便加热或冷却。配制用具的材料：玻璃、耐酸碱搪瓷、不锈钢、聚乙烯等。(2)配制方法：A、稀配法：原料药加入规定量溶剂中一次配成所需浓度。适用范围：质量好的原料药 B、浓配法：原料药加入部分溶剂中浓溶液加热/冷藏滤过稀释至所需浓度 适用范围：溶解度大的原料药（溶解度小的杂质在浓配时可滤除）(3)注意事项 配制环境要清洁，一般不要求无菌，但所用器具和原料及附加剂尽可能无菌；配制剧毒药品，严格称量和核对，并谨防交叉污染；对不稳定性药物应注意调配顺序，有时还要控制温度和避光操作；对不易滤清的药液可加入0.1-0.3

49、%的活性碳处理，小量注射液可用纸浆混碳处理。（二）注射液的过滤 (1)影响过滤的因素 液体的流动遵循 Poiseuile 公式：V-过滤容量；P-操作压力；r-流过层中毛细管半径；t-过滤时间；-液体粘度；L-毛细管长度；V/t-过滤速度 增加滤速的方法：加压/减压滤过法；加热保温滤过（降低粘度）；先进性预滤，降低滤饼厚度；加助滤剂；加大滤过面积(2)过滤介质与助滤剂 惰性材料制成，耐酸、耐碱、耐热，过滤阻力小、滤速快，反复应用易清洗，具有足够的机械强度，价廉、易得 常用过滤介质：滤纸、脱脂棉、织物、烧结金属、多孔塑料、垂熔玻璃、多孔陶瓷、微孔滤膜 常用的助滤剂：硅藻土、活性碳、滑石粉、纸浆(

50、3)过滤装置 普通漏斗(玻璃漏斗、布氏漏斗)；垂熔玻璃滤器；砂滤棒；微孔滤膜过滤器；板框式压滤机；其他：超滤装置、钛滤器、多孔聚乙烯烧结管过滤器 垂熔玻璃滤器 砂滤棒 微孔滤膜过滤器 类型：滤球、漏斗、滤棒 规格：16 号 应用：预滤、精滤 优点：化学性质稳定（不影响药液 pH 值、无碎渣，不吸附等）缺点：价贵，易破碎 处理：纯化水硝酸钠硫酸液浸泡 12-24h 纯化水注射用水 类型：硅藻土滤棒、多孔素瓷滤棒 优点：价廉易得，滤速快 缺点：易脱砂、吸附强、难洗清、改变 pH 值 应用：常用于粗滤脱炭 优点：滤过快、无介质脱落、不影响 pH 值、不产生交叉污染，广泛用于注射用水的滤过 缺点：易堵