(11.1.1)--口腔鳞状细胞癌时辰化疗（一）.ppt

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1、口腔鳞状细胞癌时辰化疗一、导 言口口腔腔癌癌包包括括发发生生在在颊颊、口口底底、舌舌前前2/3、牙槽嵴、磨牙后三角和硬腭区的癌症。牙槽嵴、磨牙后三角和硬腭区的癌症。口口腔腔鳞鳞状状细细胞胞癌癌（简简称称口口腔腔鳞鳞癌癌）占占口口腔癌的腔癌的90%以上。以上。化化疗疗是是口口腔腔鳞鳞癌癌的的主主要要治治疗疗方方法法之之一一，是口腔鳞癌综合治疗的重要组成部分。是口腔鳞癌综合治疗的重要组成部分。化化疗疗药药物物在在体体内内杀杀伤伤癌癌细细胞胞时时，对对人人体体正正常常细细胞胞也也有有杀杀伤伤作作用用，特特别别是是对对增增殖殖活活跃跃的的骨骨髓髓造造血血细细胞胞、消消化化道道上上皮皮细细胞胞、肝肝及及

2、肾肾脏脏细细胞胞等等造造成成较较大大损损伤伤，导导致致患患者者产产生生骨骨髓髓抑抑制制、恶恶心心、呕呕吐吐及及肝肝肾肾功功能能损损害害等等不不良良反反应应。化化疗疗药药物物的的这这种种“双刃剑双刃剑”作用，使其临床应用受到限制。作用，使其临床应用受到限制。根根据据昼昼夜夜节节律律（circadian rhythm）及及生生物物钟钟（circadian clock）发发 展展 起起 来来 的的 时时 辰辰 化化 疗疗（chrono-chemotherapy）具具有有降降低低化化疗疗药药物物不不良良反反应应，同同时时提提高高治治疗疗疗疗效效的的优优势势，已已逐逐步步得得到到临床证实，越来越受到重视

3、。临床证实，越来越受到重视。动动物物实实验验和和临临床床研研究究证证明明，有有40多多种种化化疗疗药药物物在在24 h内内的的不不同同时时间间给给药药，其其疗疗效效和和不不良良反反应应具具有有显显著著差差异异；同同一一个个体体在在24 h的的不不同同时时间间段段给给药药，其其疗疗效效差差异异可可达达2倍倍，不不良良反反应应差异可高达差异可高达10 倍。倍。时时辰辰化化疗疗是是根根据据人人体体内内细细胞胞增增殖殖、周周期期分分布布、DNA 合合成成、药药物物代代谢谢酶酶活活性性及及作作用用靶靶点点等等昼昼夜夜节节律律的的波波动动规规律律，同同时时结结合合药药物物的的药药理理作作用用机机制制，通通

4、过过综综合合优优化化，选选择择最最佳佳给给药药时时间间，以以获获得得最最好好的的抗抗癌癌疗疗效效，最最大大限限度度地地降降低低不不良良反反应应，提提高高患患者者的的生生存质量和生存率。存质量和生存率。二、时辰化疗的几个重要概念1、昼夜节律2、生物钟、3、生物钟基因4、钟控基因5、活动相和休息相1.昼夜节律哺哺乳乳动动物物及及人人体体内内有有300多多种种生生命命活活动动，如如休休息息-活活动动、体体温温、心心率率、血血压压、细细胞胞增增殖殖、DNA合合成成修修复复、激激素素分分泌泌及及免免疫疫应应答答等等都都表表现现出出约约以以24h为周期的节律性波动，称为昼夜节律。为周期的节律性波动，称为昼

5、夜节律。昼昼夜夜节节律律是是地地球球上上的的生生物物为为适适应应地地球球自自转转的的生生存存环环境境而而长长期期进进化化形形成成的的一一种种内内源源性性适适应应机机制制，是是生生命命活活动动的的固固有有基基本本特特征征和和前前提提，即即使使在在没没有有光光照照条条件件下仍然存在。下仍然存在。昼昼夜夜节节律律不不仅仅导导致致生生物物整整体体行行为为活活动动的的节节律律变变化，而且也包括细胞及分子水平的节律改变。化，而且也包括细胞及分子水平的节律改变。2.生物钟生生物物钟钟是是地地球球上上生生物物为为适适应应地地球球自自转转而而产产生生的的昼昼夜夜交交替替生生存存环环境境而而长长期期进进化化所所形

6、形成成的的内内源源性性时时间间调调节节系系统，其核心为生物钟基因的节律性表达。统，其核心为生物钟基因的节律性表达。3.生物钟基因生生物物钟钟基基因因存存在在于于人人体体内内几几乎乎所所有有的的细细胞胞，迄迄今今已已发发现现14个个生生物物钟钟基基因因，即即CLOCK、BMAL1、PER1、PER2、PER3、DEC1、DEC2、CRY1、CRY2、TIM、CKI、ROR、NPAS2 和和 REV-ERB。生生物物钟钟基基因因间间通通过过相相互互作作用用，形形成成多多个个正正负负反馈环路，从而表现出约为反馈环路，从而表现出约为24 h 的周期性节律表达。的周期性节律表达。4.钟控基因生生物物钟钟

7、基基因因能能调调控控基基因因组组中中约约43%的的蛋蛋白白编编码码基基因因，这这些些被被生生物物钟钟基基因因调调控控的的基基因因称称为钟控基因（为钟控基因（clock controlled genes,CCGs）。）。CCGs 也也表表现现出出约约以以24h为为周周期期的的昼昼夜夜节节律律性性，CCGs 涉涉及及调调节节细细胞胞周周期期、增增殖殖、细细胞胞代代谢谢及及分分泌泌等等生生命命活活动动的的各各个个层层面面，是是生生命命活活动具有昼夜节律的分子基础。动具有昼夜节律的分子基础。5.活动相和休息相以以24 h为周期的昼夜节律分为为周期的昼夜节律分为12 h 的活动相和的活动相和12 h 的

8、休息相，活动相和休息相又可进一步分为早期、的休息相，活动相和休息相又可进一步分为早期、中期和晚期中期和晚期3 个时相（各时相为个时相（各时相为4h）。）。对人类而言，对人类而言，活动相对应为白天，休息相对应为夜间。活动相对应为白天，休息相对应为夜间。5.活动相和休息相鼠类是夜行动物，其休息相和活动相与人类正好相反。从鼠类是夜行动物，其休息相和活动相与人类正好相反。从鼠类获得的实验结果外推到人类时，应从休息相和活动相的概鼠类获得的实验结果外推到人类时，应从休息相和活动相的概念来判别。念来判别。鼠类昼夜节律的时间是用灯亮后多少小时（鼠类昼夜节律的时间是用灯亮后多少小时（hours after li

9、ght onset,HALO)来界定。来界定。0 HALO 为灯亮时间，为灯亮时间，12 HALO 为关灯时间，为关灯时间，对鼠类而言，对鼠类而言，12 HALO 前为休息相，前为休息相，12 HALO 后为活后为活动相。动相。关于昼夜节律和时辰化疗的许多研究结关于昼夜节律和时辰化疗的许多研究结果是从鼠类获得。从鼠类所获得的实验结果果是从鼠类获得。从鼠类所获得的实验结果可以外推到人类；但鼠类是夜行动物，其休可以外推到人类；但鼠类是夜行动物，其休息相和活动相与人类正好相反。所以从鼠类息相和活动相与人类正好相反。所以从鼠类获得的实验结果外推到人类时，应从休息相获得的实验结果外推到人类时，应从休息相和活动相的概念来判别。和活动相的概念来判别。