(4.13.1)--晚期肝癌的免疫治疗.ppt

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1、晚期肝癌的免疫治疗IMMUNOTHERAPY FOR ADVANCED LIVER CANCERCheckmate040-纳武单抗Todd S.Crocenzi,et al.2017 ASCO abstract 4013研究结果u从有效率来讲总体人群ORR 14%23%未接受索拉非尼治疗DCR 54%接受过索拉非尼治疗DCR 55%。u从持续缓解时间来讲大部分患者客观缓解发生在治疗后3个月未接受索拉非尼治疗mDOR 17个月接受过索拉非尼治疗mDOR 19个月(递增组)mDOR 16.6个月（扩展组）基于CheckMate 040的结果，纳武利尤单抗获批用于晚期HCC二线治疗基于CheckMa

2、te 040研究的结果2017年5月纳武利尤单抗获得了FDA优先审评资格2017年9月获批用于HCCCheckMate-459研究：Nivolumab与索拉非尼在无法切除的HCC的一线治疗全球三期研究2019ESMO LBA 38研究设计LBA038主要终点：总生存(OS)Nivolumab治疗组总生存期相比索拉非尼治疗组没有统计学意义的显著差异(16.4m vs.14.7m，HR=0.85 95%CI:0.72-1.02，p=0.0752)。2019ESMO LBA 38KEYNOTE-224：帕博利珠单抗二线治疗晚期HCC获益良好1.Zhu AX et al.,Lancet Oncol.2

3、018;19(7):940-952.2.Zhu AX,et al.J Clin Oncol.2018;36(suppl 4S):Abstract 209.主要终点：ORR1,2 次要终点：DOR、DCR、PFS、OS及安全性和耐受性1,2DCR：疾病控制率；DOR：缓解持续时间；BCLC：巴塞罗那临床肝癌分期系统每9周评估一次缓解情况1,2在10个国家、47家医疗中心进行的一项非随机对照、多中心、开放性、II期研究1纳入标准1,2年龄18经病理检查证实的HCC索拉非尼治疗出现进展或无法耐受Child-Pugh评分为A级ECOG PS 0-1BCLC B或C期肿瘤预期寿命3个月（N=104）PD

4、 无法耐受的毒副作用 患者退出研究 研究者决定帕博利珠单抗 200 mg q3w治疗2年N=104帕博利珠单抗治疗晚期HCC，疾病控制率良好，ORR在所有亚组均无显著差异ORR（%）亚组ORR均无显著差异患者比例（%）疾病控制率佳ORRDCR帕博利珠单抗二线治疗晚期HCC，生存获益良好PFSPFS（%）时间（月）存在风险的患例数4.9（3.4-7.2）12个月PFS率28%（19-37）OSOS（%）时间（月）存在风险的患例数12.9（9.7-15.5）12个月OS率54%（44-63）基于KEYNOTE 224研究的结果，帕博利珠单抗获FDA批准用于索拉非尼治疗进展的晚期HCC卡瑞利珠单抗治

5、疗既往系统性治疗失败的中国晚期HCC II期临床试验卡瑞利珠单抗 3 mg/kg iv.gtt q2w卡瑞利珠单抗 3 mg/kg iv.gtt q3w主要入组标准：经组织学确认的晚期HCC；接受过至少一个针对HCC的系统性治疗失败或不可耐受；不适合手术及局部治疗；Child-Pugh A或B(7)；至少有一个可测量病灶；ECOG 01。N=220R1:1PD主要终点：ORR6个月OS率次要终点：疾病控制率（DCR）DoR至疾病进展时间（TTP）无进展生存期（PFS）OS安全性p一项前瞻性、两种给药方式、开放标签的全国多中心期临床注册试验（NCT02989922）*对于HBV病毒感染者，继续或

6、开始全程、规范化抗病毒治疗*中位随访时间12.5个月主要终点：ORR和OS率所有患者（N=217）q2w组（N=109）q3w组（N=108）ORR*,n(%)（95%CI）32(14.7)10.320.213(11.9)6.519.519(17.6)10.926.1 6个月OS率*，(%)（95%CI）74.4(68.079.7)75.9(66.682.9)73.0(63.680.4)9个月OS率*，(%)（95%CI）64.0(57.270.1)67.3(57.575.3)60.8(50.869.3)12个月OS率*，(%)（95%CI）55.9(48.962.2)59.6(49.668.

7、2)52.2(42.361.2)次要终点：mOS达到13.8个月所有患者（N=217）q2w（N=109）q3w组（N=108）mOS（月）（95%CI）13.8(11.5,16.6)14.2（11.5，NR）13.2(9.4,17.0)2020ASCO:仑伐替尼联合帕博利珠单抗在uHCC中Ib期试验KN-524更新结果n=98KN-524更新结果：mOS-22个月ORR46%，DCR88%帕博利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗：CR为11%IMbrave150研究设计EORTC,European Organisation for Research and Treatment of Cancer;I

8、RF,independent review facility;mRECIST,modified RECIST;TTD,time to deterioration.a Japan is included in rest of world.b Time from randomization to first decrease from baseline of 10 points maintained for 2 consecutive assessments or 1 assessment followed by death from any cause within 3 weeks.c Time

9、 from randomization to the first increase from baseline of 10 points in the symptom scales maintained for 2 consecutive assessments or 1 assessment followed by death from any cause within 3 weeks.(Open)生存随访直到无临床获益或者不可耐受的毒性索拉非尼400 mg bid阿替利珠单抗 1200 mg IV q3w+贝伐珠单抗 15 mg/kg q3w分层标准 地区(亚洲,除日本/世界其他国家地区)

10、ECOG PS(0/1)大血管侵犯和/或肝外播散(有/无)基线AFP(400/400 ng/mL)关键入选标准 局部进展或转移性和/或不可切除HCC 之前未进行系统治疗(N=501)R 2:1共同主要终点 OS IRF基于RECIST1.1评估的 PFS 次要终点包括 IRF基于RECIST1.1和HCC mRECIST评估的 ORR PROs:生活质量,身体和角色功能的TTDb(EORTC QLQ-C30)探索性PRO终点 症状的TTDc(EORTC QLQ-HCC18)生活质量,身体和角色功能具有临床意义恶化患者百分比IMbrave150研究针对中国人群亚组进行安全性分析150 全球数据发

11、表：Cheng AL et al.2019ESMO Asia LBA3由于中国大陆招募受试者的数量未达到预定计划，IMbrave150研究针对中国大陆进行的扩展招募。IMbrave150研究最终有190例中国患者可评估安全性OS及PFS：中国人群及全球人群NE 不可评估.数据截止日期,2019年8月29日;a 中位随访,6.8 个月.b 中位随访：8.6个月 c分层因素包括：地域（亚洲除外日本vs其他地区仅全球）、基线AFP水平(400 ng/mL vs 400 ng/mL)、MVI和/或 EHS(是 vs 否)per IxRS.1.Cheng A-L,et al.Ann Oncol.2019

12、;30(suppl 9)abstract LBA3.IMbrave150：A+T ORR达27%，其中完全缓解率达6%研究结果显示，A+T组患者的缓解率和疾病控制率优于索拉非尼组1.ESMO asia：Imbrave150-presented by Dr Ann-Lii Cheng（LBA-3）NE,不可估量.a IRF HCC mRECIST可评估人群：在基线有HCC mRECIST 标准可评估的病灶的人群。b 分层因素包括：地域（亚洲vs其他地区）、基线AFP水平(400 ng/mL vs 400 ng/mL)、MVI和/或 EHS(是 vs 否)per IxRS.c 分母是确诊为CR/P

13、R的患者。数据截至 29 Aug 2019;中位生存随访8.6个月。2020 CSCO指南Atezo+Bev：2020年NCCN/ESMO/CSCO指南一线系统治疗推荐NCCN临床指南：肝胆肿瘤 2020 v12020CSCO原发性肝癌诊疗指南HEPATOCELLULAR CARCINOMA:ESMO CLINICAL PRACTICE GUIDELINES FOR DIAGNOSIS,TREATMENT AND FOLLOW-UP，eUpdate 19 June 2020:New Hepatocellular Carcinoma Treatment RecommendationslNCCN指南：优选方案lESMO指南：唯一免疫治疗方案lCSCO指南：I级专家推荐晚期 HCC：治疗小结 FOLFOX4方案已被国家卫生部颁发的原发性肝癌诊疗规范（2019年版）推荐用于治疗晚期HCC在晚期 HCC 中，索拉非尼是全球标准治疗 乐伐替尼提供了额外的 1L 方案，但与索拉非尼相比疗效几乎没有改善 瑞戈菲尼，卡博替尼，雷莫芦单抗提供了二线选择免疫检查点抑制剂开辟了新的治疗前景，IMbrave150的atezo+beva联合方案是近十年唯一OS优于索拉非尼，获得了指南的一致推荐，成为新的一线治疗标准二线治疗，纳武单抗，帕博丽珠单抗，卡瑞丽珠单抗获得批准