低分子肝素在肾脏疾病中的应用优秀讲稿.ppt

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1、低分子肝素在肾脏疾病中的应用第一页，讲稿共八十三页哦肝肝 素素 发发 展展 历历 史史1916 Mc lean 1916 Mc lean 1916 Mc lean 1916 Mc lean 发现一种抗凝物质发现一种抗凝物质发现一种抗凝物质发现一种抗凝物质-磷脂体磷脂体磷脂体磷脂体1918 Howell1918 Howell1918 Howell1918 Howell正式命名肝素正式命名肝素正式命名肝素正式命名肝素1930 Charles Best 1930 Charles Best 1930 Charles Best 1930 Charles Best 从牛肺脏中大量提取肝素从牛肺脏中大量提取

2、肝素从牛肺脏中大量提取肝素从牛肺脏中大量提取肝素1935 Jean Choay 1935 Jean Choay 1935 Jean Choay 1935 Jean Choay 将肝素应用于临床将肝素应用于临床将肝素应用于临床将肝素应用于临床1940 1940 1940 1940 肝素治疗实验性肾小球肾炎有效肝素治疗实验性肾小球肾炎有效肝素治疗实验性肾小球肾炎有效肝素治疗实验性肾小球肾炎有效1942 Kolff 1942 Kolff 1942 Kolff 1942 Kolff 用其进行急诊血透用其进行急诊血透用其进行急诊血透用其进行急诊血透1965 Halpern 1965 Halpern 19

3、65 Halpern 1965 Halpern 等证实肝素能明显减轻抗基底膜肾炎模型的肾脏病变等证实肝素能明显减轻抗基底膜肾炎模型的肾脏病变等证实肝素能明显减轻抗基底膜肾炎模型的肾脏病变等证实肝素能明显减轻抗基底膜肾炎模型的肾脏病变1972 Wardle 1972 Wardle 1972 Wardle 1972 Wardle 等报道肝素能阻止急进性肾小球肾炎患者肾功能的恶化等报道肝素能阻止急进性肾小球肾炎患者肾功能的恶化等报道肝素能阻止急进性肾小球肾炎患者肾功能的恶化等报道肝素能阻止急进性肾小球肾炎患者肾功能的恶化1978 1978 1978 1978 低分子肝素低分子肝素低分子肝素低分子肝素

4、(Fraxiparine)(Fraxiparine)(Fraxiparine)(Fraxiparine)问世问世问世问世1986 1986 1986 1986 低分子肝素低分子肝素低分子肝素低分子肝素(Fraxiparine)(Fraxiparine)(Fraxiparine)(Fraxiparine)应用于血透应用于血透应用于血透应用于血透1993 1993 1993 1993 低分子肝素低分子肝素低分子肝素低分子肝素(Fraxiparine)(Fraxiparine)(Fraxiparine)(Fraxiparine)应用于深静脉血栓（应用于深静脉血栓（应用于深静脉血栓（应用于深静脉血栓（

5、DVTDVTDVTDVT）1994 1994 1994 1994 低分子肝素用于治疗增殖性肾炎低分子肝素用于治疗增殖性肾炎低分子肝素用于治疗增殖性肾炎低分子肝素用于治疗增殖性肾炎第二页，讲稿共八十三页哦普通肝素的基本药理作用普通肝素的基本药理作用n抗凝、抗栓、促纤溶作用抗凝、抗栓、促纤溶作用n抗炎作用抗炎作用n调节细胞增殖作用调节细胞增殖作用n扩张血管与降压作用扩张血管与降压作用n对脂质代谢的影响对脂质代谢的影响n调节细胞外基质的代谢调节细胞外基质的代谢第三页，讲稿共八十三页哦抗抗 凝、抗凝、抗 栓、促栓、促 纤纤 溶溶 作作 用用 催化催化催化催化AT-IIIAT-III灭活灭活灭活灭活II

6、aIIa、Xa、IXaIXa、XIa、XIIaXIIa；中和内皮细胞的电荷；中和内皮细胞的电荷；催化肝素辅助因子催化肝素辅助因子II灭活凝血酶；灭活凝血酶；灭活凝血酶；灭活凝血酶；抑制脂多糖、抑制脂多糖、INF-rINF-r诱导的诱导的诱导的诱导的MTF，PAI-2PAI-2表达；表达；表达；表达；直接抑制血小板粘附；直接抑制血小板粘附；促进促进促进促进TFPI释放；释放；第四页，讲稿共八十三页哦对对 肾肾 脏脏 的的 有有 益益 作作 用用肝素肝素肝素肝素血栓血栓血栓血栓细胞增殖活化细胞增殖活化细胞外基质降解细胞外基质降解细胞外基质降解细胞外基质降解抗栓抗栓抗栓抗栓抑制抑制抑制抑制增强增强增

7、强增强第五页，讲稿共八十三页哦抗抗 炎炎 作作 用用n 抑制炎症趋化：抑制炎症趋化：抑制炎症趋化：抑制炎症趋化：干扰粘附分子（干扰粘附分子（干扰粘附分子（干扰粘附分子（L-selecinL-selecin、P-selectinP-selectin）抑制趋化因子（抑制趋化因子（抑制趋化因子（抑制趋化因子（MCP-1MCP-1）n 抑制合成炎症因子（抑制合成炎症因子（TNF-、IL-4、IL-6）n n 抑制分泌组织蛋白酶（抑制分泌组织蛋白酶（抑制分泌组织蛋白酶（抑制分泌组织蛋白酶（cathepsin Gcathepsin G、NAGNAG、弹性蛋白酶）弹性蛋白酶）弹性蛋白酶）弹性蛋白酶）n n

8、抑制补体活化抑制补体活化抑制补体活化抑制补体活化n 阻止阻止CIC与肾小球基底膜结合与肾小球基底膜结合第六页，讲稿共八十三页哦调调 节节 细细 胞胞 增增 殖殖 作作 用用小剂量肝素：小剂量肝素：抑制系膜细胞和血管平滑肌细胞增殖抑制系膜细胞和血管平滑肌细胞增殖抑制系膜细胞和血管平滑肌细胞增殖抑制系膜细胞和血管平滑肌细胞增殖 促进内皮细胞和成纤维细胞增殖促进内皮细胞和成纤维细胞增殖促进内皮细胞和成纤维细胞增殖促进内皮细胞和成纤维细胞增殖大剂量肝素：大剂量肝素：大剂量肝素：大剂量肝素：抑制内皮细胞增殖抑制内皮细胞增殖抑制内皮细胞增殖抑制内皮细胞增殖第七页，讲稿共八十三页哦扩扩 张张 血血 管管 与

9、与 降降 压压 作作 用用直接活化直接活化直接活化直接活化bFGFbFGF受体受体受体受体促进促进促进促进bFGFbFGF与其受体作用与其受体作用与其受体作用与其受体作用促进内皮细胞释放促进内皮细胞释放促进内皮细胞释放促进内皮细胞释放NONO促进促进促进促进cAMPcAMP的形成的形成的形成的形成促进促进促进促进ATPATP敏感钾通道活化敏感钾通道活化敏感钾通道活化敏感钾通道活化血管平滑血管平滑肌松弛肌松弛第八页，讲稿共八十三页哦调调 节节 细细 胞胞 外外 基基 质质 的的 代代 谢谢细细胞胞外外基基质质减减少少合成减少合成减少降解增加降解增加逆转逆转逆转逆转IVIV型胶原型胶原型胶原型胶原

10、mRNAmRNA高表达高表达高表达高表达阻断阻断阻断阻断IVIV型胶原形型胶原形型胶原形型胶原形成胶原纤维成胶原纤维成胶原纤维成胶原纤维促进内皮细胞表促进内皮细胞表促进内皮细胞表促进内皮细胞表达达达达t-PAt-PA促进促进促进促进MMP-9MMP-9表达表达表达表达第九页，讲稿共八十三页哦普普 通通 肝肝 素素 的的 缺缺 点点n易引起出血并发症易引起出血并发症n相对生物半衰期短相对生物半衰期短n可引起骨质疏松：抑制骨基质形成，促进可引起骨质疏松：抑制骨基质形成，促进骨质吸收。骨质吸收。n影响脂质代谢影响脂质代谢n干扰血小板功能干扰血小板功能第十页，讲稿共八十三页哦低分子肝素低分子肝素低分子

11、肝素低分子肝素11长长长长固定固定固定固定高高高高无需无需无需无需低低低低小小小小抗抗抗抗 Xa:IIa Xa:IIa 活性比值活性比值活性比值活性比值血浆半衰期血浆半衰期血浆半衰期血浆半衰期清除速率清除速率清除速率清除速率生物利用度生物利用度生物利用度生物利用度aPTT aPTT 监测监测监测监测对对对对 PF4 PF4 的敏感性的敏感性的敏感性的敏感性对血小板抑制作用对血小板抑制作用对血小板抑制作用对血小板抑制作用普通肝素普通肝素普通肝素普通肝素=1=1短短短短不固定不固定不固定不固定低低低低需要需要需要需要高高高高大大大大 肝肝 素素 与与 低低 分分 子子 肝肝 素素 的的 不不 同同

12、第十一页，讲稿共八十三页哦内源系统内源系统外源系统外源系统XIIaXIIaXIaXIaIXaIXaIIaIIaXaXaATIIIATIII灭活作用灭活作用II II纤维蛋白原纤维蛋白原(凝血酶凝血酶)纤维蛋白纤维蛋白VIIIaVIIIaXIIXIIXIXIIXIXVIIIVIIIVIIIaVIIIaVIIaVIIaTFTFTENASETENASE凝血酶原酶凝血酶原酶接触因子接触因子V VVaVaCaCa2 2 PLPL.X X低低 分分 子子 肝肝 素素 的的 作作 用用 机机 制制注：以下以克赛为例注：以下以克赛为例注：以下以克赛为例注：以下以克赛为例第十二页，讲稿共八十三页哦作作 用用 机

13、机 理理肝素抗XaXa因子和抗因子和抗IIaIIa因子活性随着分子量的变化而改变因子活性随着分子量的变化而改变Anti-Xa activityAnti-Xa activityAnti-IIa activityAnti-IIa activity.5,0005,00010,00010,00015,00015,00020,00020,0002002001001000 0MWMWAcivity(U/mg)Acivity(U/mg)第十三页，讲稿共八十三页哦低 分 子 肝 素 的 优 点n n不易引起出血并发症不易引起出血并发症n n相对生物半衰期长相对生物半衰期长n n不易导致骨质疏松不易导致骨质疏松

14、n n具有良性降脂作用具有良性降脂作用n n细胞保护作用细胞保护作用n n对血小板影响小对血小板影响小与普通肝素相比较与普通肝素相比较第十四页，讲稿共八十三页哦l 生产制造过程生产制造过程l 肝素的来源肝素的来源 l 盐的性质盐的性质l l 平均分子量，分子量分布平均分子量，分子量分布平均分子量，分子量分布平均分子量，分子量分布l l 分子链末端的结构分子链末端的结构分子链末端的结构分子链末端的结构l 抗抗Xa:IIa活性比值活性比值l l 药代动力学，药效学特性药代动力学，药效学特性药代动力学，药效学特性药代动力学，药效学特性l 临床循证临床循证低分子肝素间的不同第十五页，讲稿共八十三页哦克

15、赛和速碧林有什么不同克赛和速碧林有什么不同n n解聚方法不同解聚方法不同解聚方法不同解聚方法不同n n法安明是采用硝酸解聚法制备而得的低分子肝素钠盐法安明是采用硝酸解聚法制备而得的低分子肝素钠盐n n速碧林是采用硝酸解聚法制备而得的低分子肝素钙盐（亚速碧林是采用硝酸解聚法制备而得的低分子肝素钙盐（亚硝酸化合物是进行从普通肝素解聚为低分子肝素的生产过硝酸化合物是进行从普通肝素解聚为低分子肝素的生产过程中所使用的一种物质，亚硝酸化合物是一种致癌物质，程中所使用的一种物质，亚硝酸化合物是一种致癌物质，因此其在低分子肝素中的含量应严格控制）因此其在低分子肝素中的含量应严格控制）n n克赛是将来自猪肠黏

16、膜的肝素苯甲基酯进行碱性降解而制得的低克赛是将来自猪肠黏膜的肝素苯甲基酯进行碱性降解而制得的低分子肝素钠盐分子肝素钠盐第十六页，讲稿共八十三页哦克赛和速碧林有什么不同克赛和速碧林有什么不同n n制备工艺不同制备工艺不同制备工艺不同制备工艺不同n n克赛通过碱性解聚法制得，其分子片段的未降解端有双键结构，克赛通过碱性解聚法制得，其分子片段的未降解端有双键结构，完整的保留有两个活性位点，可以有效的和完整的保留有两个活性位点，可以有效的和ATIIIATIII结合结合n n速碧林通过硝酸解聚后，通过亚硝酸脱氢基的作用，会破坏速碧林通过硝酸解聚后，通过亚硝酸脱氢基的作用，会破坏一个活性位点，最终只有一个

17、活性位点和一个活性位点，最终只有一个活性位点和ATIIIATIII结合结合第十七页，讲稿共八十三页哦J.Fareed,J.M.Walenga,D.Hoppensteadt et al.J.Fareed,J.M.Walenga,D.Hoppensteadt et al.Biochemical and Pharmacologic Inequivalence of Low Molecular Weight Heparins.Biochemical and Pharmacologic Inequivalence of Low Molecular Weight Heparins.Ann N.Y.Acad

18、.Sci.1989;556:333-353Ann N.Y.Acad.Sci.1989;556:333-353NadroparinNadroparin速碧林速碧林速碧林速碧林EnoxaparinEnoxaparin克赛克赛克赛克赛DalteparinDalteparin法安明法安明法安明法安明ParnaparinParnaparin栓复欣栓复欣栓复欣栓复欣ardeparinardeparintinzaparintinzaparinCY 222CY 222certoparincertoparinHeparin(PM)Heparin(PM)普通肝素普通肝素普通肝素普通肝素%片段片段 7500 750

19、0 道尔顿道尔顿%片段介于片段介于2500&2500&75007500道尔顿之间道尔顿之间%片段片段 2500 3.5g/d3.5g/d）低蛋白血症（低蛋白血症（低蛋白血症（低蛋白血症（30g/L30g/L）水肿水肿水肿水肿 高脂血症高脂血症高脂血症高脂血症诊断标准：诊断标准：诊断标准：诊断标准：血栓形成、栓塞是肾病综合征的重要并发症血栓形成、栓塞是肾病综合征的重要并发症血栓形成、栓塞是肾病综合征的重要并发症血栓形成、栓塞是肾病综合征的重要并发症第三十八页，讲稿共八十三页哦血血 栓栓 形形 成成 类类 型型1 1 血栓形成发病率在血栓形成发病率在10%-40%10%-40%10%-40%10%

20、-40%。2 2 2 2 血栓形成类型血栓形成类型n肾静脉血栓肾静脉血栓肾静脉血栓肾静脉血栓n肢体深静脉血栓形成肢体深静脉血栓形成n肺梗塞肺梗塞n其他部位静脉形成其他部位静脉形成其他部位静脉形成其他部位静脉形成n动脉血栓形成动脉血栓形成第三十九页，讲稿共八十三页哦血栓形成、栓塞的机理血栓形成、栓塞的机理n n促凝物质的增多（促凝物质的增多（促凝物质的增多（促凝物质的增多（FibFib、因子）因子）因子）因子）n n抗凝物质的减少（抗纤溶酶、抗凝物质的减少（抗纤溶酶、抗凝物质的减少（抗纤溶酶、抗凝物质的减少（抗纤溶酶、a1a1抗胰蛋白酶等）抗胰蛋白酶等）抗胰蛋白酶等）抗胰蛋白酶等）n n血液浓缩

21、（低蛋白血症、高脂血症）血液浓缩（低蛋白血症、高脂血症）血液浓缩（低蛋白血症、高脂血症）血液浓缩（低蛋白血症、高脂血症）n n纤溶活性受抑制，纤溶作用减弱纤溶活性受抑制，纤溶作用减弱纤溶活性受抑制，纤溶作用减弱纤溶活性受抑制，纤溶作用减弱n n血液粘滞度增高血液粘滞度增高血液粘滞度增高血液粘滞度增高n n利尿药物的不合理应用利尿药物的不合理应用利尿药物的不合理应用利尿药物的不合理应用n n大量糖皮质激素治疗大量糖皮质激素治疗大量糖皮质激素治疗大量糖皮质激素治疗n n内皮损伤内皮损伤内皮损伤内皮损伤第四十页，讲稿共八十三页哦肾肾 病病 综综 合合 症症 的的 抗抗 凝凝一般治疗：一般治疗：低脂饮

22、食、戒烟戒酒、控制体重低脂饮食、戒烟戒酒、控制体重低脂饮食、戒烟戒酒、控制体重低脂饮食、戒烟戒酒、控制体重对症治疗：对症治疗：降压、降脂、纠正低蛋白、合理应用利尿药降压、降脂、纠正低蛋白、合理应用利尿药降压、降脂、纠正低蛋白、合理应用利尿药降压、降脂、纠正低蛋白、合理应用利尿药抗凝治疗：抗凝治疗：小剂量阿斯匹林、潘生丁、华法令、肝素小剂量阿斯匹林、潘生丁、华法令、肝素小剂量阿斯匹林、潘生丁、华法令、肝素小剂量阿斯匹林、潘生丁、华法令、肝素 目前国内提倡应用目前国内提倡应用目前国内提倡应用目前国内提倡应用低分子肝素第四十一页，讲稿共八十三页哦低低 分分 子子 肝肝 素素 的的 治治 疗疗 机机

23、制制LMWHLMWH+NS修补电荷屏障修补电荷屏障抗栓抗凝治疗抗栓抗凝治疗抗炎抗增殖作用抗炎抗增殖作用利尿作用利尿作用第四十二页，讲稿共八十三页哦低分子肝素低分子肝素(克赛克赛)在肾病综合征中的应用在肾病综合征中的应用*李丽慧李丽慧 中国实用内科杂志中国实用内科杂志 20002000年年4 4月月 第第2020卷卷 第第4 4 期期第四十三页，讲稿共八十三页哦低分子肝素在肾病综合征中的应用低分子肝素在肾病综合征中的应用LMWH皮下注射较静脉注射效果好皮下注射较静脉注射效果好 LMWHLMWH溶栓作用通过促进内皮细胞合生溶栓作用通过促进内皮细胞合生溶栓作用通过促进内皮细胞合生溶栓作用通过促进内皮

24、细胞合生t-PAt-PA，皮下注射后，皮下注射后，皮下注射后，皮下注射后内皮细胞缓慢吸收，其细胞内浓度可比血浆中高内皮细胞缓慢吸收，其细胞内浓度可比血浆中高内皮细胞缓慢吸收，其细胞内浓度可比血浆中高内皮细胞缓慢吸收，其细胞内浓度可比血浆中高100100倍，而静脉注倍，而静脉注倍，而静脉注倍，而静脉注射后射后射后射后t-PAt-PA与与与与ATAT形成形成形成形成1 1：1 1复合物减少内皮细胞的吸收。复合物减少内皮细胞的吸收。复合物减少内皮细胞的吸收。复合物减少内皮细胞的吸收。皮下注射以皮下注射以40mg/12h效果最好效果最好 LMWHLMWH的半衰期为的半衰期为的半衰期为的半衰期为1212

25、小时，因此以小时，因此以小时，因此以小时，因此以1/12h1/12h的给药方法最为合理，的给药方法最为合理，的给药方法最为合理，的给药方法最为合理，效果也最好。效果也最好。效果也最好。效果也最好。李丽慧李丽慧 中国实用内科杂志中国实用内科杂志 20002000年年4 4月月 第第2020卷卷 第第4 4 期期第四十四页，讲稿共八十三页哦肾肾 病病 综综 合合 征征 抗抗 凝凝 时时 机机n血浆白蛋白血浆白蛋白6g/Ln抗凝血酶浓度抗凝血酶浓度1mg/L第四十五页，讲稿共八十三页哦低分子肝素在肾病综合征中的应用低分子肝素在肾病综合征中的应用体重克赛用量65kg0.4ml65kg0.6ml第四十六

26、页，讲稿共八十三页哦低分子肝素在肾炎中的应用低分子肝素在肾炎中的应用第四十七页，讲稿共八十三页哦低分子肝素在肾炎中的应用低分子肝素在肾炎中的应用狼疮性肾炎狼疮性肾炎肾小球内凝血肾小球内凝血肾小球基底膜负电荷肾小球基底膜负电荷纤维蛋白沉积纤维蛋白沉积炎症因子活化炎症因子活化第四十八页，讲稿共八十三页哦低分子肝素在肾炎中的应用低分子肝素在肾炎中的应用慢性肾炎慢性肾炎 在慢性肾炎残余肾功能损伤机制在慢性肾炎残余肾功能损伤机制中，中，血液粘滞度升高血液粘滞度升高是一个不可乎是一个不可乎视的重要因素，因此，对于非血透慢视的重要因素，因此，对于非血透慢性肾炎患者的抗凝治疗也很重要，低性肾炎患者的抗凝治疗也

27、很重要，低分子肝素对慢性肾功能的治疗正处于分子肝素对慢性肾功能的治疗正处于尝试阶段。尝试阶段。第四十九页，讲稿共八十三页哦低分子肝素在增殖性肾炎中的应用低分子肝素在增殖性肾炎中的应用n n对照组以激素为基本治疗，并用环磷酰胺每月对照组以激素为基本治疗，并用环磷酰胺每月对照组以激素为基本治疗，并用环磷酰胺每月对照组以激素为基本治疗，并用环磷酰胺每月1.0g1.0g1.0g1.0g静脉注射静脉注射静脉注射静脉注射6 6 6 6次，口服洛汀新次，口服洛汀新次，口服洛汀新次，口服洛汀新10mg/d10mg/d10mg/d10mg/dn n治治疗疗组组是是在在上上述述药药物物治治疗疗基基础础上上加加用用

28、低低分分子子量量 肝肝 素素量量 肝肝 素素 (E En no ox xa ap pa ar ri in n)(E En no ox xa ap pa ar ri in n)，根根 据据 体体 重重 每每 日日，根根 据据 体体 重重 每每 日日 0.1mg/10Kg0.1mg/10Kg0.1mg/10Kg0.1mg/10Kg皮下注射，酐清除率皮下注射，酐清除率皮下注射，酐清除率皮下注射，酐清除率20ml/min20ml/min 者剂量减半。者剂量减半。者剂量减半。者剂量减半。杨筱伟杨筱伟 中华内科杂志中华内科杂志 19971997年年1111月月 第第3636卷卷 第第1111期期第五十页，

29、讲稿共八十三页哦杨筱伟杨筱伟 中华内科杂志中华内科杂志 19971997年年1111月月 第第3636卷卷 第第1111期期尿蛋白尿蛋白肌酐清除率肌酐清除率(g/24h)(g/24h)(ml/min)(ml/min)对照组对照组0 0周周20205.810.695.810.69 59.504.43 59.504.434 4周周2020 4.600.71*4.600.71*62.434.73 62.434.738 8周周1414 3.981.10*3.981.10*58.576.53 58.576.531212周周7 7 4.531.49*4.531.49*57.007.93 57.007.93

30、观察组观察组0 0周周21216.220.896.220.89 50.106.19 50.106.194 4周周2121 2.770.59*2.770.59*56.106.10 56.106.108 8周周1111 3.100.68*3.100.68*57.208.53 57.208.531212周周7 7 2.370.84*2.370.84*58.3411.13 58.3411.13组别组别例数例数注：配对检验治疗前后比较，注：配对检验治疗前后比较，*P0.05P0.05，*P0.01P0.01；两组治疗前后差值比较，；两组治疗前后差值比较，P0.05P0.05。低分子肝素在增殖性肾炎中的应

31、用低分子肝素在增殖性肾炎中的应用第五十一页，讲稿共八十三页哦*12012010010080806060404020200 0121210108 86 64 42 20 0-8-8-6-6-4-4-2-20 02 2 4 46 68 8为低分子量肝素治疗开始时间与低分子量肝素治疗前比较，为低分子量肝素治疗开始时间与低分子量肝素治疗前比较，*P0.01P0.01低分子量肝素治疗前后尿蛋白定量和肌酐清除率的变化低分子量肝素治疗前后尿蛋白定量和肌酐清除率的变化尿蛋白尿蛋白肌酐清除率肌酐清除率肌酐清除率肌酐清除率(ml/min)(ml/min)时间时间(周周)尿蛋白定量尿蛋白定量(g/24(g/24小时

32、小时)杨筱伟杨筱伟 中华内科杂志中华内科杂志 19971997年年1111月月 第第3636卷卷 第第1111期期低分子肝素在增殖性肾炎中的应用低分子肝素在增殖性肾炎中的应用第五十二页，讲稿共八十三页哦q低分子量肝素同样具有抗炎、抗增殖作用，可抑制系膜细胞增殖和细胞外基质合成，可促进系膜细胞释放组织因子途径抑制物防治肾小球内凝血q药代动力学研究证实，即使肾功能明显损害时(肌酐清除率15ml/min)也可安全使用，因此低分子量因此低分子量肝素完全有可能代替普通肝素治疗肾小球疾病肝素完全有可能代替普通肝素治疗肾小球疾病杨筱伟杨筱伟 中华内科杂志中华内科杂志 19971997年年1111月月 第第3

33、636卷卷 第第1111期期低分子肝素在增殖性肾炎中的应用低分子肝素在增殖性肾炎中的应用第五十三页，讲稿共八十三页哦LMWH LMWH 对对 糖糖 尿尿 病病 肾肾 病病 作作 用用 防止链脲佐菌素糖尿病大鼠系膜基质扩张防止链脲佐菌素糖尿病大鼠系膜基质扩张 防止肾小球基底膜增厚防止肾小球基底膜增厚 恢复肾小球基底膜上的阴离子电荷屏障恢复肾小球基底膜上的阴离子电荷屏障恢复肾小球基底膜上的阴离子电荷屏障恢复肾小球基底膜上的阴离子电荷屏障 减轻糖尿病大鼠蛋白尿的产生减轻糖尿病大鼠蛋白尿的产生第五十四页，讲稿共八十三页哦 低分子肝素在血透中的应用低分子肝素在血透中的应用第五十五页，讲稿共八十三页哦血液

34、透析时的抗凝血液透析时的抗凝 肝素抗凝法肝素抗凝法 枸椽酸抗凝法枸椽酸抗凝法 前列腺素抗凝法前列腺素抗凝法 其它抗凝法（水蛭素、噻氯匹定）其它抗凝法（水蛭素、噻氯匹定）目前应用最广泛的仍为肝素抗凝法，且低分目前应用最广泛的仍为肝素抗凝法，且低分目前应用最广泛的仍为肝素抗凝法，且低分目前应用最广泛的仍为肝素抗凝法，且低分 子肝素已逐渐增多子肝素已逐渐增多子肝素已逐渐增多子肝素已逐渐增多第五十六页，讲稿共八十三页哦低 分 子 肝 素 剂 量 与 用 法血透时预防血凝块形成 血透时预防血凝块形成血透时预防血凝块形成 体重体重(kg)(kg)血透开始时注射克赛剂量血透开始时注射克赛剂量 65650.4

35、ml0.4ml 70700.6ml0.6ml若血透时间超过若血透时间超过4 4小时，应再给予较少剂量克赛，此后血透小时，应再给予较少剂量克赛，此后血透所用剂量应根据初次血透观察到的效果进行调整。在有出血所用剂量应根据初次血透观察到的效果进行调整。在有出血危险性病人血透，克赛用量应是常用剂量的一半。危险性病人血透，克赛用量应是常用剂量的一半。第五十七页，讲稿共八十三页哦 低分子肝素对血透中的影响低分子肝素对血透中的影响UHUHLMWHLMWH（Enoxaparin)Enoxaparin)ACTACT延长倍数延长倍数延长倍数延长倍数1.7-2.01.7-2.01.1-1.31.1-1.3PTTPT

36、T延长倍数延长倍数延长倍数延长倍数2.4-2.72.4-2.71.3-1.71.3-1.7血肌酐变化血肌酐变化血肌酐变化血肌酐变化(1(1、4 4次次次次)64.2%64.2%、64.1%64.1%62.7%62.7%、61.9%61.9%透析器无凝血例数透析器无凝血例数透析器无凝血例数透析器无凝血例数15.9%15.9%21.6%21.6%管路滤网凝血管路滤网凝血管路滤网凝血管路滤网凝血20.5%20.5%22.3%22.3%穿刺点压迫时间穿刺点压迫时间穿刺点压迫时间穿刺点压迫时间8 8 分钟分钟分钟分钟6 6 分钟分钟分钟分钟透析器复用情况透析器复用情况透析器复用情况透析器复用情况4 4

37、次次次次/个个个个4 4 次次次次/个个个个于平于平 中华器官移植杂志中华器官移植杂志 19981998年年7 7月月 第第1919卷卷 第第3 3期期第五十八页，讲稿共八十三页哦0 0级：无凝血块级：无凝血块1 1级：数根纤维凝血级：数根纤维凝血2 2级：成束纤维凝血级：成束纤维凝血(需生理盐水冲洗需生理盐水冲洗)3 3级：完全凝结级：完全凝结透析器内凝血情况透析器内凝血情况(%)(%)0 01 12 2EnoxaparinEnoxaparin组组*88.988.99.59.51.61.6UFHUFH组组37.837.857.857.84.44.4*P0.01*P0.01。丁小强丁小强 中国

38、临床医学杂志中国临床医学杂志 19981998年年1212月月 第第5 5卷卷 第第4 4期期肝素在高危出血倾向患者血透中的应用第五十九页，讲稿共八十三页哦肝素在高危出血倾向患者血透中的应用与无肝素透析比较，应用与无肝素透析比较，应用LMWH(Enoxaparin)LMWH(Enoxaparin)血液透析，体外循环凝血现血液透析，体外循环凝血现象少，透析器复用次数增多，尿素氮肌酐清除率高象少，透析器复用次数增多，尿素氮肌酐清除率高(P0.01,P0.001)(P0.01,P0.001)，透，透析后空心纤维容积下降百分比小析后空心纤维容积下降百分比小(P0.001)(P0.001)。透析器内凝血

39、情况透析器内凝血情况(%)(%)0 01 12 2无肝素组无肝素组 343445457 7低分子肝素组低分子肝素组*818136364 4(Enoxaparin)(Enoxaparin)*P0.01*P0.01。万建新万建新 中国现代医学杂志中国现代医学杂志 20002000年年6 6月月第第1010卷卷 第第6 6期期第六十页，讲稿共八十三页哦*袁伟杰袁伟杰 上海地区透析患者血脂改变的调查上海地区透析患者血脂改变的调查 Chin J NephrolChin J NephrolMHDMHD透透 析析 患患 者者 血血 脂脂 情情 况况第六十一页，讲稿共八十三页哦袁伟杰袁伟杰 上海地区透析患者血

40、脂改变的调查上海地区透析患者血脂改变的调查 Chin J NephrolChin J NephrolMHD MHD 患患 者者 血血 脂脂 动动 态态 变变 化化第六十二页，讲稿共八十三页哦SHSH与与LMWHLMWH对血透患者血脂的影响对血透患者血脂的影响袁伟杰袁伟杰 中华肾脏病杂志中华肾脏病杂志 20002000年年6 6月月 第第1616卷卷 第第3 3期期TCTC：血透患者与正常人及两种肝素间均无明显差异：血透患者与正常人及两种肝素间均无明显差异：血透患者与正常人及两种肝素间均无明显差异：血透患者与正常人及两种肝素间均无明显差异TGTG：血透患者与正常人及两种肝素间均存在明显差异：血透

41、患者与正常人及两种肝素间均存在明显差异：血透患者与正常人及两种肝素间均存在明显差异：血透患者与正常人及两种肝素间均存在明显差异第六十三页，讲稿共八十三页哦SHSH与与LMWHLMWH对血透患者脂蛋白的影响对血透患者脂蛋白的影响袁伟杰袁伟杰 中华肾脏病杂志中华肾脏病杂志 20002000年年6 6月月 第第1616卷卷 第第3 3期期第六十四页，讲稿共八十三页哦SHSH与与LMWHLMWH对血透患者脂酶的影响对血透患者脂酶的影响袁伟杰袁伟杰 中华肾脏病杂志中华肾脏病杂志 20002000年年6 6月月 第第1616卷卷 第第3 3期期第六十五页，讲稿共八十三页哦低分子肝素对血透患者血小板数低分子

42、肝素对血透患者血小板数量及平均体积的影响量及平均体积的影响第六十六页，讲稿共八十三页哦尿尿 毒毒 症症 时时 血血 凝凝 学学 异异 常常 血小板功能障碍与肾功能减退的程度有关。血小板功能障碍与肾功能减退的程度有关。当当Scr10mg/dl时，血小板功能正常；时，血小板功能正常；Scr10mg/dl时，血小板功能异常。时，血小板功能异常。第六十七页，讲稿共八十三页哦血血 小小 板板 异异 常常 的的 原原 因因原因涉及多种因素，如尿毒素、代谢性原因涉及多种因素，如尿毒素、代谢性酸中毒等。酸中毒等。对于血液透析患者来说，还要考虑抗凝对于血液透析患者来说，还要考虑抗凝剂应用对血小板负面影响。剂应用

43、对血小板负面影响。肝素对血小板的副作用肝素对血小板的副作用“肝素诱导的血肝素诱导的血小板减少症（小板减少症（HIT）”第六十八页，讲稿共八十三页哦对象对象49例维持血液透析患者，男性例维持血液透析患者，男性20例，女例，女性性29例，例，年龄年龄4576岁，平均岁，平均56.7岁。岁。透析时间在透析时间在15年，平均年，平均2.3年。年。分为普通肝素组（分为普通肝素组（UFH，24例）与低分例）与低分子肝素组（子肝素组（LMWH，25例）。例）。所有患者均使用促红细胞生成素。所有患者均使用促红细胞生成素。第六十九页，讲稿共八十三页哦观察时间与指标观察时间与指标 分别在使用抗凝剂分别在使用抗凝剂

44、3月前后，于透析前抽月前后，于透析前抽血检测血小板计数（血检测血小板计数（PLT）、血小板平均）、血小板平均体积（体积（MPV）。）。第七十页，讲稿共八十三页哦结结 果果 两组患者在使用抗凝剂前血小板计数均两组患者在使用抗凝剂前血小板计数均较正常值低（较正常值低（p0.05）使用抗凝剂后，两组患者血小板计数较使用抗凝剂后，两组患者血小板计数较使用前没有显著改变；且两组间比较也使用前没有显著改变；且两组间比较也没有显著差异。没有显著差异。第七十一页，讲稿共八十三页哦两组患者两组患者MPV使用抗凝剂前均高于正常使用抗凝剂前均高于正常对照对照两组患者血小板两组患者血小板MPV在使用抗凝剂后均在使用抗

45、凝剂后均较使用前减小较使用前减小使用使用UFH组患者血小板组患者血小板MPV显著低于显著低于LMWH组患者组患者MPV（p0.05）第七十二页，讲稿共八十三页哦对照组对照组对照组对照组UFHUFHLMWHLMWH使用前使用前使用前使用前使用后使用后使用后使用后使用前使用前使用前使用前使用后使用后使用后使用后PLTPLT200.00200.0051.02 51.02 128.22128.2248.19*48.19*148.00148.0050.1950.19*134.05134.0570.73*70.73*139.54139.5448.6448.64*MPVMPV9.209.200.92 0.9

46、2 9.879.871.551.55*9.319.311.361.36 10.4810.482.132.13*9.719.711.321.32 LMWHLMWH、UFHUFH对血小板对血小板PLTPLT、MPVMPV的影响的影响*p0.05 vs control*p0.05 vs control；p0.05 p0.05 使用后使用后使用后使用后vsvs使用前；使用前；使用前；使用前；p0.05 HMWH vs UFHp0.05 HMWH vs UFH 第七十三页，讲稿共八十三页哦血小板平均体积在使用抗凝剂前比正常对照组血小板平均体积在使用抗凝剂前比正常对照组显著增大，在使用抗凝剂显著增大，在使

47、用抗凝剂3月后，月后，MPV均显著减均显著减小。小。同时，使用低分子肝素患者的同时，使用低分子肝素患者的MPV较使用普通较使用普通肝素患者肝素患者MPV大，差别显著。大，差别显著。血小板体积增大是因为血小板转换速度加快，血小板体积增大是因为血小板转换速度加快，新生血小板形成增加所致，后者是由于骨髓干新生血小板形成增加所致，后者是由于骨髓干细胞增加血小板的形成以及释放之故。细胞增加血小板的形成以及释放之故。结论结论第七十四页，讲稿共八十三页哦小小 结结LMWH较较SH的血透中的优越性的血透中的优越性n 剂量准确，易于个体化剂量准确，易于个体化n 单次静脉注射，操作方便单次静脉注射，操作方便n 抗

48、凝效果佳，出血并发症少抗凝效果佳，出血并发症少n 对血脂影响小，保护肾功能对血脂影响小，保护肾功能第七十五页，讲稿共八十三页哦 低分子肝素应用中注意事项第七十六页，讲稿共八十三页哦 副副副副 作作作作 用用用用n n偶有出血，主要发生于其他危险因素并存偶有出血，主要发生于其他危险因素并存的情况下的情况下n n偶有血小板减少症偶有血小板减少症n n极少有注射部位皮肤坏死或小血肿n n偶有过敏性反应偶有过敏性反应n n转氨酶增高，通常是一过性的转氨酶增高，通常是一过性的第七十七页，讲稿共八十三页哦禁禁禁禁 忌忌忌忌 症症症症n n低分子肝素过敏n n有低分子肝素引起的血小板减少症病史有低分子肝素引

49、起的血小板减少症病史n n与凝血障碍有关的出血征象或增加出血危险性，除了非肝素诱导的弥漫性血管内凝血外n n容易出血的器质性病变容易出血的器质性病变(如活动性消化性溃疡如活动性消化性溃疡)n n脑血管出血性意外脑血管出血性意外n n急性细菌性心内膜炎急性细菌性心内膜炎第七十八页，讲稿共八十三页哦药药药药 物物物物 相相相相 互互互互 作作作作 用用用用n n阿斯匹林、抵克立得，非类固醇类消炎药合阿斯匹林、抵克立得，非类固醇类消炎药合用可增加出血危险性，应密切监测用可增加出血危险性，应密切监测n n应用口服抗凝药，糖皮质类固醇和右旋糖酐患者，小心应用速碧林患者，小心应用速碧林n n由低分子肝素治

50、疗转化为口服抗凝药治疗，注意临床监测第七十九页，讲稿共八十三页哦 应应应应 用用用用 注注注注 意意意意n n常规检查血小板计数常规检查血小板计数n n慎用于肝功能不全，肾功能不全，难以控制慎用于肝功能不全，肾功能不全，难以控制的高血压，容易引起出血的器官病变的高血压，容易引起出血的器官病变n n严重肾功能不全者减量应用克赛n n克赛不可用于肌肉注射第八十页，讲稿共八十三页哦n n出血是过量的主要临床征象，应检查血小板计数和其他凝血指标n n轻度出血时克赛减量或推迟应用，一般不需要特别的治疗不需要特别的治疗n n鱼精蛋白仅应用在严重的病例。鱼精蛋白鱼精蛋白仅应用在严重的病例。鱼精蛋白主要中和克