化学生物学第四章生物转化.ppt

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1、化学生物学第四章生物转化现在学习的是第1页，共41页第四章生物转化第四章生物转化 Chapter 4.bio-transformation 第五次课第五次课现在学习的是第2页，共41页第一节第一节 概概 述述生物转化生物转化(biotransformation)或称或称代谢转化代谢转化(metabolic transformation)，指，指化学物质在生物体内经酶催化或非酶化学物质在生物体内经酶催化或非酶作用转化成一些代谢物的过程作用转化成一些代谢物的过程。生物解毒生物解毒/生物灭活（生物灭活（biodetoxication）生物活化（生物活化（bioactivation）或增毒作用（）或增

2、毒作用（toxication）化化学学物物质质能能否否发发挥挥其其毒毒作作用用和和毒毒性性大大小小；化化学学物物质质通通过过生生物物转转运运到到达达效效应应部部位位的的剂剂量量或或浓浓度度外外，生生物物体体对对化化学学物物质质的的代代谢谢转转化化途途径径和和代代谢谢能能力力研研究究和和了了解解毒毒物物代代谢谢转转化化的的方方式式和和机机理理，对对中中毒毒机机理理研研究究提提供供基基础础资资料料，对对治治疗疗和和诊诊断断，亦亦有有实用价值。实用价值。现在学习的是第3页，共41页生物解毒生物灭活作用生物解毒生物灭活作用（biodetoxication）:多数毒物多数毒物低毒或无毒的产物低毒或无毒的

3、产物;亲脂化学物质亲脂化学物质极性较强的亲水物质极性较强的亲水物质 加速其随尿液或胆汁排出。加速其随尿液或胆汁排出。生物活化生物活化（bioactivation）或）或 增毒作用增毒作用（toxication）:无毒或低毒物质无毒或低毒物质有毒或毒性大的产物有毒或毒性大的产物 化学物质生物转化的主要器官化学物质生物转化的主要器官：肝肝脏脏含含有有丰丰富富的的生生物物转转化化酶酶系系，是是化化学学物物质质生生物物转转化化的的主主要要器官。器官。肺肺、肾肾、胃胃、肠肠、神神经经、皮皮肤肤和和胎胎盘盘等等组组织织均均具具有有生生物物转转化功能。化功能。现在学习的是第4页，共41页 化学物质在生物体代

4、谢转化的复杂性化学物质在生物体代谢转化的复杂性:多多数数化化学学物物质质的的代代谢谢转转化化需需经经多多个个连连续续反反应应，不不同同反反应应可可先后进行；先后进行；同一种化学物质在体内可有多种代谢途径同一种化学物质在体内可有多种代谢途径;可可以以在在不不同同的的组组织织器器官官先先后后发发生生不不同同反反应应，生生成成不不同同的的代代谢谢产产物；物；机体与外来化学物质相互作用是在分子水平上进行的；机体与外来化学物质相互作用是在分子水平上进行的；化学物质的分子结构可发生下列改变化学物质的分子结构可发生下列改变:活性功能基团的增减或改变活性功能基团的增减或改变;整个分子的降解整个分子的降解;与某

5、些内源性化学物质结合等。与某些内源性化学物质结合等。现在学习的是第5页，共41页 化学物质生物转化的两重性：化学物质生物转化的两重性：生物解毒或灭活生物解毒或灭活(biodetoxication)：高亲脂性高亲脂性 极性较强、水溶性物质，易排出；极性较强、水溶性物质，易排出；同时代谢物透过生物膜进入细胞的能力减弱；同时代谢物透过生物膜进入细胞的能力减弱；与组织成分的亲和力降低，其生物活性灭活。与组织成分的亲和力降低，其生物活性灭活。生物活化生物活化(bioactivation)：化学物母体毒性小或无毒化学物母体毒性小或无毒活泼的化学性质；活泼的化学性质；与各种大分子发生不可逆的反应，破坏其化学

6、与各种大分子发生不可逆的反应，破坏其化学 结构和生理生化功能结构和生理生化功能 细胞死亡或癌变。细胞死亡或癌变。现在学习的是第6页，共41页第二节第二节 生物转化过程生物转化过程 I 相相反反应应即即降降解解反反应应(degradation reaction)：包包括括氧氧化化、还还原原和和水水解解。可可直直接接改改变变物物质质的的基基团团使使之之分分解解，并并增增加加新新的的功功能能基基因因而而增增加加极极性性，如如OH、SH、NH、COOH等等，以以利利进行进行相反应。相反应。相反应相反应即即结合反应结合反应(conjugation reaction)I 相相反反应应产产物物和和一一些些强

7、强极极性性基基团团如如葡葡萄萄糖糖、硫硫酸酸等等结结合合，生物活性降低，水溶性增加，有利排出。生物活性降低，水溶性增加，有利排出。相反应场所：细胞的相反应场所：细胞的微粒体微粒体、线粒体线粒体及及胞液胞液。现在学习的是第7页，共41页一、常见氧化反应类型一、常见氧化反应类型 羟化反应羟化反应 环氧化反应环氧化反应 脱烷基反应脱烷基反应 氧化脱硫或硫氧化反应氧化脱硫或硫氧化反应 醇和醛类脱氢反应醇和醛类脱氢反应 1.羟化反应羟化反应：在细胞微粒体内进行。：在细胞微粒体内进行。包括脂肪族羟化、芳香族羟化及包括脂肪族羟化、芳香族羟化及N-羟化。羟化。如如R-CH2-CH3烷烃烷烃 R-CH2-CH2

8、OH醇；醇；R-C6H5芳香烃芳香烃R-C6H4OH 酚类。酚类。羟化后大多毒性增强羟化后大多毒性增强。现在学习的是第8页，共41页2.环环氧氧化化反反应应：芳芳香香烃烃类类或或烯烯烃烃类类化化合合物物的的不不饱饱和和键键上上，直直接接加加氧生成不稳定的环氧化物。氧生成不稳定的环氧化物。如如苯苯环环上上有有卤卤族族元元素素取取代代或或是是多多环环芳芳烃烃氧氧化化时时，则则能能形形成成较稳定的环氧化物。较稳定的环氧化物。环环氧氧化化物物是是一一种种亲亲电电子子的的活活性性中中间间代代谢谢物物，其其毒毒性性远远大大于于母母体体化化学学物物，可可与与生生物物大大分分子子共共价价结结合合，是是一一种种

9、遗遗传传毒毒物物，可可导导致癌瘤。致癌瘤。3.脱脱烷烷基基反反应应：某某些些有有机机化化学学物物在在O-、N-、S-原原子子上上带带有有烷烷基基，在在氧氧化化过过程程中中易易被被羟羟化化，进进而而脱脱去去烷烷基基，生生成成醛醛和和脱脱烷烷基基产物，称脱烷基反应。产物，称脱烷基反应。常使毒性增加常使毒性增加。现在学习的是第9页，共41页4.氧化脱硫氧化脱硫或或硫氧化反应硫氧化反应：例如，：例如，农农药药对对硫硫磷磷经经氧氧化化脱脱硫硫反反应应生生成成对对氧氧磷磷，其其毒毒性性增增强强若若干干倍；倍；农农药药内内吸吸磷磷经经硫硫氧氧化化生生成成亚亚砜砜型型内内吸吸磷磷，毒毒性性比比母母体体增增加加

10、510倍。倍。5.醇醇和和醛类脱氢反应醛类脱氢反应：主主要要在在细细胞胞液液中中进进行行，经经醇醇脱脱氢氢酶酶、醛醛脱脱氢氢酶酶等等催催化化，使使醇醇和和醛醛类类脱脱氢氢氧氧化化，最最后后生生成成CO2。这这些些基基团团的的氧氧化化反反应应具有解毒意义具有解毒意义。但某些但某些中间代谢物也有毒性中间代谢物也有毒性。现在学习的是第10页，共41页二、还原反应二、还原反应 化化学学物物质质在在哺哺乳乳动动物物组组织织内内的的还还原原反反应应，在在无无氧氧条条件件下下易易于于发发生生。所所需需的的电电子子或或氢氢由由还还原原酶酶(NADH)或或还还原原型型辅辅酶酶(NADPH)供给。供给。肠肠道道细

11、细菌菌和和肠肠壁壁细细胞胞的的还还原原酶酶活活性性较较高高，当当某某些些化化学学物物质质进进入入肠肠道道或或化化学学物物质质在在肝肝内内结结合合反反应应后后的的代代谢谢物物随随胆胆汁汁排排出出时时，在在肠肠道道可可被还原。被还原。常见还原反应类型：常见还原反应类型：硝基还原硝基还原偶氮还原偶氮还原还原脱卤还原脱卤现在学习的是第11页，共41页1.硝硝基基还还原原：芳芳香香族族硝硝基基化化合合物物的的-NO被被还还原原成成-NH，多多数数反反应是在厌氧条件下进行的。应是在厌氧条件下进行的。例如：硝基苯例如：硝基苯亚硝基苯亚硝基苯羟氨基苯羟氨基苯苯胺苯胺三三硝硝基基甲甲苯苯2,4,6位位置置上上的

12、的硝硝基基，均均可可经经硝硝基基还还原原为为氨氨基基，产产生生多种氨基类代谢物。多种氨基类代谢物。2.偶偶氮氮还还原原：偶偶氮氮化化合合物物经经偶偶氮氮还还原原反反应应，形形成成氢氢偶偶氮氮复复合合物，最后生成胺。反应可在有氧条件下进行。物，最后生成胺。反应可在有氧条件下进行。如：偶氮苯如：偶氮苯苯肼苯肼苯胺。苯胺。3.还还原原脱脱卤卤：许许多多卤卤代代烃烃化化合合物物可可经经微微粒粒体体酶酶的的催催化化，发发生生还还原脱卤反应。原脱卤反应。如如，四四氯氯化化碳碳在在体体内内经经还还原原脱脱卤卤形形成成三三氯氯甲甲基基自自由由基基(CCl3)和二氯碳烯和二氯碳烯(:CCl2)。现在学习的是第1

13、2页，共41页三、水解反应三、水解反应 水水解解是是由由化化学学物物质质的的一一个个分分子子加加上上一一个个水水分分子子使使之之裂裂解解成两个分子。成两个分子。环氧化物、酯类、酰胺类等在体内易被水解。环氧化物、酯类、酰胺类等在体内易被水解。水水解解反反应应是是有有机机磷磷酸酸酯酯农农药药在在哺哺乳乳动动物物体体内内的的重重要要代代谢谢方方式。式。1.环环氧氧化化物物水水解解：将将芳芳香香族族和和脂脂肪肪族族环环氧氧化化物物水水解解为为二二氢氢二二醇醇。多多数数环环氧氧化化物物经经水水解解形形成成的的代代谢谢物物活活性性降降低低，也也有有一一些些生生物物活活性增高性增高。如如3,4-苯苯并并芘芘

14、经经氧氧化化代代谢谢形形成成多多种种环环氧氧化化物物，其其中中苯苯并并芘芘7,8-环环氧氧化化物物，通通过过水水解解生生成成的的7,8-二二氢氢二二醇醇，可可进进一一步步被被混混合合功功能能氧氧化化酶酶氧氧化化为为7,8-二二氢氢二二醇醇-9,10-环环氧氧化化物物，是是一一种种强强致癌物致癌物。现在学习的是第13页，共41页2.酯酯类类和和酰酰胺胺类类水水解解：酯酯类类化化合合物物经经水水解解形形成成羟羟基基团团和和醇醇，酰酰胺胺类类化化合合物物经经水水解解形成形成酰胺和酸；羟基、醇和酰胺基酰胺和酸；羟基、醇和酰胺基可接受各种结合反应可接受各种结合反应。如如有有机机磷磷酸酸酯酯，敌敌敌敌畏畏

15、、对对硫硫磷磷、乐乐果果和和马马拉拉硫硫磷磷等等，经经水水解解反反应应产产生生的的代代谢物，其谢物，其生物活性降低或消失生物活性降低或消失。四、结合反应四、结合反应 结结合合反反应应（conjugation reaction）是是外外来来化化学学物物经经过过第第一一相相反反应应具具有有羟羟基基、羧羧基基、氨氨基基、环环氧氧基基等等极极性性基基团团后后，与与另另外外一一些些具具有有极极性性基基团团的的内内源源性性化学物进一步发生生物合成的反应。化学物进一步发生生物合成的反应。经结合反应，代谢产物的极性进一步增强，更易溶于水，有利于排出体外经结合反应，代谢产物的极性进一步增强，更易溶于水，有利于排

16、出体外。在在哺哺乳乳动动物物中中常常见见有有葡葡糖糖醛醛酸酸结结合合，硫硫酸酸结结合合、谷谷胱胱甘甘肽肽结结合合、乙乙酰酰化化、甲甲基化基化及及氨基酸氨基酸结合等形式。结合等形式。各种结合反应的能力各种结合反应的能力：葡糖醛酸结合葡糖醛酸结合氨基酸结合氨基酸结合硫酸结合和谷胱甘肽结合硫酸结合和谷胱甘肽结合 现在学习的是第14页，共41页结合反应的主要类型结合反应的主要类型 结合类型结合基团反应底物类型酶定位糖苷结合UDP-葡糖醛酸酚、醇、羧酸、芳香胺、硫醇微粒体硫酸结合3-磷酸腺苷-5-磷酸酚、芳香胺胞浆甲基化S-腺苷甲硫氨酸（SAM）多元酚、硫醇、胺类胞浆、微粒体氨基酸结合甘氨酸、谷氨酸、牛

17、磺酸羧酸（乙酰辅酶A衍生物）线粒体、胞浆谷胱甘肽结合多种亲电化合物（环氧化物胞浆乙酰化芳香胺、氨基酸胞浆现在学习的是第15页，共41页1.葡葡糖糖醛醛酸酸结结合合：最最重重要要的的结结合合反反应应，除除猫猫外外哺哺乳乳动动物物均均可发生。可发生。很很多多外外来来化化学学物物质质或或其其中中间间代代谢谢物物均均能能与与葡葡糖糖醛醛酸酸结结合。形成合。形成O-葡糖醛酸、葡糖醛酸、N-葡糖醛酸苷、葡糖醛酸苷、S-葡糖醛酸苷。葡糖醛酸苷。一一般般葡葡糖糖醛醛酸酸结结合合反反应应可可使使化化学学物物质质的的毒毒性性下下降降，但但芳芳香香胺胺的的N-葡葡糖糖醛醛酸酸苷苷经经肾肾进进入入膀膀胱胱后后，由由于

18、于尿尿液液的的pH一一般般均均7，使使芳芳香香胺胺中中-OH解解离离，形形成成氮氮鎓鎓离离子子，后后者者可可与与DNA大分子共价结合，引起膀胱肿瘤大分子共价结合，引起膀胱肿瘤。现在学习的是第16页，共41页2.硫硫酸酸结结合合：与与外外来来化化学学物物质质的的羟羟基基团团结结合合，是是重重要要的的相相代代谢谢反反应应。硫硫酸酸供供体体来来自自体体内内3-磷磷酸酸腺腺苷苷-S-磷磷酰酰硫硫酸酸(FAPS)。醇醇、酚酚、芳芳香香胺胺类类化化合合物物，均均能能与与硫硫酸酸结结合合形形成成硫硫酸酸酯酯。因因体内硫酸来源有限，易于消耗。体内硫酸来源有限，易于消耗。硫酸结合使化学物的硫酸结合使化学物的毒性

19、降低毒性降低。但但某某些些芳芳香香胺胺类类化化合合物物，如如2-乙乙酰酰氨氨基基芴芴(2-AAF)，经经N-羟羟化化，其其羟羟基基可可与与硫硫酸酸结结合合形形成成硫硫酸酸酯酯，致致癌癌性性比比AAF更更强。强。现在学习的是第17页，共41页3.谷谷胱胱甘甘肽肽结结合合：谷谷胱胱甘甘肽肽(g1utathione，GSH)机机体体胞胞液液含含量量很很高高(特别是肝细胞特别是肝细胞)。GSH为为强强亲亲核核物物质质，GSH能能保保持持谷谷氨氨酸酸和和半半胱胱氨氨酸酸的的极极性性并并带带负负电电荷荷，可可以以提提高高与与亲亲电电物物质质结结合合后后的的水水溶溶性性，清清除除活性代谢物活性代谢物。GSH

20、能能为为亲亲电电子子物物质质或或氧氧化化代代谢谢物物提提供供巯巯基基，形形成成无无毒毒的的结结合合物物，阻阻断断亲亲电电物物质质与与生生物物大大分分子子共共价价结结合合，防防止止活活性化学物对细胞的损害性化学物对细胞的损害。GSH在在体体内内的的生生成成和和储储备备有有一一定定限限量量，如如接接触触过过量量毒毒物物，使使GSH耗尽而产生毒作用耗尽而产生毒作用。现在学习的是第18页，共41页4.氨氨基基酸酸结结合合：含含羧羧基基(-COOH)化化合合物物，如如苯苯乙乙酸酸、苯苯甲甲酸酸、苯苯丙丙烯烯酸酸和和杂杂环环羧羧酸酸等等，在在酰酰基基辅辅酶酶A合合成成酶酶作作用用下下，与与乙乙酰酰辅辅酶酶

21、A形形成成酰酰基基酸酸辅辅酶酶A，然然后后在在酰酰基基转转移移酶酶作作用用下下与与氨氨基基酸酸(甘氨酸、谷氨酸甘氨酸、谷氨酸等等)结合。结合。如如苯苯甲甲酸酸在在体体内内转转化化为为苯苯甲甲酰酰辅辅酶酶A后后，与与甘甘氨氨酸酸结结合合生生成成马马尿尿酸酸，易易于于排排出出体体外外。剧剧毒毒的的氢氢氰氰酸酸也也可可与与半半胱胱氨酸结合而氨酸结合而解毒解毒。现在学习的是第19页，共41页第三节第三节 生物转化酶生物转化酶参与参与I 相和相和相反应的酶类主要包括相反应的酶类主要包括：细细胞胞微微粒粒体体：细细胞胞色色素素P-450酶酶系系(cytochrome P-450 system)、黄素单加氧

22、酶黄素单加氧酶(FMO)细胞液细胞液：醇脱氢酶醇脱氢酶(ALDH)和和醛脱氢酶醛脱氢酶(ADH)；细细胞胞微微粒粒体体或或胞胞液液：环环氧氧化化物物水水解解酶酶(EH)、脂脂酶酶(eslerase)和和酰胺酶酰胺酶(amidase)；参参与与相相反反应应：葡葡糖糖醛醛酸酸转转移移酶酶(GT)、硫硫酸酸转转移移酶酶、谷谷胱胱甘甘肽肽-S-转转移移酶酶(GST)，N-乙乙酰酰基基转转移移酶酶(NAT)及及氨氨基基酸酸N-酰酰基基转移酶转移酶等。等。细细胞胞色色素素P-450酶酶系系是是外外来来化化学学物物质质代代谢谢转转化化I相相反反应应的的最最重重要酶。要酶。现在学习的是第20页，共41页细胞色

23、素细胞色素P-450酶系的组成：酶系的组成：血血红红素素蛋蛋白白类类，包包括括细细胞胞色色素素P-450和和细细胞胞色色素素b5，具具有有传传递递电电子子的的功能；功能；黄黄素素蛋蛋白白类类，包包括括NADPH-细细胞胞色色素素C还还原原酶酶或或P-450还还原原酶酶和和NADH-细胞色素细胞色素b5还原酶，具有还原酶，具有提供电子和传递电子提供电子和传递电子的功能；的功能；脂脂类类，主主要要是是磷磷脂脂酰酰胆胆碱碱，对对膜膜上上各各种种蛋蛋白白酶酶起起固固定定作作用用，促促进进底底物物的的羟化反应羟化反应，或增强外来化学物与细胞色素，或增强外来化学物与细胞色素P-450的结合。的结合。细细胞

24、胞色色素素P-450酶酶系系是是多多种种同同工工酶酶的的集集合合体体，可可催催化化不不同同类类型型的的氧氧化化反反应应，在一定条件下在一定条件下也能催化还原反应也能催化还原反应。一、细胞色素一、细胞色素P-450酶系酶系细胞色素细胞色素P-450酶含铁卟啉蛋白结构。酶含铁卟啉蛋白结构。内质网酶或微粒体酶；内质网酶或微粒体酶；混合功能氧化酶混合功能氧化酶(MFO)；单加氧酶或加单氧酶单加氧酶或加单氧酶(Mono-oxygenase)。人肝脏有人肝脏有20种以上细胞色素种以上细胞色素P-450酶。酶。现在学习的是第21页，共41页P-450酶系催化氧化反应的四个阶段：酶系催化氧化反应的四个阶段：(

25、1)外外来来化化学学物物质质作作为为底底物物(substrate，S)进进入入细细胞胞，首首先先与与氧氧化型细胞色素化型细胞色素P-450(Fe3+)结合，形成结合，形成S-P-450(Fe3+)复合物；复合物；(2)后后者者在在NADPH细细胞胞色色素素P-450还还原原酶酶的的作作用用下下，由由NADPH提提供供电子，形成电子，形成S-P-450(Fe2+)二元复合物；二元复合物；(3)分子氧进入复合物，形成分子氧进入复合物，形成S-P-450(Fe22+)-O2三元复合物；三元复合物；(4)NADH提提供供电电子子，使使O2活活化化为为氧氧离离子子，其其中中一一个个氧氧原原子子与与底底物

26、物生生成成氧氧化化产产物物而而被被释释放放，另另一一个个氧氧原原子子与与二二个个质质子子结合形成结合形成H2O。P-450(Fe2+)变为变为P-450(Fe3+)再次参与氧化过程。再次参与氧化过程。现在学习的是第22页，共41页第四节第四节 生物活化生物活化外外来来化化学学物物质质经经生生物物转转化化的的结结果果是是活活化化还还是是灭灭活活，主主要要取取决决于于机机体体吸吸收收化化学学物物质质的的剂剂量量，化化学学物物质质在在体体内内的的代代谢谢途途径径，以及体内代谢酶的相对活力。以及体内代谢酶的相对活力。在在同同一一生生物物体体内内，外外来来化化学学物物质质可可同同时时被被不不同同酶酶所所

27、代代谢谢，并并有有多多种种代代谢谢途途径径，产产生生多多种种代代谢谢物物，它它们们相相互互之之间间平平衡衡的的结结果果常常用用来来评评估估外外来来化化学学物物质质对对生生物物体体的的毒毒作作用用性性质质和和毒性大小。毒性大小。绝绝大大多多数数有有机机化化学学物物质质的的毒毒性性，主主要要是是由由于于其其活活性性代代谢谢物物引起。引起。第六次课第六次课现在学习的是第23页，共41页常见的活性代谢物：常见的活性代谢物：一、亲电子反应物一、亲电子反应物(electrophilic reactants)亲亲电电子子物物质质是是指指缺缺乏乏电电子子对对的的化化学学物物质质，一一般般含含有有电电子子密密度

28、度较较低低的的原原子子，易易于于攻攻击击电电子子密密度度较较高高的的亲亲核核中中心心(nucleophilic center)。很很多多生生物物大大分分子子，如如蛋蛋白白质质、核核酸酸、酶酶等等具具有有亲亲核核中中心心；某些生物分子，如谷胱甘肽某些生物分子，如谷胱甘肽(GSH)也具有这种特性。也具有这种特性。许许多多外外来来化化学学物物质质在在生生物物体体内内经经细细胞胞色色素素P-450酶酶系系催催化化的的氧氧化化反反应应，如如环环氧氧化化、C-羟羟化化、N-羟羟化化、脱脱烷烷基基、氧氧化化脱脱硫硫或或硫硫氧氧化化及及某某些些结结合合反反应应等等，均均可可产产生生亲亲电电子子代谢物。代谢物。

29、现在学习的是第24页，共41页多多数数亲亲电电子子反反应应物物易易与与GSH结结合合而而解解毒毒，当当体体内内GSH被被耗尽时可出现毒性。耗尽时可出现毒性。另另外外有有一一些些亲亲电电子子反反应应物物不不是是谷谷胱胱甘甘肽肽-S-转转移移酶酶的的底底物物，故不易与故不易与GSH结合，如二甲基亚硝胺等外来化学物质。结合，如二甲基亚硝胺等外来化学物质。亲亲电电子子反反应应物物一一方方面面很很易易与与体体内内大大分分子子共共价价结结合合，另另一一方方面面也也可与组织氧分子发生反应，形成许多可与组织氧分子发生反应，形成许多活性氧活性氧。现在学习的是第25页，共41页二、自由基二、自由基(free ra

30、dical)自自由由基基是是指指化化合合物物中中的的共共价价键键发发生生均均裂裂而而产产生生含含奇奇数数电电子子或或不不对对称称电电子子的的原原子子、原原子子团团、分分子子或或离离子子。通通常常以以 R 表表示示，圆点代表不对称电子。圆点代表不对称电子。环环境境化化学学物物质质在在生生物物体体内内自自由由基基的的产产生生，多多数数发发生生于于代代谢谢转转化化的的氧氧化化或或还还原原过过程程，其其增增长长程程度度和和终终止止反反应应取取决决于于自自由基的活性和形成自由基的环境。由基的活性和形成自由基的环境。自自由由基基通通常常具具有有高高活活性性，可可与与细细胞胞O2、脂脂质质、巯巯基基、蛋蛋白

31、白质质相相互互作作用用产产生生生生物物危危害害，也也可可攻攻击击细细胞胞DNA，引引起起DNA单单链链断断裂裂和和碱碱基基羟羟化化，启启动动或或促促进进化化学学物物质质的的毒毒作作用用或或致致癌癌过过程。程。现在学习的是第26页，共41页有有些些环环境境化化学学物物质质本本身身即即为为自自由由基基，不不需需要要酶酶参参与与进进行行生生物物转转化化，即即可可直直接接作作用用于于生生物物膜膜。如如，香香烟烟的的烟烟雾雾、汽汽车车的的废气、氮氧化合物废气、氮氧化合物(NO2)等等。许许多多外外来来化化学学物物质质在在体体内内经经代代谢谢转转化化可可形形成成自自由由基基。如如卤卤代代烷烷烃烃、肼肼类类

32、、苯苯、三三硝硝基基甲甲苯苯等等化化学学物物质质均均属属此此类类。四四氯氯化化碳碳（CCl4）是是一一种种重重要要的的肝肝毒毒化化学学物物质质，它它在在体体内内经经细细胞胞色色素素P-450还还原原酶酶催催化化脱脱氯氯，使使C-Cl键键均均裂裂，形形成成三三氯氯甲甲基基自自由由基基(CC13)和和二二氧氧碳碳烯烯(:CCl2)，CCl3进进一一步步与与O2作作用用形形成成三三氯氯甲甲基过氧化自由基基过氧化自由基(CCl3O2)。自自由由基基可可直直接接攻攻击击生生物物膜膜的的多多不不饱饱和和脂脂肪肪酸酸，发发生生膜膜脂脂质质过过氧氧化化，:CCl2也也可可直直接接和和组组织织蛋蛋白白结结合合，

33、最最终终引引起起肝肝组组织织损损伤。伤。现在学习的是第27页，共41页三、活性氧（三、活性氧（active oxygen）活活性性氧氧又又称称活活性性氧氧自自由由基基，包包括括超超氧氧化化阴阴离离子子自自由由基基(O2-)、羟羟基基自自由由基基(OH)、过过氧氧化化氢氢(H2O2)和和单单线线态态氧氧(O2)。一一般般认为，活性氧的毒性很大，并有致突变和致癌效应。认为，活性氧的毒性很大，并有致突变和致癌效应。许许多多外外来来化化学学物物质质(如如酮酮类类、亚亚胺胺醌醌类类、芳芳香香族族硝硝基基化化合合物物、百百草草枯枯等等)在在体体内内进进行行生生物物转转化化时时，能能同同时时产产生生氧氧化化

34、还还原原循环（循环（redox cycling），可形成大量活性氧。），可形成大量活性氧。现在学习的是第28页，共41页如如硝硝基基化化合合物物在在NADPH-细细胞胞色色素素P-450还还原原酶酶作作用用下下，产产生生硝硝基基阴阴离离子子自自由由基基。当当有有氧氧存存在在时时，转转变变为为硝硝基基化化合合物物，同同时时产产生生O2-，此此过过程程为为一一循循环环过过程程。形形成成的的O2-可可发发生生岐岐化化反反应应生生成成H2O2。当当有有还还原原性性金金属属离离子子存存在在时时，O2-和和H2O2可可形形成成OH。O2-与与Fe3+反反应应可可形形成成O2或或O2-和和H2O2相相互互作

35、作用用也也可可形成形成O2。在硝基化合物的氧化还原循环过程中，在硝基化合物的氧化还原循环过程中，O2-一经形成，活一经形成，活性氧的其他成分也可相继产生。性氧的其他成分也可相继产生。现在学习的是第29页，共41页第五节第五节 影响生物转化的主要因素影响生物转化的主要因素代谢饱和代谢饱和-外来化学物质的吸收剂量；外来化学物质的吸收剂量；代谢酶的诱导和抑制代谢酶的诱导和抑制-化学物质的联合作用；化学物质的联合作用；生物体的种属差异及个体差异；生物体的种属差异及个体差异；遗传与代谢酶的多态性；遗传与代谢酶的多态性；饮食营养状况；饮食营养状况；环境因素。环境因素。现在学习的是第30页，共41页一、代谢

36、饱和一、代谢饱和(metabo1ic saturation)各各种种代代谢谢途途径径的的酶酶活活力力和和生生物物转转化化能能力力均均有有一一定定限限度度，随随着着化化学学物物质质吸吸收收剂剂量量或或浓浓度度的的增增加加，经经某某种种途途径径进进行行生生物物转转化化的的能能力力就就会会达达到到饱饱和和，该该化化学学物物质质的的代代谢谢途途径径就就会会发发生改变。生改变。化化学学物物质质进进入入机机体体的的剂剂量量，往往往往可可影影响响其其生生物物转转化化途途径径，改改变变代代谢谢产产物物。如如退退热热镇镇痛痛药药扑扑热热息息痛痛，即即醋醋氨氨酚酚(paracetanol)，过过量量使使用用可可引

37、引起起人人和和实实验验动动物物肝肝坏坏死死。研研究究表表明明，醋醋氨氨酚酚在在机机体体内内有有三三种种代代谢谢途途径径：(1)硫硫酸酸结结合合；(2)葡葡糖糖醛醛酸酸或或GSH结结合合；(3)经经细细胞胞色色素素P-450催催化化氧氧化化反反应应，产产生生活活性性代代谢谢物物(N-乙酰对苯醌亚胺乙酰对苯醌亚胺)。现在学习的是第31页，共41页二、代谢酶的诱导和抑制二、代谢酶的诱导和抑制 酶酶的的诱诱导导效效应应(enzyme induction)：某某些些化化学学物物质质可可使使代代谢谢酶酶活活力力增增强强或或使使酶酶的的含含量量增增加加，因因而而促促进进其其它它化化学学物物质质的的生生物物转

38、转化化过过程程，此此种种现现象象称称为为酶酶的的诱诱导导效效应应。具具有有这这种种作作用用的的化化学学物物质质称称为为诱诱导导剂剂(inducer)。大大多多是是一一些些有有机机化化学学物物质质，如某些药物、杀虫剂、致癌剂等均可诱导微粒体酶。如某些药物、杀虫剂、致癌剂等均可诱导微粒体酶。诱诱导导剂剂分分为为巴巴比比妥妥型型和和多多环环芳芳烃烃型型两两类类。因因细细胞胞色色素素P-450酶酶系系有有多多种种酶酶，不不同同类类型型的的诱诱导导剂剂可可对对其其中中一一种种或或几几种种酶酶具具有有诱诱导导效效应应，诱诱导导产产生生的的代代谢谢酶酶，对对各各种种外外来来化化学学物物质质的的代代谢活力并不

39、一致。谢活力并不一致。现在学习的是第32页，共41页巴巴比比妥妥型型诱诱导导剂剂使使细细胞胞色色素素P-450含含量量增增加加，促促进进多多种种药药物物或或毒毒物物的的代代谢谢(氨氨基基比比林林、乙乙基基吗吗啡啡、乙乙酰酰苯苯胺胺、3,4-苯苯并并芘及有机氯杀虫剂艾氏剂等芘及有机氯杀虫剂艾氏剂等)；多多环环芳芳烃烃型型诱诱导导剂剂，主主要要诱诱导导细细胞胞色色素素P-450的的一一种种同同功功酶酶(P-448或或Pl-450)活活性性，增增强强苯苯并并芘芘等等多多环环芳芳烃烃类类化化合合物物的的羟羟化反应。化反应。酶酶的的抑抑制制作作用用(enzyme inhibition):不不少少外外来来

40、物物质质对对代代谢谢酶酶可可产产生生抑抑制制作作用用。如如四四氯氯化化碳碳的的代代谢谢产产物物与与细细胞胞色色素素P-450共共价价结结合合，破破坏坏其其结结构构和和功功能能；氯氯化化钴钴可可抑抑制制色色素素合合成成的的亚亚铁铁络络合合酶酶活活性，使色素合成受阻；镍、铁等离子阻碍性，使色素合成受阻；镍、铁等离子阻碍P-450的合成。的合成。现在学习的是第33页，共41页有有许许多多外外来来化化学学物物质质可可接接受受同同一一种种酶酶的的催催化化，因因此此化化学学物物质质相相互互间间可可发发生生竞竞争争抑抑制制(competitive inhibition)。如如四四氯氯化化碳碳可可使使肝肝中中

41、氨氨基基比比林林和和乙乙基基吗吗啡啡的的代代谢谢减减弱弱；但但若若血血液液中乙醇浓度升高，可使一些化学物质的代谢过程受到抑制。中乙醇浓度升高，可使一些化学物质的代谢过程受到抑制。机机体体若若接接触触两两种种或或两两种种以以上上的的外外来来化化学学物物质质。由由于于某某些些物物质质对对代代谢谢酶酶的的诱诱导导或或抑抑制制，其其结结果果则则可可影影响响另另一一种种物物质质的的代代谢谢和和毒毒性，可以解释为外来物质的联合作用机制。性，可以解释为外来物质的联合作用机制。现在学习的是第34页，共41页代代谢谢酶酶的的诱诱导导或或抑抑制制对对化化学学物物质质产产生生毒毒效效应应的的影影响响具有两重性：具有

42、两重性：(1)如如果果物物质质A经经代代谢谢转转化化为为活活性性代代谢谢物物，则则物物质质B的的酶酶诱诱导导可可加强加强A的毒作用。的毒作用。(2)如如果果有有毒毒物物质质A经经代代谢谢转转化化产产生生无无毒毒或或低低毒毒的的代代谢谢物物，则则物物质质B的的酶诱导可增强物质酶诱导可增强物质A的解毒作用。的解毒作用。(3)如如果果有有毒毒物物质质A经经代代谢谢转转化化产产生生无无毒毒或或低低毒毒的的代代谢谢物物，则则物物质质B的酶抑制可增加物质的酶抑制可增加物质A的毒作用。的毒作用。(4)如如果果物物质质A经经代代谢谢转转化化为为活活性性代代谢谢物物，则则物物质质B的的酶酶抑抑制制可可降降低低物

43、质物质A的毒性。的毒性。现在学习的是第35页，共41页三、代谢酶的种属差异和个体差异三、代谢酶的种属差异和个体差异不不同同种种属属体体内内的的代代谢谢酶酶有有较较大大的的差差异异，甚甚至至同同一一种种属属不不同同品品系系也也有有差差异异。某某些些种种属属缺缺乏乏相相应应的的酶酶或或特特异异酶酶反反应应，或或种属间的酶水平差异很大。种属间的酶水平差异很大。如如猫猫缺缺乏乏葡葡糖糖醛醛酸酸转转移移酶酶，狗狗缺缺乏乏N-乙乙酰酰转转移移酶酶，猪猪缺缺乏乏硫硫酸酸转转移移酶酶；猪猪体体内内的的NADPH-细细胞胞色色素素P-450还还原原酶酶较较大大鼠鼠和和猴猴高高3倍倍；人人每每克克肝肝所所含含P-

44、450只只及及大大鼠鼠的的l/32/3，按按体体重重计计只只及及大大鼠鼠的的l/61/4，故故某某些些化化合合物物在在人人体体内内代代谢谢转转化化速度要比速度要比大鼠大鼠慢慢210倍。倍。现在学习的是第36页，共41页生生物物体体在在出出生生时时各各种种代代谢谢酶酶常常处处于于低低水水平平或或缺缺乏乏。如如葡葡糖糖醛醛酸酸转转移移酶酶，大大鼠鼠在在出出生生后后约约30天天才才达达到到成成年年鼠鼠水水平平；人人在在出出生生后后8周周，解解毒毒酶酶才才达达到到成成人人水水平平。性性别别对对代代谢谢酶酶活活性性也也有有影影响响。如如雄雄性性成成年年大大鼠鼠的的环环氧氧化化物物水水解解酶酶活活性性高高

45、于于雌雌性性2倍倍；混混合合功功能能氧氧化化酶酶活活性性雄雄性性也也高高于于雌雌性性。雌雌性性动动物物在在妊妊娠娠期期，某某些些代代谢谢转转化化酶酶活活性性可可以以下下降降，妊妊娠娠后后期期由由于于黄体酮和孕二醇增高，可抑制葡糖醛酸转移酶的活性。黄体酮和孕二醇增高，可抑制葡糖醛酸转移酶的活性。现在学习的是第37页，共41页 四、遗传与代谢酶的多态性四、遗传与代谢酶的多态性同同一一环环境境污污染染物物所所致致的的公公害害病病或或中中毒毒效效应应，在在不不同同人人群群中中有有很很大大差差别别；许许多多肿肿瘤瘤和和慢慢性性疾疾病病有有家家族族聚聚集集倾倾向向；某些药物的毒副反应只在部分个体中发生。某

46、些药物的毒副反应只在部分个体中发生。这这些些群群体体或或个个体体差差异异的的重重要要原原因因是是遗遗传传因因素素，也也就就是是遗遗传传决决定定了了不不同同种种属属、人人群群或或个个体体的的代代谢谢酶酶多多态态性性(polymorphism)差差异异，是是指指在在一一个个群群体体中中长长期期存存在在着着两两种种或或两两种种以以上上的的酶酶基基因因类类型型。现在学习的是第38页，共41页遗遗传传因因素素对对外外来来化化学学物物质质在在人人体体内内的的代代谢谢途途径径起起着着重重要要的的作作用用。因因遗遗传传变变异异而而导导致致代代谢谢酶酶多多态态性性的的，有有细细胞胞色色素素P-450、环环氧氧化

47、化物物水水解解酶酶、GSH-S-转转移移酶酶和和N-乙乙酰酰转转移移酶酶，其其中中细细胞胞色素色素P-450的多态性可能是生物代谢种属差异的基础。的多态性可能是生物代谢种属差异的基础。酶酶多多态态性性对对于于解解释释职职业业中中毒毒的的人人群群差差异异，检检出出高高危危人人群群进进行健康监护均有很重要的意义，是当前研究的热点。行健康监护均有很重要的意义，是当前研究的热点。现在学习的是第39页，共41页五、饮食营养状况五、饮食营养状况 蛋白质、脂质蛋白质、脂质、维生素和无机盐维生素和无机盐 CYP单加氧酶单加氧酶 CYP单加氧酶和单加氧酶和NADPH-CYP 六、环境因素六、环境因素 光亮和黑暗环境光亮和黑暗环境：GSH结合，结合，CYP单加氧酶活性单加氧酶活性 环境温度环境温度:现在学习的是第40页，共41页THE END OF CHAP 4!现在学习的是第41页，共41页