医学遗传学单基因病下精选PPT.ppt

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1、关于医学遗传学单基因病下第1页，讲稿共78张，创作于星期日常染色体隐性遗传病分析时应注意的问题常染色体隐性遗传病分析时应注意的问题确认偏倚与校正（确认偏倚与校正（WeinbergWeinberg先证者法）先证者法）亲缘系数和近亲结婚亲缘系数和近亲结婚(一一)、选择偏倚的产生：、选择偏倚的产生：ARAR携带者生育携带者生育n n个子女都正常的概率为个子女都正常的概率为（3/43/4）n n，子女全部正常的家庭被漏检而造成，子女全部正常的家庭被漏检而造成患者比例偏大（患者比例偏大（1/41/4）第2页，讲稿共78张，创作于星期日(二二)、亲缘系数和近亲结婚亲缘系数和近亲结婚亲亲缘缘系系数数：是是指

2、指有有共共同同祖祖先先的的两两个个人人，在在某某一位点上具有同一基因的概率一位点上具有同一基因的概率近近亲亲结结婚婚：是是指指在在3-4代代以以内内有有共共同同祖祖先先的的个体之间的婚配个体之间的婚配第3页，讲稿共78张，创作于星期日2Aa Aa121亲兄妹：亲兄妹：n设设1有一个基因有一个基因an该基因有该基因有1/2可能来自可能来自1n而而且且1将将a又又传传给给2的的可可能能性性是是1/21/2=1/4 n同同理理,2的的基基因因a传传给给1又又传传给给2的可能性也是的可能性也是1/4n某某 一一 基基 因因 相相 同同 的的 可可 能能 性性=1/4+1/4=1/2堂堂表兄妹表兄妹:1

3、/4 1/4+1/4 1/4=1/8第4页，讲稿共78张，创作于星期日与先证者的亲缘关系与先证者的亲缘关系 亲缘系数亲缘系数一卵双生一卵双生 1 1一级亲（父母、同胞、子女）一级亲（父母、同胞、子女）1/21/2二级亲（祖父母二级亲（祖父母/外祖父母、外祖父母、1/41/4叔姑叔姑/舅姨、半同胞、侄舅姨、半同胞、侄/甥甥 孙子女孙子女/外孙子女）外孙子女）三级亲（曾祖父母三级亲（曾祖父母/外曾祖父母、外曾祖父母、1/81/8曾孙子女曾孙子女/外曾孙子女、一级表亲）外曾孙子女、一级表亲）亲级与亲缘系数亲级与亲缘系数亲缘系数亲缘系数(k)=(1/2)(k)=(1/2)亲级数亲级数第5页，讲稿共78

4、张，创作于星期日随机婚配每胎得患儿的概率为：随机婚配每胎得患儿的概率为：1/1501/1501/4=1/900001/1501/1501/4=1/90000姨表兄妹婚配每胎得患儿的概率为：姨表兄妹婚配每胎得患儿的概率为：1/1501/81/4=1/48001/1501/81/4=1/4800表兄妹婚配出生半乳糖血症患儿风险比随机婚配约高表兄妹婚配出生半乳糖血症患儿风险比随机婚配约高1919倍倍姨表兄妹婚配半乳糖血症家系姨表兄妹婚配半乳糖血症家系n已知半乳糖血症在人群中的已知半乳糖血症在人群中的杂合子携带者频率为杂合子携带者频率为1/1501/150第6页，讲稿共78张，创作于星期日Cenani

5、-Lenz syndrome restricted to limb and kidney anomalies associated with LRP4 missense mutation 第7页，讲稿共78张，创作于星期日三、常染色体隐性遗传病发病风险的估计三、常染色体隐性遗传病发病风险的估计（一）家族无患者时发病风险的估计（一）家族无患者时发病风险的估计 根据根据Hardy-WeinbergHardy-Weinberg定律的公式：定律的公式：p p2 2+2pq+q+2pq+q2 2=1=1和和p+q=1p+q=1，发病率发病率=P=P（aaaa）（即隐性纯合体在群体中出现的频率）（即隐性纯

6、合体在群体中出现的频率）=q=q2 2携带者频率携带者频率P P（AaAa）2 2pqpqARAR的致病基因频率的致病基因频率q q=发病率发病率P（aa）q q2 2 第8页，讲稿共78张，创作于星期日假设：一对等位基因假设：一对等位基因A A和和a a，基因，基因，基因，基因A A频率为频率为频率为频率为p p，a a频率为频率为频率为频率为q q；则基因型频率必须符合二项式：则基因型频率必须符合二项式：则基因型频率必须符合二项式：则基因型频率必须符合二项式：(p+q)2 2=p=p2+2pq+q+2pq+q2 2=1=1 基基因因型型AA的的频频率率基基因因型型aa的的频频率率基基因因型

7、型Aa的的频频率率第9页，讲稿共78张，创作于星期日设在群体中某种设在群体中某种ARAR遗传病的发病率为遗传病的发病率为1010-4-4。隐性致病基因的频率隐性致病基因的频率q=qq=q2 2=10=10-4-4=0.01=0.01，显性基因的频率显性基因的频率p=1-q=1-0.01=0.99p=1-q=1-0.01=0.99；群体中携带者的频率群体中携带者的频率P(Aa)=2pq=20.990.011/50P(Aa)=2pq=20.990.011/50。第10页，讲稿共78张，创作于星期日 随机婚配随机婚配 n夫妇双方同为携带者概率夫妇双方同为携带者概率=P(Aa)P(Aa)=(2pq)=

8、P(Aa)P(Aa)=(2pq)2 2=(1/50)=(1/50)2 2 n双亲同为携带者时，其子女发病的可能性为双亲同为携带者时，其子女发病的可能性为1/4 1/4 n随机婚配时，子女的发病风险随机婚配时，子女的发病风险(子女发病率子女发病率)=(1/50)=(1/50)2 21/4=1/10 0001/4=1/10 000。第11页，讲稿共78张，创作于星期日表兄妹之间近亲婚配表兄妹之间近亲婚配n表兄妹同为携带者的可能性等于表兄妹同为携带者的可能性等于1/501/81/501/8，n子女的发病风险则为子女的发病风险则为1/501/81/4=1/1 1/501/81/4=1/1 600600

9、，n表兄妹婚配其子女的发病风险比随机婚配时表兄妹婚配其子女的发病风险比随机婚配时提高了提高了6.256.25倍。倍。第12页，讲稿共78张，创作于星期日风险估计的关键风险估计的关键（1）找出夫妻同为携带者的概率）找出夫妻同为携带者的概率同为携带者的概率同为携带者的概率=各自为携带者的概率的乘积各自为携带者的概率的乘积（2）家系中的患者可提供信息）家系中的患者可提供信息第13页，讲稿共78张，创作于星期日1例先天性例先天性聋哑系谱聋哑系谱1.5与与6生生第第3胎胎的的发发病风险？病风险？2.5与与6生生第第1胎胎时时的的发病风险？发病风险？3.5若若随随机机婚婚配配(人人群群发发病病率率为为万万

10、分分之之一一)，其子女的发病风险？其子女的发病风险？先天性耳聋系谱先天性耳聋系谱2.3与与 5是携带者的概率分别是携带者的概率分别=2/3 （2/3 1/2）（2/3 1/2）1/4=1/363.1/3（2 1/10000 ）1/4=1/6001.1 1 1/4=1/4第14页，讲稿共78张，创作于星期日第四节第四节 性连锁遗传病性连锁遗传病 控制某些性状或疾病的基因位于性染色体控制某些性状或疾病的基因位于性染色体(X(X或或Y Y染色体染色体)上，这些性状或疾病的传递常与性别有关。上，这些性状或疾病的传递常与性别有关。它它包包括括X X连连锁锁显显性性遗遗传传病病XX连连锁锁隐隐性性遗遗传传

11、病病和和Y Y连锁遗传病。连锁遗传病。第15页，讲稿共78张，创作于星期日n n致致致致病病病病基基基基因因因因位位位位于于于于X X染染染染色色色色体体体体上上上上，带带带带有有有有致致致致病病病病基基基基因因因因的的的的杂杂杂杂合合合合子子子子个个个个体体体体发发发发病病病病，称称称称为为为为X X连连锁锁显显性性(X-linked(X-linked dominantdominant，XD)XD)遗遗遗遗传传传传病。病。病。病。n n在在X X连锁遗传中，男性为连锁遗传中，男性为连锁遗传中，男性为连锁遗传中，男性为半合子半合子半合子半合子一、一、X X连锁显性遗传病连锁显性遗传病(X-li

12、nked dominant，XD)半半半半合合合合子子子子(hemizygote)(hemizygote)：是是是是指指指指男男男男性性性性体体体体细细细细胞胞胞胞内内内内X X染染染染色色色色体体体体上上上上的的的的基因不是成对存在的。基因不是成对存在的。基因不是成对存在的。基因不是成对存在的。交交交交叉叉叉叉遗遗遗遗传传传传(criss-cross(criss-cross inheritance)inheritance)：男男男男性性性性的的的的X X染染染染色色色色体体体体来来来来源源源源于于于于母母母母亲亲亲亲，又又又又只只只只能能能能传传传传给给给给自自自自己己己己的的的的女女女女儿

13、儿儿儿，不不不不存在男性存在男性存在男性存在男性男性之间的传递。男性之间的传递。男性之间的传递。男性之间的传递。第16页，讲稿共78张，创作于星期日n常常见见有有：抗抗维维生生素素D性性佝佝偻偻病病、遗遗传传性性肾肾炎炎、口面指综合症、色素失调症口面指综合症、色素失调症等十多种等十多种n 男性发病率男性发病率=致病基因频率致病基因频率 女性的发病率女性的发病率=2男性发病率男性发病率n女女性性患患者者多多为为杂杂合合子子，正正常常基基因因功功能能补补偿偿，病情轻病情轻X连锁显性遗传病（连锁显性遗传病（X-linked dominant inheritance，XD）第17页，讲稿共78张，创作

14、于星期日抗维生素抗维生素D D性佝偻病性佝偻病身材矮小身材矮小,可伴有佝偻病或骨质疏松症的各种表现可伴有佝偻病或骨质疏松症的各种表现病因：病因：PHEX gene mutation 第18页，讲稿共78张，创作于星期日色素失调症（色素失调症（incontinentiapigmenti）是一种皮肤色素异常的病，女孩多是一种皮肤色素异常的病，女孩多见，见，1540病儿有阳性家族史，病儿有阳性家族史，一般认为属一般认为属X连锁遗传性疾病。男性连锁遗传性疾病。男性患者属纯合子，病变较重，大多死患者属纯合子，病变较重，大多死于胎内，女性患者为杂合子，仅有于胎内，女性患者为杂合子，仅有一个异常基因，故症状

15、较轻，亦较一个异常基因，故症状较轻，亦较多见。多见。病因：病因：NEMO gene mutation第19页，讲稿共78张，创作于星期日口面指综合征口面指综合征：面部畸形、口腔异面部畸形、口腔异常及骨骼畸形的先常及骨骼畸形的先天性综合征天性综合征 病因：病因：Cxorf5 gene mutation 第20页，讲稿共78张，创作于星期日 常见的遗传关系之一：常见的遗传关系之一：XD病女性患者和正常男性婚配病女性患者和正常男性婚配 XAXa XaYXa XA Xa YXaXa XaY XAXa XAY正常正常 正常正常 患者患者 患者患者第21页，讲稿共78张，创作于星期日常见的遗传关系之二：常

16、见的遗传关系之二：XD病正常女性和男性患者婚配病正常女性和男性患者婚配 XaXa XAYXa Xa XA YXAXa XaY 患者患者 正常正常第22页，讲稿共78张，创作于星期日一些一些X连锁显性遗传病举例连锁显性遗传病举例 疾病中文名称疾病中文名称疾病英文名称疾病英文名称OMIMOMIM染色体定位染色体定位口面指综合征口面指综合征I I型型orofaciodigital orofaciodigital syndrome Isyndrome I311200311200Xp22.3-p22.2Xp22.3-p22.2高氨血症高氨血症I I型型(鸟氨酸氨鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏甲酰基转移酶缺乏)

17、ornithine ornithine transcarbamylase transcarbamylase deficiencydeficiency311250311250Xp21.1Xp21.1AlportAlport综合征综合征Alport syndromeAlport syndrome301050301050Xq22.3Xq22.3色素失调症色素失调症incontinentia incontinentia pigmentipigmenti308300308300Xq28Xq28第23页，讲稿共78张，创作于星期日XDXD常见的亲代婚配类型与子代类型常见的亲代婚配类型与子代类型常见的亲代婚

18、配类型常见的亲代婚配类型 子代类型子代类型X XA A/X/Xa a X Xa a/Y /Y 儿子：儿子：1/21/2正常（正常（X Xa a/Y/Y）1/21/2患者（患者（X XA A/Y/Y）女儿：女儿：1/21/2正常（正常（X Xa a/X/Xa a）1/21/2患者（患者（X XA A/X/Xa a）X Xa a/X/Xa a X XA A/Y /Y 儿子：全部正常（儿子：全部正常（X Xa a/Y/Y）女儿：全部患者（女儿：全部患者（XA/XaXA/Xa）第24页，讲稿共78张，创作于星期日1、女性患者比男性患者约多一倍、女性患者比男性患者约多一倍2、患者双亲之一患病、患者双亲之

19、一患病3、母亲患病，儿女各、母亲患病，儿女各1/2可能患病；父亲患病，可能患病；父亲患病，女儿都患病，儿子都正常女儿都患病，儿子都正常4、系谱中可见连续遗传、系谱中可见连续遗传 XD的系谱特点：的系谱特点：第25页，讲稿共78张，创作于星期日抗维生素抗维生素D性佝偻病系谱性佝偻病系谱第26页，讲稿共78张，创作于星期日如如果果带带有有X-连连锁锁致致病病基基因因的的女女性性杂杂合合子子不不发发病病，只只有有致致病病基基因因的的纯纯合合子子女女性性和和半半合合子子男男性性发发病病，则则这这类类疾病为疾病为X连锁隐性连锁隐性(X-linked recessive，XR)遗传病遗传病。男性发病率男性

20、发病率=致病基因频率致病基因频率 女性的发病率女性的发病率=致病基因频率的乘方致病基因频率的乘方例例如如：人人类类的的红红绿绿色色盲盲是是X连连锁锁隐隐性性遗遗传传病病，在在中中国国人人群群中中，男男性性发发病病率率为为7%，女女性性发发病病率率为为0.49%，携携带者频率为带者频率为14%二、二、X X连锁隐性遗传病连锁隐性遗传病(X-linked recessive,XR)第27页，讲稿共78张，创作于星期日常常见见的的XR病病：甲甲型型血血友友病病、红红绿绿色色盲盲、鱼鱼鳞鳞病病、DuchenneDuchenne型型进进行行性性肌肌营营养养不不良良症症（DMD）、蚕蚕豆豆病病、睾丸女性化

21、综合征、睾丸女性化综合征、自毁容貌综合征自毁容貌综合征等等Hemophilia A第28页，讲稿共78张，创作于星期日 血友病血友病A A：凝血因子凝血因子编码基因突变导致编码基因突变导致该凝血因子功能缺陷该凝血因子功能缺陷所致的一种凝血功能所致的一种凝血功能障碍性障碍性XR遗传病。遗传病。血友病血友病B B：凝血因子凝血因子IX关节腔因多次出血关节腔因多次出血而致关节肿大而致关节肿大第29页，讲稿共78张，创作于星期日第30页，讲稿共78张，创作于星期日第31页，讲稿共78张，创作于星期日第32页，讲稿共78张，创作于星期日 色盲色盲:一种先天性色觉障碍疾病一种先天性色觉障碍疾病,最常见的是

22、红绿色盲最常见的是红绿色盲,为为X X连锁隐性遗传病，红绿色盲决定于连锁隐性遗传病，红绿色盲决定于X X染色体上的两染色体上的两对基因，即红色盲基因和绿色盲基因。对基因，即红色盲基因和绿色盲基因。第33页，讲稿共78张，创作于星期日1例红绿色盲系谱图例红绿色盲系谱图第34页，讲稿共78张，创作于星期日 鱼鳞病：鱼鳞病：常见的遗传性皮肤角化病常见的遗传性皮肤角化病,主要表现主要表现为四肢伸侧或躯干部皮肤干燥、粗糙，伴有菱为四肢伸侧或躯干部皮肤干燥、粗糙，伴有菱形或多角形鳞屑，外观如鱼鳞状或蛇皮状。形或多角形鳞屑，外观如鱼鳞状或蛇皮状。基因定位：基因定位：Xp22.3 第35页，讲稿共78张，创作

23、于星期日 自毁容貌综合症自毁容貌综合症：由于次黄嘌呤由于次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转鸟嘌呤磷酸核糖转移酶的遗传缺陷移酶的遗传缺陷,使得次黄嘌呤和鸟嘌呤不能转换为使得次黄嘌呤和鸟嘌呤不能转换为IMPIMP和和GMPGMP，而是降解为尿酸。，而是降解为尿酸。第36页，讲稿共78张，创作于星期日nDuchenne型肌营养不良症型肌营养不良症(DMD)：不同程度和分布不同程度和分布的进行性加重的骨骼肌萎的进行性加重的骨骼肌萎缩和无力。缩和无力。n病因：病因：编码抗肌萎缩蛋白编码抗肌萎缩蛋白的基因突变所致，的基因突变所致，X连锁隐连锁隐性遗传病，抗肌萎缩蛋白性遗传病，抗肌萎缩蛋白位于肌细胞膜脂质中对稳位于

24、肌细胞膜脂质中对稳定细胞膜，防止细胞坏死定细胞膜，防止细胞坏死自溶起重要作用。自溶起重要作用。发病率为发病率为1/3500男性活婴，携带者（女性）频率为男性活婴，携带者（女性）频率为1/2300 第37页，讲稿共78张，创作于星期日 蚕豆病：蚕豆病：又称葡萄糖又称葡萄糖-6-6-磷酸脱氢酶（磷酸脱氢酶（G6PDG6PD）缺乏症，患者在食用蚕豆或喹诺酮类药物时引缺乏症，患者在食用蚕豆或喹诺酮类药物时引发急性溶血，是发急性溶血，是X X连锁隐性遗传病。连锁隐性遗传病。第38页，讲稿共78张，创作于星期日一些一些X连锁隐性遗传病举例连锁隐性遗传病举例 疾病中文名称疾病英文名称OMIM染色体定位色盲c

25、olorblindness303800Xq28睾丸女性化androgen insensitivity syndrome300068Xq11-q12鱼鳞癣ichthyosis308100Xp22.32Lesch-Nyhan综合征Lesch-Nyhan syndrome300322Xq26-q27.2眼白化病albinism,ocular,type I300500Xp22.3Hunter综合征mucopolysaccharidosis type II309900Xq28无丙种球蛋白血症immunodeficiency with hyper-IgM,type 1308230Xq26Fabry病(糖鞘

26、脂贮积症)Fabry disease301500Xq22Wiskott-Aldrich综合征Wiskott-Aldrich syndrome301000Xp11.23-p11.22G-6-PD缺乏症glucose-6-phosphate dehydrogenase305900Xq28肾性尿崩症diabetes insipidus,nephrogenic,X-linked304800Xq28慢性肉芽肿病granulomatous disease306400Xp21.1血友病B hemophilia B306900Xq27.1-q27.2无汗性外胚层发育不良症ectodermal dysplasi

27、a 1305100Xq12-q13.1第39页，讲稿共78张，创作于星期日 常见的遗传关系之一：常见的遗传关系之一：XR病女性携带者和正常男性婚配病女性携带者和正常男性婚配 XAXa XAYXA Xa XA YXAXA XAY XAXa XaY 正常正常 正常正常 携带者携带者 患者患者第40页，讲稿共78张，创作于星期日 常见的遗传关系之二：常见的遗传关系之二：XR病正常女性和男性患者婚配病正常女性和男性患者婚配 XAXA XaYXA XA Xa YXAXa XAY 携带者携带者 正常正常第41页，讲稿共78张，创作于星期日 常见的遗传关系之三：常见的遗传关系之三：XR病女性携带者和男性患者

28、婚配病女性携带者和男性患者婚配 XAXa XaYXA Xa Xa YXAXa XAY XaXa XaY携带者携带者 正常正常 患者患者 患者患者第42页，讲稿共78张，创作于星期日红绿色盲患者、携带者的集中婚配方式及其红绿色盲患者、携带者的集中婚配方式及其传递规律传递规律第43页，讲稿共78张，创作于星期日XRXR常见的亲代婚配类型与子代类型常见的亲代婚配类型与子代类型X XA A/X/XA AXXa a/Y /Y 女儿：肯定杂合子（女儿：肯定杂合子（X XA A/X/Xa a）儿子：正常（儿子：正常（X XA A/Y/Y）X XA A/X/Xa aXXA A/Y /Y 女儿：女儿：1/21/

29、2肯定杂合子（肯定杂合子（X XA A/X/Xa a）1/21/2正常（正常（X XA A/X/XA A）儿子：儿子：1/21/2正常（正常（X XA A/Y/Y）1/21/2患者（患者（X Xa a/Y/Y）X XA A/X/Xa aXXa a/Y /Y 女儿：女儿：1/21/2肯定杂合子（肯定杂合子（X XA A/X/Xa a）1/21/2患者（患者（X Xa a/X/Xa a）儿子：儿子：1/21/2正常（正常（X XA A/Y/Y）1/21/2患者（患者（X Xa a/Y/Y）第44页，讲稿共78张，创作于星期日XR的系谱特点：的系谱特点：1、患者男性远多于女性，系谱中往往只有男性患者

30、、患者男性远多于女性，系谱中往往只有男性患者2、双双亲亲无无病病时时，儿儿子子可可能能患患病病，女女儿儿不不患患病病，如如果果儿儿子患病，母亲肯定是携带者子患病，母亲肯定是携带者;3、女儿是患者，父亲一定是患者，母亲一定是携带者；、女儿是患者，父亲一定是患者，母亲一定是携带者；4、由由于于交交叉叉遗遗传传，男男性性患患者者的的兄兄弟弟、舅舅父父(或或外外甥甥)、外外祖祖父父(或或外外孙孙)、姨姨表表兄兄弟弟可可能能患患病病，其其他他人人一一般般不不会会患病患病;5、系谱中一般不连续传递，常见隔代遗传。、系谱中一般不连续传递，常见隔代遗传。第45页，讲稿共78张，创作于星期日nY连连锁锁遗遗传传

31、：是是指指位位于于Y染染色色体体上上的的基基因因所所控控制制的性状或疾病的遗传方式的性状或疾病的遗传方式nY连锁的遗传基因，父传子，子传孙，又称全男连锁的遗传基因，父传子，子传孙，又称全男性遗传性遗传(holandric inheritance)三、三、Y连锁连锁(Y-linked)遗传病遗传病第46页，讲稿共78张，创作于星期日n大大多多与与睾睾丸丸形形成成、性性别别决决定定有有关关系系。已已知知的的有有：H-Y抗抗原原、睾睾丸丸决决定定因因子子（即即性性别别决决定定区区）、无无精精子因子、外耳道多毛症子因子、外耳道多毛症等等第47页，讲稿共78张，创作于星期日 Y Y连锁遗传病的遗传典型系

32、谱连锁遗传病的遗传典型系谱 第48页，讲稿共78张，创作于星期日一、两种单基因性状或疾病的自由组合一、两种单基因性状或疾病的自由组合 两种基因位于不同对染色体上两种基因位于不同对染色体上 遵循自由组合定律遵循自由组合定律 可根据概率乘法定律估计子女的发病风险可根据概率乘法定律估计子女的发病风险第五节第五节 两种单基因性状或疾病的伴随传两种单基因性状或疾病的伴随传递递第49页，讲稿共78张，创作于星期日n父亲是短指症患者，母亲表型正常，婚后生育一父亲是短指症患者，母亲表型正常，婚后生育一白化病患儿。问这对夫妻以后再生孩子时发病情白化病患儿。问这对夫妻以后再生孩子时发病情况如何？况如何？短指短指(

33、常显性，常显性，A)A)与白化病与白化病(常隐性，常隐性，b)b)n父亲基因型父亲基因型AaBbAaBb，母亲基因型，母亲基因型aaBbaaBb第50页，讲稿共78张，创作于星期日AaBB短指短指AaBb短指短指aaBB正常正常aaBb正常正常AaBb短指短指Aabb短指白化短指白化aaBb正常正常aabb正常指白正常指白化化 亲代亲代 父亲父亲 母亲母亲 短指短指(AaBb)正常正常(aaBb)配子配子 AB Ab aB abaBab子代子代第51页，讲稿共78张，创作于星期日 二、两种二、两种单基因性状或疾病单基因性状或疾病的连锁与交换的连锁与交换n两对基因位于同一对染色体上两对基因位于同

34、一对染色体上n遵循连锁与交换定律遵循连锁与交换定律第52页，讲稿共78张，创作于星期日n父亲为红绿色盲，母亲表现正常，婚后生有一父亲为红绿色盲，母亲表现正常，婚后生有一子一女为红绿色盲，还有一子患血友病子一女为红绿色盲，还有一子患血友病A A，问，问他们以后再生孩子，这两种遗传病发病机制如他们以后再生孩子，这两种遗传病发病机制如何？已知何？已知红绿色盲与甲型血友病红绿色盲与甲型血友病A A（都位于（都位于X X染染色体上）色体上）交换率为交换率为10%10%，用，用b b表示表示红绿色盲基红绿色盲基因，用因，用h h表示表示甲型血友病甲型血友病A A基因。基因。n父亲基因型父亲基因型 母亲基因

35、型母亲基因型第53页，讲稿共78张，创作于星期日HHHHHHHHHHHHhhhhh5%hBBBBBBBbbbbbbbbbbbbH生殖生殖细胞细胞子代子代亲代亲代母亲正常母亲正常（携带（携带色盲色盲、血友病血友病基因）基因）父亲父亲色盲色盲正常正常正常正常正常正常色盲色盲色盲色盲色盲色盲、血血友病友病色盲色盲血友病血友病45%45%5%bh第54页，讲稿共78张，创作于星期日第六节第六节 影响单基因遗传病分析影响单基因遗传病分析的几个问题的几个问题 根据基因突变的性质，通常把与其所控制的根据基因突变的性质，通常把与其所控制的相应的表型分为显性遗传和隐性遗传两大类。理相应的表型分为显性遗传和隐性遗

36、传两大类。理论上，两者在群体中呈现出各自的分布规律，但论上，两者在群体中呈现出各自的分布规律，但某些突变基因性状的遗传存在着许多例外情况。某些突变基因性状的遗传存在着许多例外情况。第55页，讲稿共78张，创作于星期日一、基因的多效性一、基因的多效性(pleiotropy)是指一个基因可以决定或影响多个性状。是指一个基因可以决定或影响多个性状。*基因产物基因产物(蛋白质或酶蛋白质或酶)直接或间接控制和影响了不直接或间接控制和影响了不同组织和器官的代谢功能，即所谓的初级效应。同组织和器官的代谢功能，即所谓的初级效应。*在基因初级效应的基础上通过连锁反应引起的一在基因初级效应的基础上通过连锁反应引起

37、的一系列次级效应。例如半乳糖血症。系列次级效应。例如半乳糖血症。第56页，讲稿共78张，创作于星期日TP63 gene,K193E(lys193Glu),C.557AG第57页，讲稿共78张，创作于星期日例如：例如：半乳糖血症：智能低下半乳糖血症：智能低下/黄疸、腹水、肝硬化黄疸、腹水、肝硬化/白内障白内障肝豆状核变性：肝损伤肝豆状核变性：肝损伤/神经异常神经异常第58页，讲稿共78张，创作于星期日二、遗传异质性与相邻基因综合征二、遗传异质性与相邻基因综合征n遗传异质性遗传异质性(genetic heterogeneity)有些临床症状相似的疾病，可有不同的遗传基有些临床症状相似的疾病，可有不

38、同的遗传基础，称之为遗传异质性。础，称之为遗传异质性。先天性聋哑先天性聋哑(AR)(AR)存在明显的遗传异质性。曾报道一对夫妇存在明显的遗传异质性。曾报道一对夫妇均为聋哑，但所生子女全部正常，说明这对夫妇的遗传缺陷不均为聋哑，但所生子女全部正常，说明这对夫妇的遗传缺陷不在同一位点上，他们的聋哑分别是由不同位点上的不同隐性基在同一位点上，他们的聋哑分别是由不同位点上的不同隐性基因引起的。因引起的。第59页，讲稿共78张，创作于星期日n表现型模拟表现型模拟（phenocopy）,又称拟表型：又称拟表型：由于环境因素的作用使个体的表型恰好与由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型

39、相同或相似。某一特定基因所产生的表型相同或相似。使用药物（如链霉素）引起的聋哑，母亲使用药物（如链霉素）引起的聋哑，母亲妊娠前妊娠前3 3个月感染风疹病毒影响胎儿内耳正常个月感染风疹病毒影响胎儿内耳正常发育，出生的先天性聋哑患儿。发育，出生的先天性聋哑患儿。基因型依然正常，不会遗传给后代。基因型依然正常，不会遗传给后代。第60页，讲稿共78张，创作于星期日n 相邻基因综合征相邻基因综合征(contiguous gene syndrome)相邻基因综合征：即染色体上的微小缺失，相邻基因综合征：即染色体上的微小缺失，包括了包括了2 2个或更多相邻或紧密连锁的基因座，其个或更多相邻或紧密连锁的基因座

40、，其表型取决于所丢失物质的数量。表型取决于所丢失物质的数量。例：例：型型BPESBPES综合征（常染色体显性遗传性疾病，综合征（常染色体显性遗传性疾病，患者睑裂狭小及家族性早发卵巢功能衰竭的原因患者睑裂狭小及家族性早发卵巢功能衰竭的原因可能为相邻基因综合征）。可能为相邻基因综合征）。第61页，讲稿共78张，创作于星期日三、遗传早现三、遗传早现 （genetic anticipation）有些遗传病在世代传递过程中有发病年龄逐代有些遗传病在世代传递过程中有发病年龄逐代提前和疾病症状逐代加剧的现象。提前和疾病症状逐代加剧的现象。2020世纪世纪9090年代后，发现遗传早现与不稳定的年代后，发现遗传

41、早现与不稳定的DNADNA重复序列有关。重复序列有关。如：脆性如：脆性X X染色体智力障碍综合征，染色体智力障碍综合征，FMR-1FMR-1基因基因55不翻译区有不翻译区有不稳定的不稳定的(CGG)(CGG)n n重复序列。女性传递时，重复次数通常会增加，重复序列。女性传递时，重复次数通常会增加，导致子代发病年龄超前和病情症状加剧的现象。而通过男性传导致子代发病年龄超前和病情症状加剧的现象。而通过男性传递时，没有这种现象。递时，没有这种现象。第62页，讲稿共78张，创作于星期日例如：遗传性小脑性运动共济失调例如：遗传性小脑性运动共济失调（Marie）综合综合征征第63页，讲稿共78张，创作于星

42、期日四、限性遗传四、限性遗传(sex-limited inheritance)(sex-limited inheritance)常染色体致病基因的表达仅限于一种性别受常染色体致病基因的表达仅限于一种性别受累者。累者。如如女性的子宫阴道积水症女性的子宫阴道积水症(AR)，男性的前列腺癌等。，男性的前列腺癌等。第64页，讲稿共78张，创作于星期日五、表观遗传学五、表观遗传学 (epigenetics)(epigenetics)表观遗传学是研究表观遗传变异的遗传学分表观遗传学是研究表观遗传变异的遗传学分支学科，它不符合孟德尔遗传规律的核内遗传。支学科，它不符合孟德尔遗传规律的核内遗传。DNADNA甲

43、基化是其主要形式甲基化是其主要形式,可通过特定甲基化形式可通过特定甲基化形式的拷贝而遗传。有人定义为非孟德尔遗传。的拷贝而遗传。有人定义为非孟德尔遗传。DNA甲基化（DNA methylation），基因组印记（genomic impriting），组蛋白修饰，母体效应（maternal effects），基因沉默（gene silencing），核仁显性，休眠转座子激活和RNA编辑（RNA editing）等。第65页，讲稿共78张，创作于星期日n即即LyonLyon假说，女性两条假说，女性两条X X染色体在胚胎发育早染色体在胚胎发育早期就随机失活了其中的一条，因此女性的两期就随机失活了其中

44、的一条，因此女性的两条条X X染色体存在嵌合现象。染色体存在嵌合现象。六、六、X X染色体失活染色体失活(X inactivation)(X inactivation)巴氏小体巴氏小体第66页，讲稿共78张，创作于星期日n等位基因等位基因A表达正常功能蛋白，等位基因表达正常功能蛋白，等位基因a表表达无功能蛋白或不表达任何蛋白，达无功能蛋白或不表达任何蛋白，A所表达的所表达的蛋白足够维持该蛋白在人体内的正常功能。蛋白足够维持该蛋白在人体内的正常功能。n如白化病，一个正常酪氨酸酶基因所编码的酪如白化病，一个正常酪氨酸酶基因所编码的酪氨酸酶足够维持人体黑色素生成。氨酸酶足够维持人体黑色素生成。七、七

45、、显性与隐性的功能基础显性与隐性的功能基础第67页，讲稿共78张，创作于星期日n等位基因等位基因a表达正常功能蛋白，等位基因表达正常功能蛋白，等位基因A表表达新蛋白，新蛋白阻碍正常蛋白行使其功能。达新蛋白，新蛋白阻碍正常蛋白行使其功能。n如如P53基因为抑癌基因，编基因为抑癌基因，编码蛋白为四聚体，一个码蛋白为四聚体，一个P53基因突变会产生异常蛋白，基因突变会产生异常蛋白，影响整个影响整个P53四聚体功能。四聚体功能。显显性失活性失活第68页，讲稿共78张，创作于星期日n等位基因等位基因a表达正常功能蛋白，等位基因表达正常功能蛋白，等位基因A表达表达新蛋白，新蛋白具有新功能或者在不合适的时新

46、蛋白，新蛋白具有新功能或者在不合适的时间行使其功能，掩盖了正常蛋白的功能。间行使其功能，掩盖了正常蛋白的功能。如如FGFR3为长骨生长的负性调节因子，在成年后阻为长骨生长的负性调节因子，在成年后阻止骨骼生长，突变止骨骼生长，突变FGFR3基因表达蛋白功能亢进，基因表达蛋白功能亢进，掩盖正常蛋白功能，患者儿童时期骨骼停止生长，掩盖正常蛋白功能，患者儿童时期骨骼停止生长，导致软骨发育不全症和侏儒症。导致软骨发育不全症和侏儒症。第69页，讲稿共78张，创作于星期日n显性与隐性是以控制性状能否在杂合子中表现显性与隐性是以控制性状能否在杂合子中表现出来加以区分，关系是相对的，有条件的。出来加以区分，关系

47、是相对的，有条件的。n基因的显性与隐性的判断，可随依据指标不同基因的显性与隐性的判断，可随依据指标不同而改变，单基因遗传病的遗传方式，通常是依而改变，单基因遗传病的遗传方式，通常是依据临床表现来确定。据临床表现来确定。八、显性与隐性的相对性八、显性与隐性的相对性第70页，讲稿共78张，创作于星期日如镰形红细胞贫血症如镰形红细胞贫血症n从临床角度看，从临床角度看，HbHbs sHbHbs s严重贫血，严重贫血，HbHbA AHbHbA A正常，正常，HbHbA AHbHbs s 无临床症状，无临床症状，HbHbs s对对HbHbA A隐性隐性n从细胞角度看，从细胞角度看，HbHbA AHbHbs

48、 s 和和HbHbs sHbHbs s细胞氧分压低细胞氧分压低的情况下都成镰刀状，的情况下都成镰刀状，HbHbs s对对HbHbA A显性显性n从基因产物看，杂合子血红蛋白有两种类型，从基因产物看，杂合子血红蛋白有两种类型，HbHbA A与与HbHbs s各占一半，各占一半，HbHbs s与与HbHbA A共显性共显性第71页，讲稿共78张，创作于星期日测试题：测试题：1.1.幼幼幼幼年年年年性性性性黑黑黑黑蒙蒙蒙蒙性性性性白白白白痴痴痴痴是是是是一一一一种种种种遗遗遗遗传传传传病病病病，患患患患者者者者在在在在6 6岁岁以以后后智智力力发发育育减减退退，视视力力受受损损导导致致失失明明，肌肌

49、肉肉萎萎缩缩，最最后后常常死死于于2020岁岁岁岁前前前前。这这这这种种种种患患患患者者者者可可可可出出出出现现现现在在在在父父父父母母母母均均均均正正正正常常常常的的的的家家家家庭庭庭庭中中中中，男男男男女女女女发发发发病病病病机机机机会会会会均均均均等等等等。现现现现有有有有一一一一对对对对2525岁岁岁岁的的的的表表表表兄兄兄兄妹妹妹妹，表表表表现现现现正正正正常常常常，准准准准备备备备结结结结婚婚婚婚，虽虽虽虽然然然然双双双双方方方方父父父父母母母母正正正正常常常常，但但但但双双双双方方方方的的的的同同同同胞胞胞胞中中中中均均均均有有有有人人人人死于此病，所以前来咨询。死于此病，所以前

50、来咨询。死于此病，所以前来咨询。死于此病，所以前来咨询。（1 1）双方都是携带者的可能性有多大？）双方都是携带者的可能性有多大？）双方都是携带者的可能性有多大？）双方都是携带者的可能性有多大？（2 2）他们出生患儿的概率是多大？）他们出生患儿的概率是多大？（3 3）通通过过淋淋巴巴细细胞胞空空泡泡形形成成增增多多可可以以检检出出携携带带者者，如果他们均为携带者，婚后出生患儿的概率是多大？如果他们均为携带者，婚后出生患儿的概率是多大？2/3 2/3=4/92/3 2/3=4/94/9 1/4=1/91/4第72页，讲稿共78张，创作于星期日 2.苯苯丙丙酮酮尿尿症症在在我我国国人人群群中中的的发