药物剂型与制剂设计课件.ppt

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1、药物物剂型与制型与制剂设计第1页，此课件共50页哦第一节 制剂开发立题第二节 剂型设计基础第三节 剂型与处方设计第四节 处方前研究(Preformulation)第五节 药物制剂处方的优化设计第六节 制药新概念2第2页，此课件共50页哦3第3页，此课件共50页哦Complex&Cross Functional Process 复杂与多种学科交叉应用的过程Time&resource intensive 耗费大量的时间与资源NCE：8-12 years,US$600-800 millions.8-12 年年,6-8 亿美元亿美元4第4页，此课件共50页哦5第5页，此课件共50页哦6第6页，此课件共

2、50页哦1、临床需要2、可行性3、科学性4、创新性5、效益性Patient-centered7第7页，此课件共50页哦1、研制新化学药物的制剂2、对原有剂型进行改革3、开发缓释、控释制剂4、研究新型给药系统5、有限仿制-专利到期或回避专利6、中药制剂8第8页，此课件共50页哦1、临床需求调查2、文献调研3、专利状态评价4、市场情报9第9页，此课件共50页哦10第10页，此课件共50页哦1、口腔及消化道2、腔道3、血管组织4、呼吸道5、皮肤11第11页，此课件共50页哦1、临床治疗的要求，发挥药物治疗效果2、选择合适给药途径3、药物的安全性及生物学特性12第12页，此课件共50页哦产品目标特征产

3、品目标特征(Target Product Profile,TPP)(Target Product Profile,TPP)1、安全性（safety）2、有效性（effectiveness）3、可控性（controllability）4、稳定性（stability）5、依从性（compliance）此外，还应考虑降低成本，简化制备工艺13第13页，此课件共50页哦药物三相：药物三相：药物从给药到产生疗效需要经过三相：过程分类过程分类药剂相药剂相(Pharmaceutical phase)药物动力相药物动力相(pharmacokinetic phase)药效相药效相（pharmacodinemic

4、 phase)发生的过程发生的过程给药和药物释放吸收、分布、消除药物-受体在靶组织的相互作用研究目的研究目的优化处方和给药途径改变药物的ADME优化生物利用度优化所需的生物效应（疗效和副作用）14第14页，此课件共50页哦15第15页，此课件共50页哦药物必须从用药部位进入血液循环，才能吸收胃肠道给药：口服、舌下给药、直肠给药首关消除：指药物经过肠粘膜及肝脏时被部分灭活，使进入体循环的药量减少的现象。舌下给药和直肠给药无首关消除。注射给药：iv、im、sc、ia呼吸道给药：气雾剂，吸入剂经皮给药：脂溶性药物常用的给药途径：常用的给药途径：消化道给药消化道给药四、处方设计：给药途径四、处方设计：

5、给药途径16第16页，此课件共50页哦（一）口服液体剂型（一）口服液体剂型1 1、溶液制剂、溶液制剂2 2、混悬剂、混悬剂3 3、乳剂、乳剂（二）口服固体剂型（二）口服固体剂型1、散剂与颗粒剂2、胶囊剂3、片剂17第17页，此课件共50页哦（三）直肠给药剂型（三）直肠给药剂型1、灌肠剂2、栓剂（四）肺部吸入剂型（四）肺部吸入剂型（五）注射剂型（五）注射剂型1 1、静脉注射、静脉注射2 2、肌内、皮下注射给药、肌内、皮下注射给药18第18页，此课件共50页哦19第19页，此课件共50页哦20第20页，此课件共50页哦方便(Convenience)剂量准确改善生物利用度改进依从性（口感、气味等）降

6、低副作用控制释放速度21第21页，此课件共50页哦1、根据临床需要设计2、根据药物性质设计3、根据生产工艺设计22第22页，此课件共50页哦n制剂制剂“三要素三要素(three components)”(three components)”：API：特性和缺陷辅料：性质和局限性制造工艺：优点和缺点n理化性质：理化性质：结构、晶型、熔点、溶解度、分配系数、酸碱度、成盐、稳定性n药剂学性质：药剂学性质：粒子大小、结晶形状、结晶度、纯度、吸湿性、流动性、可压性和与辅料的相容性n药效学：药效学：药理作用特点、药代动力学参数、毒理学n临床疗效：临床疗效：临床适应症、给药途径、常见副作用23第23页，此课

7、件共50页哦24第24页，此课件共50页哦处方设计前工作流程图处方设计前工作流程图25第25页，此课件共50页哦获取新药的相关理化常数；获取新药的相关理化常数；测定药物动力学参数；测定药物动力学参数；测定与处方有关的物理性质；测定与处方有关的物理性质；测定新药与普通辅料间的相互作用；测定新药与普通辅料间的相互作用；26第26页，此课件共50页哦这些工作可作为研究人员在这些工作可作为研究人员在处方设计处方设计生产开发中生产开发中选择最佳剂型选择最佳剂型工艺工艺质量控制的依据质量控制的依据达到药物制剂的安全性、有效性、稳定性和可控性达到药物制剂的安全性、有效性、稳定性和可控性 27第27页，此课件

8、共50页哦（一）光盘检索（一）光盘检索1、IPA（国际药学文摘）2、中国科技期刊光盘数据库（二）网络检索（二）网络检索1、Rxlist-the Internet Drug Index()(1)药物数据检索(2)Top 2002、虚拟药学图书馆:www.pharmacy.org 28第28页，此课件共50页哦（三）搜索引擎1、Infoseek:2、谷歌:3、医学资源搜索器(1)Medical Matrix:www.medmatrix.org(2)Health AtoZ:http:/ 4、药学文摘资料29第29页，此课件共50页哦u特征研究(DSC,TGA,X-ray,hygroscopicity

9、)u粒径评价:在难溶性药物，同时粒度影响药物的溶出或释放的条件下需要考察原料药的粒度u溶解性测量：溶液和固态稳定性u可能的溶剂化物，水化物和多晶型u相容性（compatibility）：辅料与主药 辅料与辅料30第30页，此课件共50页哦31第31页，此课件共50页哦pKa-pH关系关系最适稳定性及最终药品溶解性的要求粒径粒径影响药物溶解性，因而影响药品的溶解速度多晶性多晶性可以改变药物的溶解性。不同晶型能够互相转变吸湿性吸湿性吸潮可影响药品的物理结构及稳定性分配系数分配系数药品的相对亲水亲脂性。亲脂性好的药物从药品中溶解和溶出性质差相容性相容性辅料与药物相容性,辅料-辅料相容性及其对药品稳定

10、性影响pH-稳定性关系稳定性关系介质pH值通常会影响溶液的稳定性；此外，由于胃和肠中pH不同，稳定性有助于药品储存和给药时降解32第32页，此课件共50页哦Ref.1.FDA,Guidance for industry.Extended release oral dosage form:development,evaluation,and application of in vitro/invivo correlations.www.fda.gov/cder/guidance/index.htm 2.FDA,Guidance for industry,Waiver of in vivo bio

11、availability and bioequivalence studies for immediate release solid oral dosage forms based on a biopharmaceutics classification system.CDER/FDA,August 2000 3.Amidon,GL.,et.al.,A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification:The correction of in-vitro drug product dissolution and in vi

12、vo bioavaliability.Pharm.Res.12:413-420,1995 33第33页，此课件共50页哦类别类别溶解度溶解度渗透性渗透性制剂要求说明制剂要求说明药物示例药物示例BCS I高高药物迅速溶解并且易于吸收对速释药物不存在生物利用度问题维拉帕米茶碱 咖啡因 美托洛尔BCS II低高药物的溶解受到限制，但是能很好吸收生物利用度受到剂型和释药速度限制萘普生 硝苯地平 酮基布洛芬 酮康唑 尼卡地平 灰黄霉素 卡马西平 尼索地平BCS III高低药物的渗透受到限制如果药物在吸收相不溶解或释放则生物利用度不完全-甲基多巴 雷尼替丁阿昔洛韦 恩拉普利 安替洛尔BCS IV低低难于形

13、成药品来提供稳定的生物利用度需要考虑其他给药途径，或采用特殊制剂手段夫塞米 氯噻嗪生物利用度受到下列因素限制：生物利用度受到下列因素限制：水中溶解度/胃肠道方式34第34页，此课件共50页哦分子量分子量 (MW)500(MW)500计算的辛醇计算的辛醇/水分配系数水分配系数(cLogP)5(cLogP)5氢键供体数氢键供体数 55氢键接受体数氢键接受体数 1010吸收差吸收差Ref.Ref.1.Lipinski et al.Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in d

14、rug discovery and development settings.Adv Drug Deliv Rev.1997,23:3252.Waterbeemd et al.Relations of Molecular Properties with Drug Disposition:The cases of Gastrointestinl Absorption and Brain Penetration.In.Pharmacokinetic Optimization in Drug Research Test,B.;Waterbeemd,H.v.d.;Folkers,G.;Guy,R.;E

15、ds.Verlag Helvetica Chimica Acta and WileyVCH:OchsenfurtHohestadt 200135第35页，此课件共50页哦在pH17范围内，溶解度（水、0.9%氯化钠、0.1mol/L盐酸、pH7.4的磷酸盐缓冲液等）1mg/cm2min，吸收一般不受限（分子或部分离子型药物才能吸收）溶解度溶解度-pH-pH：口服药物必须考虑到胃肠道pH环境，可以估计药物在胃或小肠溶解的程度-加入酸性或碱性辅料有助于增加药物溶解度稳定性稳定性-pH-pH-药物吸收关系药物吸收关系（药物降解速度-pH作图）：药物在酸碱作用下，药物在胃肠道中可能也会分解药物在酸碱作

16、用下，药物在胃肠道中可能也会分解。例如，红霉素稳定性具有pH依赖性。在酸性介质中，胃内降解很快，在中性或碱性状态下就相对稳定。因此，红霉素是肠溶包衣。按此思路制备水溶性更差的红霉素盐，使其在胃中更加稳定。36第36页，此课件共50页哦粒径减小增大药物有效表面积粒径减小增大药物有效表面积-溶解速度加快粒径分布粒径分布：对水溶性低的药物 灰黄霉素、呋喃妥因和甾体药物水溶性差研磨成粉增大表面积加入崩解剂加入表面活性剂-双重作用 增溶-少量（通常0.5-1%）降低溶出-形成胶束 (二二)粒径大小和形状粒径大小和形状-药物吸收药物吸收问题：表面活性剂使抑菌剂活性升高？降低？形成胶束，减少与微生物的接触形

17、成胶束，减少与微生物的接触降低。原因？降低。原因？37第37页，此课件共50页哦l药物进入体内，要穿过细胞膜，尤其治疗脑部疾病的药物还要克服血脑屏障。细胞膜具有脂质和蛋白质性质，因此药物通过细胞膜的难易与药物亲脂性有关。即与药物的油/水分配系数有关l在恒温恒压下，若一种物质溶解在两种共存而又互不相溶的溶剂中，而溶质在两种溶剂中分子大小相同且浓度不大，达到平衡时，该物质在两种溶剂中的浓度比值为一常数，称为分配系数（分配系数（P P）l P=P=油相中药物浓度油相中药物浓度/水相中药物浓度水相中药物浓度l 处方设计中多选正辛醇正辛醇(其溶解度参数=21.07J/cm3，与生物膜接近：脂质17.80

18、2.11 J/cm3，整个膜21.070.82J/cm3)l（P，亲水亲油特征值）1（最易透过生物膜吸收）l测定方法：用一定量有机溶剂萃取饱和水溶液的药物后测定有机相中的药物量，计算（P=油中药量/水中药量）l由于不同文献中采用的有机相及测定方法可能不同，对分配系数的数值影响较大，应科学分析、对待38第38页，此课件共50页哦药物的特性参数，有关其纯度，且对某些剂型和制剂的设药物的特性参数，有关其纯度，且对某些剂型和制剂的设计具有指导意义（如透皮制剂、低熔点物质的制备计具有指导意义（如透皮制剂、低熔点物质的制备工艺等）工艺等）对一般（有机）药物而言：对一般（有机）药物而言：若若mpmp，溶解性

19、，溶解性，但有利于药物的加工和稳定性，但有利于药物的加工和稳定性 若若mpmp，溶解性和透过性，溶解性和透过性，加工和稳定性，加工和稳定性(四四)熔点熔点-吸收吸收39第39页，此课件共50页哦晶格内分子排列形式不同：同一物质具有两种或两种以晶格内分子排列形式不同：同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数上的空间排列和晶胞参数 溶解或熔融后即消失（晶格结构破坏）溶解或熔融后即消失（晶格结构破坏）晶癖（或晶形）：外观形态（针状、层状、棱状、块状、晶癖（或晶形）：外观形态（针状、层状、棱状、块状、棒状等）棒状等）-与多晶型不同：分子不能均匀到达不同结晶面。正方体晶核与多晶型不同：分子不能均匀

20、到达不同结晶面。正方体晶核-正正方体、片状、针状方体、片状、针状 -对药效影响较小。对药效影响较小。-对混悬型注射剂痛针性影响较大：针状较板状难通过（尽对混悬型注射剂痛针性影响较大：针状较板状难通过（尽量避免针状）量避免针状）(五五)多晶型多晶型（polymorphism）40第40页，此课件共50页哦晶格能差异熔点、溶解度及溶出速率、稳定性、有效性变化 西米替丁不同晶型理化性质西米替丁不同晶型理化性质多晶型药物的理化性质多晶型药物的理化性质41第41页，此课件共50页哦1 1）药物用不同溶剂溶解）药物用不同溶剂溶解结晶（温度、浓度有影响）结晶（温度、浓度有影响）如：吲哚美辛在乙醇、苯和乙醚中

21、形成不同晶型如：吲哚美辛在乙醇、苯和乙醚中形成不同晶型2 2）加热熔融后，控制冷却速度）加热熔融后，控制冷却速度 如：可可豆脂有如：可可豆脂有4 4种晶型，栓剂制备时应特别注意种晶型，栓剂制备时应特别注意3 3）加入晶种）加入晶种 只有那些在室温下能稳定存在的晶型具有临床使用意义。只有那些在室温下能稳定存在的晶型具有临床使用意义。为什么药物合成追求稳定晶型，而药剂制剂却常追求高能态晶为什么药物合成追求稳定晶型，而药剂制剂却常追求高能态晶型？型？制备多晶型的常用方法制备多晶型的常用方法亚稳形具有较大能量，粒子间结合强度小，抗张强度不及稳定性亚稳形具有较大能量，粒子间结合强度小，抗张强度不及稳定性

22、42第42页，此课件共50页哦43第43页，此课件共50页哦多晶型对药物制剂可能产生一系列问题，可能导致药物制剂的外观、稳定性、多晶型对药物制剂可能产生一系列问题，可能导致药物制剂的外观、稳定性、有效性等发生改变。如：有效性等发生改变。如：a a）软膏剂中的结晶的变化和形成）软膏剂中的结晶的变化和形成 b b）混悬剂结晶的长大和转型）混悬剂结晶的长大和转型 c c）溶液剂中稳定态结晶的沉淀析出）溶液剂中稳定态结晶的沉淀析出 d d）固体制备工艺、条件可影响药物晶型的改变（研磨、干燥温度、湿法制）固体制备工艺、条件可影响药物晶型的改变（研磨、干燥温度、湿法制粒的溶剂等）粒的溶剂等）无味氯霉素湿颗

23、粒在无味氯霉素湿颗粒在8080以上干燥形成无效型（以上干燥形成无效型（A A型）型）胰岛素锌混悬剂（含无定型和稳定型结晶）胰岛素锌混悬剂（含无定型和稳定型结晶）速效和长效速效和长效 氟氢泼尼松植入剂稳态型吸收速率较低（改变作用速度）氟氢泼尼松植入剂稳态型吸收速率较低（改变作用速度）无定型青霉素无定型青霉素G G稳定性较结晶型差稳定性较结晶型差 那格列奈不同结晶那格列奈不同结晶粉体粘性、流动性差异粉体粘性、流动性差异粘冲、可压性粘冲、可压性崩解、溶出崩解、溶出44第44页，此课件共50页哦n制剂工艺对晶型的影响晶型由稳定型转变为非晶型，或亚稳定型变为稳定型或非晶型：机械作用使温度升高制粒：水或含

24、醇水溶液作为粘合剂干燥过程n研究方法：模拟制剂工艺过程，不加或者按一定比例增加原料药的量制成辅料一定量而原料药含量不同的药物制剂样品，再采用适当的方法对晶型进行研究n找出影响因素，避免制剂过程晶型变化n直接压片：无制粒过程-这是直接压片工艺的优势这是直接压片工艺的优势45第45页，此课件共50页哦From:Chan,HK and Doelker,E,Drug Dev.Ind.Pharm.,1985,11:31546第46页，此课件共50页哦溶出速度法：溶出速度法：亚稳态亚稳态 稳态稳态差示热分析法（差示热分析法（DTADTA）和差示扫描量热法（）和差示扫描量热法（DSCDSC）根据吸（放）热峰

25、大小、位置的差异分析根据吸（放）热峰大小、位置的差异分析热重法热重法(TG)(TG)：以加热过程中的重量变化情况分析：以加热过程中的重量变化情况分析X-X-衍射法衍射法：衍射谱差异（晶格能差异造成）：衍射谱差异（晶格能差异造成）IRIR光谱法光谱法：晶格能差异造成：晶格能差异造成热台显微观察法热台显微观察法：外观、折射的变化：外观、折射的变化多晶型测定方法多晶型测定方法47第47页，此课件共50页哦n仿制药：仿制药：应有足够的稳定性与原研药生物等效。固体制剂和混悬剂：晶型可能影响制剂稳定性和生物利用度-需要考虑晶型以及对BA/BE的影响原则上与原研药同样晶型。否则需要充分验证其生物等效性和稳定

26、性（FDA:华法林钠、法莫替丁、雷尼替丁等与原研药晶型不同）n改变剂型：改变剂型：须考虑新剂型可能发生的晶型改变；需要验证新剂型与原剂型生物等效48第48页，此课件共50页哦1.6 1.6 多晶型药物多晶型药物 在进行一般要求的各项测试基础上，应以适宜方法获得药物晶型数据 该类药物一般可分为以下几种情况：1.6.11.6.1对于创新药物：对于创新药物：药物在不同结晶条件下（溶剂、温度、结晶速度等）是否存在多种晶型 1.6.21.6.2对于已有文献报道存在多晶型的药物对于已有文献报道存在多晶型的药物 提供药物晶型的类型、纯度信息，对于混晶药物测试其晶型组成（种类、比例）均有助于加深对药物结构的认识。对于因晶型影响药物的溶解性、稳定性、生物利用度和活性的药物，在无相应药理、药效等研究证明该晶型的安全性和有效性时，提供自制品与国外上市药用晶型一致的研究资料，对保证药物的安全和有效是必要的。一般来说药物晶型研究对于水中难溶性的口服固体药物更具有意义1.7 1.7 含有结晶水或结晶溶剂的药物含有结晶水或结晶溶剂的药物 该类药物在进行一般分析时，热分析研究已经提供了药物中的结晶水或结晶溶剂的信息，如果结合干燥失重、水分或单晶X-衍射(XRSD)等方法的测定结果，基本上可以达到对药物中结晶水/溶剂以及吸附水/溶剂进行定性、定量的目的。49第49页，此课件共50页哦50第50页，此课件共50页哦