抗乙型肝炎病毒新药研究进展课件.ppt
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1、关于抗乙型肝炎病毒新药研究进展第1页,此课件共52页哦乙型肝炎乙型肝炎v由乙型肝炎病毒(由乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus,HBV)感染引起的肝脏疾病。感染引起的肝脏疾病。第2页,此课件共52页哦乙型肝炎病毒v结构特征结构特征v基因组特征基因组特征v生物学特征生物学特征第3页,此课件共52页哦HBV感染现状-分布及危害携带者携带者癌症患者癌症患者新增病例新增病例/年年死亡率死亡率/年年全球全球3.5亿亿3000万万100万万200万万其中,携带者中亚太地区占其中,携带者中亚太地区占3/4,中国有,中国有1.3亿,亿,占全球占全球1/3,病死率居各类传染病首位。,病死率居各类传染
2、病首位。第4页,此课件共52页哦Percentage long-term HBV carriers(350 million long-term carriers):Percentage long-term HBV carriers(350 million long-term carriers):2%-Low 8%-High 8%-HighWhereAreTheLong-TermHBVCarriers?Margolis Margolis et alet al 1991 1991第5页,此课件共52页哦HBV感染的自然史 急性清除(成人:急性清除(成人:90%)HBV慢性携带(婴幼儿:慢性携带(婴
3、幼儿:90%)25-40%无症状乙型肝炎无症状乙型肝炎肝硬化肝硬化肝癌肝癌第6页,此课件共52页哦乙型肝炎发病机理免疫发病机理感染结果感染结果免疫应答状态免疫应答状态急性清除急性清除完全应答完全应答无症状携带无症状携带不应答不应答各种肝病各种肝病应答紊乱应答紊乱第7页,此课件共52页哦免疫发病机理免疫发病机理 目目前前认认为为,HBVHBV感感染染后后造造成成的的肝肝细细胞胞损损伤伤不不是是病病毒毒复复制制的的结结果果,而而是是机机体体产产生生的的特特异异性性免免疫疫应应答答的的的的结结果果。机机体体在在产产生生免免疫疫应应答答清清除除病病毒毒的的同同时时,损损伤伤了了感感染染的的肝肝细细胞胞
4、。其其中中,细细胞胞免免疫疫应应答答,尤尤其其是是CTLCTL反应起了关键性的作用。反应起了关键性的作用。第8页,此课件共52页哦乙型肝炎可怕吗?不可怕,理由:不可怕,理由:v血液途径传播血液途径传播v婴幼儿(接种疫苗)婴幼儿(接种疫苗)v成人(成人(90%急性清除)急性清除)vWHO目标目标第9页,此课件共52页哦乙型肝炎可怕吗?可怕,理由:可怕,理由:v3.5亿携带者亿携带者v3000万癌症患者万癌症患者v治疗效果不理想治疗效果不理想第10页,此课件共52页哦乙型肝炎治疗v抗炎保肝治疗抗炎保肝治疗v抗肝纤维化治疗抗肝纤维化治疗v免疫调节治疗免疫调节治疗v抗病毒治疗抗病毒治疗专家建议:以抗病
5、毒为主的综合治疗第11页,此课件共52页哦治疗药物治疗药物近近十十年年,针针对对病病毒毒性性肝肝炎炎药药物物的的研研究究,取取得得了了相相当当多多的的进进展展,国国外外已已上上市市的的用用于于抗抗乙乙、丙丙型型肝肝炎炎病病毒毒的的药药物物有有十十余余种种,进进入入临临床床试试验验的的药药物物有有二二十十余种。余种。v干扰素仍为目前治疗乙、丙型肝炎的主要药物。干扰素仍为目前治疗乙、丙型肝炎的主要药物。v核酸类似物的研究进展较快,可能不久的将来会突破。核酸类似物的研究进展较快,可能不久的将来会突破。v抗抗病病毒毒基基因因治治疗疗、反反义义核核酸酸、DNA疫疫苗苗等等也也获获得得了了可喜的苗头。可喜
6、的苗头。第12页,此课件共52页哦治疗策略v药物设计的最高原则(高效低毒与特异药物设计的最高原则(高效低毒与特异性)性)v来自急性感染恢复期病人的启示来自急性感染恢复期病人的启示v来自病毒生活周期的启示来自病毒生活周期的启示第13页,此课件共52页哦嗜肝嗜肝DNA病毒生活周期病毒生活周期w 入侵入侵(识别识别,吸附吸附,穿膜)穿膜)w 脱壳脱壳w 转位转位(形成形成 cccDNA)w 逆转录逆转录w 病毒蛋白表达病毒蛋白表达w 装配装配w 颗粒释放颗粒释放(或再循环或再循环)第14页,此课件共52页哦核苷酸衍生物核苷酸衍生物第15页,此课件共52页哦HBV多聚酶模型 核苷酸结合槽核苷酸结合槽第
7、16页,此课件共52页哦商品名商品名 贺普丁贺普丁药物名称药物名称 拉米夫定拉米夫定化学名化学名 (2R-顺式)顺式)-4-氨基氨基-1-(2-羟甲基羟甲基-1,3-氧氧硫杂环戊硫杂环戊-5-基)基)-1H-嘧啶嘧啶-2-酮酮C8H11N3O3S 229.26品名和结构式品名和结构式第17页,此课件共52页哦拉米夫定拉米夫定负链单链DNAMDYD拉米夫定和野生株dCTPHBV-多聚酶(野生型)高亲合力Y=酪氨酸M=蛋氨酸D=天冬氨酸第18页,此课件共52页哦拉米夫定能有效地抑制HBV的复制v核苷类似物核苷类似物“-2,3-双脱氧双脱氧-3硫代胞硫代胞嘧啶嘧啶”v对对HBV&HIV的抗病毒活性的
8、抗病毒活性v能抑制依赖能抑制依赖RNA的的DNA多聚酶多聚酶第19页,此课件共52页哦拉米夫定有较好的药代动力学特性v最佳推荐最佳推荐剂量为剂量为100mg/dv迅速吸收迅速吸收v肝脏代谢率低肝脏代谢率低v从尿中以原型排泄从尿中以原型排泄v中重度肾功能不全患者需作剂量调整中重度肾功能不全患者需作剂量调整v无显著药物间相互作用无显著药物间相互作用第20页,此课件共52页哦研究周数改变的中位数01020304050SchiffDienstagLaiDienstagSchiffLaiSchalm拉米夫定-100-80-60-40-20010安慰剂拉米夫定迅速地抑制了血清HBVDNA水平第21页,此课
9、件共52页哦核苷酸抑制减弱亲合力降低VDYD拉米夫定和变异株Y=酪氨酸M=蛋氨酸D=天冬氨酸负链单链DNAHBV-多聚酶(突变型)拉米夫定第22页,此课件共52页哦发生YMDD变异2年的患者,及未发生变异的患者的HBVDNA均呈低水平YMDD变异株(n=24)野生株(n=95)0102030405060708090013263952657891104117130 143156时间(周)l l拉米夫定治疗期间拉米夫定治疗期间 l l156156周时,周时,HBVDNAHBVDNA中位数明显低于基线水平中位数明显低于基线水平YMDDYMDD变异株出现 HBVDNA(pg/mL)第23页,此课件共5
10、2页哦HBV DNA聚合酶聚合酶 的氨基酸序列的氨基酸序列 FLLAQ YMDD 密码子密码子 528 L to M 552 M to V or I组变异 FLMAQ YVDD 组变异 Y I DD 组变异 FLMAQ Y I DD F=苯氨酸 Q=谷氨酸 D=天冬氨酸 L=亮氨酸Y=酪氨酸 V=颉氨酸 M=蛋氨酸 I=异亮氨酸在YMDD基序中的氨基酸的改变第24页,此课件共52页哦57%野毒株野毒株病人:病人:HBeAg阳性的慢性乙肝病人阳性的慢性乙肝病人 n=33514%YMDD变异株变异株10%混合型混合型19%HBV DNA阳性(阳性(PCR)无变异无变异=76%拉米夫定治疗一年后变异
11、的发生率第25页,此课件共52页哦YMDD变异株的特性v复制活性比野生株弱复制活性比野生株弱v使使用拉米夫定的最用拉米夫定的最初初36周内,周内,极极少检测到少检测到YMDDvvYMDDv检测率检测率:1年后年后=24%(综合的资料综合的资料)2年后年后=42%3年后年后=53%4年后年后=67%第26页,此课件共52页哦DAPD双脱氧鸟嘌呤类核苷酸双脱氧鸟嘌呤类核苷酸DXG的前体药物。的前体药物。v大大白白鼠鼠体体内内实实验验证证实实90%90%的的DAPD在在腺腺苷苷酸酸脱脱氨氨酶酶的的作作用用下可迅速转化为下可迅速转化为DXG,在血清中的半衰期为,在血清中的半衰期为2-8小时小时v用用该
12、该药药治治疗疗土土拨拨鼠鼠肝肝炎炎模模型型连连续续12周周,同同拉拉米米夫夫定定一一样样可可以以降降低血清中低血清中WHV DNA的水平。的水平。第27页,此课件共52页哦DAPDv2.2.15细胞实验显示细胞实验显示DAPD有抑制有抑制HBV的作用。的作用。v体体外外研研究究发发现现,该该药药对对拉拉米米夫夫定定和和泛泛昔昔洛洛韦韦产产生生耐耐药药的的HBV毒毒株株有有效效,与与抗抗病病毒毒药药物物enviroxime(恩恩韦韦肟肟)有有协协同抗同抗HBV的作用。的作用。v针针对对AIDS治治疗疗的的I/II期期临临床床试试验验正正在在进进行行。治治疗疗HBV感感染的染的II期临床试验计划在
13、期临床试验计划在2001年第二季度开始。年第二季度开始。第28页,此课件共52页哦 Entecavir (恩替卡韦)恩替卡韦)q特异性抑制特异性抑制HBVq0.1mgETV即可达到即可达到100mgLVD的作用的作用q正正在在中中国国申申请请作作II期期临临床床验验证证(全全球球多多中中心心,中国中国7家单位)家单位)第29页,此课件共52页哦q用用 土土 拨拨 鼠鼠 肝肝 炎炎 模模 型型 比比 较较ETVETV(0.1mg/Kg/d0.1mg/Kg/d)与与LVDLVD(5mg/Kg/d5mg/Kg/d)的的抗抗病病毒毒效效果果,持持续续用用药药1212周周,ETVETV在在停停药药2 2
14、周周后后仍仍不不能能检检测测到到血血清清中中的的病病毒毒DNADNA,而而LVDLVD出出现现了病毒了病毒DNADNA反跳。反跳。q20002000年年5 5月月,在在第第十十届届欧欧洲洲临临床床微微生生物物和和感感染染疾疾病病会会议议上上报道报道entecavirentecavir与与adefoviradefovir合用有协同抗合用有协同抗HBVHBV作用。作用。q2000年年9月月,在在加加拿拿大大多多伦伦多多第第四四十十届届ICAAC会会议议上上,有有关关该该药药的的安安全全性性和和抗抗病病毒毒活活性性的的研研究究有有了了报报道道,发发现有良好的耐受性,没有与剂量相关的毒副反应。现有良好
15、的耐受性,没有与剂量相关的毒副反应。Entecavir (恩替卡韦)恩替卡韦)第30页,此课件共52页哦q小小鼠鼠在在10、50mg/Kg/d剂剂量量下下,连连续续用用Clevudine30天天,无无明显毒性反应;对人骨髓细胞及明显毒性反应;对人骨髓细胞及H1细胞线粒体无明显毒性。细胞线粒体无明显毒性。q在在土土拨拨鼠鼠肝肝炎炎模模型型实实验验中中,用用Clevudine10mg/Kg/d,持持续续12周周,血血清清WHV DNA下下降降1000倍倍,表表面面抗抗原原下下降降100倍倍,肝肝内内WHV DNA复复制制中中间间体体下下降降10倍倍,治治疗疗结结束束后后没没有有病病毒毒标志物反跳。
16、标志物反跳。q在在鸭鸭乙乙肝肝动动物物模模型型中中也也观观察察到到相相同同效效果果。已已经经证证实实与与抗抗 病病 毒毒 药药 物物enviroxime(恩恩 韦韦 肟肟)、3TC3TC、FTCFTC、DAPDDAPD、cidofovircidofovir有协同作用。有协同作用。q2000年年9月月-11月,相关的月,相关的I/II期临床试验已陆续见诸报道。期临床试验已陆续见诸报道。Clevudine第31页,此课件共52页哦qNovirio制制药药公公司司正正在在研研制制的的一一系系列列有有抗抗HBV作作用用的的-L-2-脱氧核苷酸类药物。脱氧核苷酸类药物。q计划于计划于2001年年1-3季
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