药剂第十二章药物制剂的稳定性课件.ppt
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1、第一节第一节 概述概述 一、研究药物制剂稳定性的意义一、研究药物制剂稳定性的意义 药药物物制制剂剂的的基基本本要要求求:安安全全、有有效效、稳稳定定、顺应性。顺应性。意义:意义:保证制剂的安全有效保证制剂的安全有效 合理设计剂型,预测制剂的有效期合理设计剂型,预测制剂的有效期 提高经济效益提高经济效益 新药申请必须新药申请必须2023/4/12023/4/11 1第1页,此课件共56页哦研究药物制剂稳定性的任务研究药物制剂稳定性的任务探探讨讨影影响响药药物物制制剂剂稳稳定定性性的的因因素素与与提提高高制制剂剂稳稳定化的定化的措施。措施。研究药物制剂稳定性的研究药物制剂稳定性的试验方法。试验方法
2、。制制订订药药物物产产品品的的有有效效期期,保保证证药药物物产产品品的的质质量量,为新产品提供稳定性依据。为新产品提供稳定性依据。药物制剂的稳定性范畴药物制剂的稳定性范畴 化学稳定性、物理稳定性、生物稳定性化学稳定性、物理稳定性、生物稳定性 (美国药典还包括药效学稳定性和毒理学(美国药典还包括药效学稳定性和毒理学稳定性)稳定性)2023/4/12023/4/12 2第2页,此课件共56页哦第二节第二节 药物稳定性的化学动力学基础药物稳定性的化学动力学基础 2023/4/12023/4/13 3第3页,此课件共56页哦一、反应级数一、反应级数反反应应级级数数是是用用来来阐阐明明反反应应物物浓浓度
3、度与与反反应速率应速率之间的关系。之间的关系。反反应应级级数数有有零零级级、一一级级、伪伪一一级级及及二二级反应级反应;此外还有;此外还有分数级反应分数级反应。2023/4/12023/4/14 4第4页,此课件共56页哦1.A B 药物药物 分解物分解物反反应应速速度度单单位位时时间间内内 A 药药物物减减少少,分分解解的的量量(浓浓度度)或或单单位位时时间间内内 B 物物质质增增加加的量。的量。负号代表负号代表 C0 药物的减少,无数字上的意义。药物的减少,无数字上的意义。2023/4/12023/4/15 5第5页,此课件共56页哦0级反应:级反应:zero-order reaction
4、 反应速度与反应物反应速度与反应物A的浓度无关的浓度无关 K的单位:浓度的单位:浓度*时间时间-1 积分:积分:C-C0=-K(t-0)C=C0-Kt2023/4/12023/4/16 6第6页,此课件共56页哦 C=C0-Kt2023/4/12023/4/17 7第7页,此课件共56页哦l1级反应:级反应:first-order reaction 反应速度与反应物浓度反应速度与反应物浓度c成正比成正比 -dC/dt=KC K的单位:时间的单位:时间-lnC-lnC0=-K(t-0)lnC=lnC0-Kt lgC=-Kt/2.303+lgC02023/4/12023/4/18 8第8页,此课件
5、共56页哦lgC=-Kt/2.303+lgC0 2023/4/12023/4/19 9第9页,此课件共56页哦级反应:级反应:second-order reaction 反应速度与反应物浓度的平方成正比反应速度与反应物浓度的平方成正比的单位:浓度的单位:浓度-*时间时间-2023/4/12023/4/11010第10页,此课件共56页哦药动学相关公式药动学相关公式级数微分式积分式示意图0 dcdc dt dt C=-Kt+C0 01 dcdc dt dt KtKt 2.303 2.3032 dcdc dt dt 1 1 1 1 C CC C0 0=K=KC=KC2lgC=-+lgC0=Kt+2
6、023/4/12023/4/11111第11页,此课件共56页哦药动学相关公式药动学相关公式级数t0.90.9(有效期)有效期)t0.50.5(半衰期)半衰期)是否与C0 0有关00.1 C0 0 KC0 02K有关10.1054 K0.693 K无关2023/4/12023/4/11212第12页,此课件共56页哦二、温度对反应速率的影响二、温度对反应速率的影响与药物稳定性预测与药物稳定性预测 (一)阿仑尼乌斯(一)阿仑尼乌斯(ArrheniusArrhenius)方程方程 大多数反应温度对反应速率的影大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著,温度升高时,绝大响比浓度更为显著,温度升高时
7、,绝大多数化学反应速率增大。多数化学反应速率增大。ArrheniusArrhenius根据根据大量的实验数据,提出了速率常数与温大量的实验数据,提出了速率常数与温度之间的关系式,即著名的度之间的关系式,即著名的ArrheniusArrhenius经经验公式验公式 2023/4/12023/4/11313第13页,此课件共56页哦式式中中,AA频频率率因因子子;EE为为活活化化能能;RR为气体常数。上式取对数形式为为气体常数。上式取对数形式为 或或 2023/4/12023/4/11414第14页,此课件共56页哦(二)药物稳定性预测(二)药物稳定性预测药药物物稳稳定定性性预预测测有有多多种种方
8、方法法,但但基基本本的的方方法法仍仍是是经经典典恒恒温温法法,根根据据ArrheniusArrhenius方方程程以以lg lg k k对对1/1/T T作作图图得得一一直直线线,此此图图称称ArrheniusArrhenius图图,直直线线斜斜率率=-=-E/E/(2.303R2.303R),由由此此可可计计算算出出活活化能化能E E。若若将将直直线线外外推推至至室室温温,就就可可求求出出室室温温时时的的速速度度常常数数(k k2525)。由由k k2525可可求求出出分分解解10%10%所所需需的的时时间间(即即t t0.90.9)或或室室温温贮贮藏藏若若干干时时间间以以后后残残余的药物的
9、浓度。余的药物的浓度。2023/4/12023/4/11515第15页,此课件共56页哦第三节第三节 制剂中药物化学降解途径制剂中药物化学降解途径2023/4/12023/4/11616第16页,此课件共56页哦水解和氧化水解和氧化是药物降解二个主要途径。其是药物降解二个主要途径。其他如他如异构化、聚合、脱羧异构化、聚合、脱羧等反应,在某些等反应,在某些药物中也有发生。药物中也有发生。2023/4/12023/4/11717第17页,此课件共56页哦一、水解一、水解药药物物主主要要有有酯酯类类(包包括括内内酯酯)、酰酰胺胺类类(包括内酰胺)(包括内酰胺)等。等。(一)酯类药物的水解(一)酯类药
10、物的水解盐盐酸酸普普鲁鲁卡卡因因、盐盐酸酸丁丁卡卡因因、盐盐酸酸可可卡卡因因、普鲁本辛、硫酸阿托品普鲁本辛、硫酸阿托品2023/4/12023/4/11818第18页,此课件共56页哦内内酯酯与与酯酯一一样样,在在碱碱性性条条件件下下易易水水解解开开环环。硝硝酸酸毛毛果果芸芸香香碱碱、华华法法林林钠钠均均有有内内酯酯结结构构,可可以以产产生生水解。水解。12023/4/12023/4/11919第19页,此课件共56页哦(二)酰胺类药物的水解(二)酰胺类药物的水解氯氯霉霉素素、青青霉霉素素类类、头头孢孢菌菌素素类类、巴巴比比妥妥类类等等药药物物。此此外外如如利利多多卡卡因因、对对乙乙酰酰氨氨基
11、基酚酚(扑热息痛)等也属此类药物。(扑热息痛)等也属此类药物。青青霉霉素素类类药药物物的的分分子子中中存存在在着着不不稳稳定定的的-内内酰酰胺胺环,在环,在H+或或OH-影响下,很易裂环失效。影响下,很易裂环失效。2023/4/12023/4/12020第20页,此课件共56页哦(三)其它药物的水解(三)其它药物的水解阿阿糖糖胞胞苷苷在在酸酸性性溶溶液液中中,脱脱氨氨水水解解为为阿阿糖糖脲脲苷苷。在在碱碱性性溶溶液中,嘧啶环破裂,水解速度加快。液中,嘧啶环破裂,水解速度加快。另另外外,如如维维生生素素B B、地地西西泮泮、碘碘苷苷等等药药物物的的降降解解,主主要要也也是是水解作用。水解作用。2
12、023/4/12023/4/12121第21页,此课件共56页哦二、氧化二、氧化 氧化也是药物变质最常见的反应。氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子为失去电子为氧化。在有机化学中常把脱氢称氧化。氧化。在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化分药物氧化分解常是自动氧化。自氧化反应常为游离的链式反应,如解常是自动氧化。自氧化反应常为游离的链式反应,如以以RH代表药物,一般链反应分以下三步:代表药物,一般链反应分以下三步:第二步第二步 链传播:链传播:R +O2 ROO 第一步第一步 链开始形成链开始形成 金属离子金属离子能催化此传播过程能催化此传播过程2023/4/12023/4/12222第22页
13、,此课件共56页哦第第三三步步 为为链链反反应应终终止止期期,游游离离基基抑抑制制剂剂X X,或或二二个个游游离离基结合形成一个非游离基,链反应终止:基结合形成一个非游离基,链反应终止:2023/4/12023/4/12323第23页,此课件共56页哦 药药物物的的氧氧化化作作用用与与化化学学结结构构有有关关,许许多多酚酚类类、烯烯醇醇类类、芳芳胺胺类类、吡吡唑唑酮酮类类、噻噻嗪嗪类药物类药物较易氧化。较易氧化。有有些些药药物物即即使使被被氧氧化化极极少少量量,亦亦会会色色泽泽变变深或产生不良气味深或产生不良气味。2023/4/12023/4/12424第24页,此课件共56页哦(一)酚类药物
14、(一)酚类药物(一)酚类药物(一)酚类药物 具具具具有有有有酚酚酚酚羟羟羟羟基基基基,如如如如肾肾肾肾上上上上腺腺腺腺素素素素、左左左左旋旋旋旋多多多多巴巴巴巴、吗吗吗吗啡啡啡啡、去去去去水水水水吗吗吗吗啡啡啡啡、水杨酸钠等。水杨酸钠等。水杨酸钠等。水杨酸钠等。(二)烯醇类药物(二)烯醇类药物(二)烯醇类药物(二)烯醇类药物 维维维维生生生生素素素素C C是是是是这这这这类类类类药药药药物物物物的的的的代代代代表表表表,分分分分子子子子中中中中含含含含有有有有烯烯烯烯醇醇醇醇基基基基,极极极极易易易易氧化,氧化过程较为复杂。氧化,氧化过程较为复杂。氧化,氧化过程较为复杂。氧化,氧化过程较为复杂
15、。(三)其它类药物(三)其它类药物(三)其它类药物(三)其它类药物 芳胺类如磺胺嘧啶钠芳胺类如磺胺嘧啶钠芳胺类如磺胺嘧啶钠芳胺类如磺胺嘧啶钠 吡唑酮类如氨基比林、安乃近吡唑酮类如氨基比林、安乃近吡唑酮类如氨基比林、安乃近吡唑酮类如氨基比林、安乃近 噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪2023/4/12023/4/12525第25页,此课件共56页哦三、其它反应三、其它反应(一)异构化(一)异构化 光学异构化和几何异构二种。光学异构化和几何异构二种。光学异构化和几何异构二种。光学异构化和几何异构二种。光学异构化光
16、学异构化光学异构化光学异构化 外消旋化作用外消旋化作用外消旋化作用外消旋化作用(左旋肾上腺素、左旋莨菪碱左旋肾上腺素、左旋莨菪碱左旋肾上腺素、左旋莨菪碱左旋肾上腺素、左旋莨菪碱)差向异构差向异构差向异构差向异构(四环素、毛果芸香碱、麦角新碱)四环素、毛果芸香碱、麦角新碱)四环素、毛果芸香碱、麦角新碱)四环素、毛果芸香碱、麦角新碱)几何异构化几何异构化几何异构化几何异构化 维生素维生素维生素维生素A A A A2023/4/12023/4/12626第26页,此课件共56页哦(二)聚合(二)聚合两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。氨苄青霉素浓的水溶液氨
17、苄青霉素浓的水溶液噻替派噻替派(三)脱羧(三)脱羧对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧。对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧。对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧。对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧。普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸,可慢慢脱羧生成苯胺。普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸,可慢慢脱羧生成苯胺。普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸,可慢慢脱羧生成苯胺。普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸,可慢慢脱羧生成苯胺。碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳。碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳。碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳。碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳
18、。2023/4/12023/4/12727第27页,此课件共56页哦第四节第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法影响药物制剂降解的因素及稳定化方法2023/4/12023/4/12828第28页,此课件共56页哦(一)(一)pH的影响的影响 许许许许多多多多酯酯酯酯类类类类、酰酰酰酰胺胺胺胺类类类类药药药药物物物物常常常常受受受受H H+或或或或OHOH-催催催催化化化化水水水水解解解解、这这这这种种种种催催催催化化化化作作作作用用用用也也也也叫叫叫叫专专专专属属属属酸酸酸酸碱碱碱碱催催催催化化化化或或或或特特特特殊殊殊殊酸酸酸酸碱碱碱碱催催催催化化化化。pHpH对速度常数对速度常数对速度
19、常数对速度常数K K的影响可用下式表示:的影响可用下式表示:的影响可用下式表示:的影响可用下式表示:k=kk=k0 0+k+kH H+H H+k+kOHOH-OH OH-式式式式中中中中,k k0 0参参参参与与与与反反反反应应应应的的的的水水水水分分分分子子子子的的的的催催催催化化化化速速速速度度度度常常常常数数数数;k kHH+,k kOHOH-HH+和和和和OHOH-离子的催化速度常数。离子的催化速度常数。离子的催化速度常数。离子的催化速度常数。一、处方因素一、处方因素2023/4/12023/4/12929第29页,此课件共56页哦在在在在pHpH很低时,主要是酸催化,上式可表示为:很
20、低时,主要是酸催化,上式可表示为:很低时,主要是酸催化,上式可表示为:很低时,主要是酸催化,上式可表示为:lgk=lgk lgk=lgkHH+pH pH 以以以以lgklgk对对对对pHpH作图得一直线,斜率为作图得一直线,斜率为作图得一直线,斜率为作图得一直线,斜率为-1-1。设设设设KKw w为水的离子积即为水的离子积即为水的离子积即为水的离子积即KKw w=H=H+OHOH-,在在在在pHpH较高时得:较高时得:较高时得:较高时得:lgk=lgklgk=lgkOHOH-+lgK-+lgKw w+pH+pH 以以以以lgklgk对对对对pHpH作图得一直线,斜率为作图得一直线,斜率为作图得
21、一直线,斜率为作图得一直线,斜率为+1+1,主要由,主要由,主要由,主要由OHOH-催化。催化。催化。催化。反反反反应应应应速速速速度度度度常常常常数数数数与与与与pHpH关关关关系系系系的的的的图图图图形形形形pH-pH-速速速速度度度度图图图图,曲曲曲曲线线线线图图图图最最最最低低低低点点点点所所所所对对对对应应应应的的的的横横横横座座座座标标标标,即即即即为为为为最最最最稳稳稳稳定定定定pHpH,以以以以pHpHm表示。表示。表示。表示。2023/4/12023/4/13030第30页,此课件共56页哦lgk pH-速度图速度图2023/4/12023/4/13131第31页,此课件共5
22、6页哦3737 C C普鲁卡因普鲁卡因pH-pH-速度图速度图2023/4/12023/4/13232第32页,此课件共56页哦pHpH调节剂调节剂盐酸盐酸氢氧化钠氢氧化钠与药物本身相同的酸和碱与药物本身相同的酸和碱磷酸、枸橼酸、醋酸及其盐类组成的缓冲系磷酸、枸橼酸、醋酸及其盐类组成的缓冲系统来调节。统来调节。pHpHpHpH调节要同时考虑调节要同时考虑调节要同时考虑调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效稳定性、溶解度和疗效稳定性、溶解度和疗效稳定性、溶解度和疗效三个方三个方三个方三个方面。面。面。面。2023/4/12023/4/13333第33页,此课件共56页哦(二)广义酸碱催化的影响(二)
23、广义酸碱催化的影响给出质子的物质叫广义的酸,接受质子的物质叫给出质子的物质叫广义的酸,接受质子的物质叫给出质子的物质叫广义的酸,接受质子的物质叫给出质子的物质叫广义的酸,接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解。广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解。广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解。广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催化作用叫广义的酸碱催化或一般酸碱催化。这种催化作用叫广义的酸碱催化或一般酸碱催化。这种催化作用叫广义的酸碱催化或一般酸碱催化。这种催化作用叫广义的酸碱催化或一般酸碱催化。常用的缓冲剂如常用的缓冲剂如常用的缓冲剂如常用的缓冲剂如醋酸盐
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