药物制剂新技术以及药物递送系统课件.ppt
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1、药物制剂新技术以及药物递送系统第1页,此课件共95页哦载体材料载体材料1、水溶性载体材料水溶性载体材料聚乙二醇类聚乙二醇类 PEG聚维酮类聚维酮类 PVP表面活性剂类:表面活性剂类:Poloxamer 188 有机酸类:枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸、脱氧胆酸有机酸类:枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸、脱氧胆酸糖类与醇类:半乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇糖类与醇类:半乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇2、难溶性载体材料、难溶性载体材料纤维素类:乙基纤维素纤维素类:乙基纤维素 聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类 其他类:胆固醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈酸等其他类:胆固醇、棕榈酸甘油酯、胆固
2、醇硬脂酸酯、巴西棕榈酸等管理资源吧(),提供海量管理资料免费下载!第2页,此课件共95页哦3、肠溶性载体材料肠溶性载体材料 纤维素类:纤维素类:CAP、HPMCP、CMEC 聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类(三)(三)常用的固体分散技术常用的固体分散技术1.熔融法熔融法载体加热熔融载体加热熔融+药物药物混合混合骤冷固化骤冷固化固体分散体固体分散体(熔点低的载体)(熔点低的载体)(多个晶核迅速形成)(多个晶核迅速形成)2.溶剂法(共沉淀法)溶剂法(共沉淀法)载体载体+药物药物+有机溶媒有机溶媒溶解溶解除去溶媒除去溶媒共沉淀的固体分散体共沉淀的固体分散体(熔点高的载体)(熔点高的载体)3.溶剂溶剂-熔
3、融法熔融法药物药物 +溶剂溶剂 溶解溶解+熔融的载体熔融的载体混合混合骤冷固化骤冷固化(小剂量液体药物)(少量)(小剂量液体药物)(少量)管理资源吧(),提供海量管理资料免费下载!第3页,此课件共95页哦4.溶剂溶剂-喷雾(冷冻)干燥法喷雾(冷冻)干燥法 药物药物+载体载体+溶剂溶剂溶解溶解喷雾干燥喷雾干燥5.溶剂溶剂-冷冻干燥法冷冻干燥法药物药物+载体载体+溶剂溶剂溶解溶解冷冻干燥冷冻干燥6.研磨法研磨法药物药物 +载体载体 研磨研磨 固体分散体固体分散体(小剂量药物)(小剂量药物)(降低药物的粒度,药物与载体氢键结合)(降低药物的粒度,药物与载体氢键结合)(四)(四)固体分散体的类型固体分
4、散体的类型1.简单低共熔混合物(熔融法易得)简单低共熔混合物(熔融法易得)2.固体溶液(熔融法可得)固体溶液(熔融法可得)3.共沉淀物(溶剂法易得)共沉淀物(溶剂法易得)(五)(五)固体分散体的物象鉴定固体分散体的物象鉴定1.溶溶解解度度及及溶溶出出速速率率;2.热热分分析析法法;3.X射射线线衍衍射射法法;4.红红外外光光谱谱法法;5.核核磁磁共振法共振法管理资源吧(),提供海量管理资料免费下载!第4页,此课件共95页哦布洛芬、PVP及其共沉淀物的DSC曲线1为布洛芬;2为PVP;3为布洛芬-PVP共沉淀物 管理资源吧(),提供海量管理资料免费下载!第5页,此课件共95页哦硝苯地平-PVPK
5、30固体分散体的X-衍射图a)硝苯地平,b)PVPK30,c)硝苯地平与PVPK30的物理混合物,d)硝苯地平固体分散体 第6页,此课件共95页哦(六)、固体分散体的速效与缓释原理(六)、固体分散体的速效与缓释原理1、速效原理、速效原理 药物的分散状态:药物的分散状态:(1)分子状态分散分子状态分散(2)胶体、无定型、微晶胶体、无定型、微晶药物溶出速度:分子状态分散药物溶出速度:分子状态分散胶体、无定型胶体、无定型微晶微晶 载体材料对药物溶出的促进作用载体材料对药物溶出的促进作用(1)载体材料提高药物的可润湿性载体材料提高药物的可润湿性 可溶性载体可溶性载体PVP、PEG(2)载体材料保证了药
6、物的高度分散性载体材料保证了药物的高度分散性(3)载体材料对药物有抑晶性载体材料对药物有抑晶性2、缓释原理缓释原理疏水性、脂质类载体材料形成网状骨架结构减缓药物溶出和释放疏水性、脂质类载体材料形成网状骨架结构减缓药物溶出和释放第7页,此课件共95页哦二、二、包合技术包合技术包合技术包合技术是指一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构内,形成是指一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构内,形成包合物包合物(inclusion compound)的技术。的技术。包合物包合物主分子主分子host包合材料包合材料客分子客分子guest药物药物溶解度、稳定性、生物利用度提高,刺激性、溶解度、稳定性、生物利用度提
7、高,刺激性、毒副作用降低毒副作用降低液体药物粉末化,不良气味被掩盖液体药物粉末化,不良气味被掩盖释放速率可调节释放速率可调节药物要求药物要求:原子数:原子数5;稠环数;稠环数5;MW100400;熔点;熔点250C 溶解度溶解度1g),),需服用很大剂量,不方便。需服用很大剂量,不方便。2.半半衰衰期期很很短短(24h)(安定例外)。安定例外)。3.治疗窗很小的药物,需精密调节剂量,易出危险。治疗窗很小的药物,需精密调节剂量,易出危险。4.不溶于胃肠道内或不能有效吸收的药物,吸收受溶出限制,吸收少。不溶于胃肠道内或不能有效吸收的药物,吸收受溶出限制,吸收少。5.具有特定吸收部位的药物。(维生素
8、具有特定吸收部位的药物。(维生素B2),),吸收不完全。吸收不完全。6.抗生素类药物,抗菌效果依赖于峰浓度。抗生素类药物,抗菌效果依赖于峰浓度。第19页,此课件共95页哦(五)常见的缓控释制剂(五)常见的缓控释制剂1.抗心律失常药抗心律失常药Anti-arrhythmia2.抗心绞痛药抗心绞痛药Anti-angina cordis3.抗高血压药抗高血压药Anti-hypertensive agent4.抗哮喘药抗哮喘药Anti-asthmatic agent5.Antihistamine,anti-allergic agent抗组织胺药抗组织胺药6.Antipyretic and analge
9、sic解热镇痛解热镇痛7.抗癫痫药抗癫痫药Anti-epileptic,anti-wnvulsant8.抗溃疡药抗溃疡药Anti-ulcerative9.Potassium chloride,Ferrous sulfate 10.Hormone激素(慎用)激素(慎用)泼尼松等不能做成缓释剂,会导致机体内器官萎缩泼尼松等不能做成缓释剂,会导致机体内器官萎缩11.Anti-blotic抗生素(慎用)抗生素(慎用)抗菌类药物,由于其抗菌效果依赖于峰浓度,故一般不宜制成缓控释制剂抗菌类药物,由于其抗菌效果依赖于峰浓度,故一般不宜制成缓控释制剂12.Anti-depressant抗忧郁药抗忧郁药Anti
10、-psychotic抗精神失常药抗精神失常药Lithium carbonate Li2CO3抗躁狂抗躁狂第20页,此课件共95页哦(六)(六)缓释、控释制剂释药原理和方法缓释、控释制剂释药原理和方法1、溶出原理溶出原理Noyes-Whitney溶出速度公式:溶出速度公式:dc/dt=S D(Cs-C)/Vh 制制成成溶溶解解度度小小的的盐盐或或酯酯(如如青青霉霉素素普普鲁鲁卡卡因因盐盐或或二二苄苄基基乙乙二二胺胺盐盐、睾睾丸丸素素丙丙酸酸酯酯或或庚庚酸酯等)酸酯等)与与高高分分子子化化合合物物生生成成难难溶溶性性盐盐(如如N-甲甲基基阿阿托托品品鞣鞣酸酸盐盐等等、鱼鱼精精蛋蛋白白锌锌胰胰岛岛素
11、素、海海藻藻酸与毛果芸香碱的盐(眼用)等)酸与毛果芸香碱的盐(眼用)等)控制粒子大小(粒子大小适当增大)控制粒子大小(粒子大小适当增大)将将药药物物包包藏藏于于溶溶蚀蚀性性骨骨架架中中(脂脂肪肪、蜡蜡类类为为基基质质,释释放放速速度度与与脂脂肪肪酸酸酯酯被被水水解解的的难难易易有关)有关)将将药药物物包包藏藏于于亲亲水水性性高高分分子子骨骨架架中中(亲亲水水性性高高分分子子材材料料为为骨骨架架制制成成片片剂剂,高高分分子子材料吸水膨胀形成凝胶层,药物通过凝胶层扩散到表面而溶于体液中)材料吸水膨胀形成凝胶层,药物通过凝胶层扩散到表面而溶于体液中)2、扩散原理、扩散原理Ficks扩散第一定律:扩散
12、第一定律:dM/dt=A D K C/L第21页,此课件共95页哦包衣包衣:(1)水不溶性膜材包衣(如乙基纤维素包衣的微囊或小丸)水不溶性膜材包衣(如乙基纤维素包衣的微囊或小丸)(2)包包衣衣膜膜中中含含有有部部分分水水溶溶性性聚聚合合物物(如如乙乙基基纤纤维维素素(不不溶溶)与与甲甲基基纤纤维维素素(可可溶溶)混混合合包包衣衣,药物从水溶性材料溶解形成的小孔中扩散)药物从水溶性材料溶解形成的小孔中扩散)水不溶性骨架片水不溶性骨架片(骨架形成弯曲的孔道,药物从孔道中扩散,释放符合骨架形成弯曲的孔道,药物从孔道中扩散,释放符合Higuchi方程方程)增加粘度以减少扩散速率(注射剂、液体药剂)增加
13、粘度以减少扩散速率(注射剂、液体药剂)制成微囊(微囊膜的厚度、微孔的孔径及弯曲度等决定药物的释放速率)制成微囊(微囊膜的厚度、微孔的孔径及弯曲度等决定药物的释放速率)制成植入剂(不溶性药物埋植给药)制成植入剂(不溶性药物埋植给药)制成药树脂(解离型药物)制成药树脂(解离型药物)制成乳剂(水溶性药物制成制成乳剂(水溶性药物制成w/o乳剂)乳剂)3、溶蚀与扩散、溶出结合、溶蚀与扩散、溶出结合4、渗透压原理、渗透压原理(零级释药,均匀恒速,与(零级释药,均匀恒速,与pH无关)无关)5、离子交换作用、离子交换作用第22页,此课件共95页哦(七)、(七)、缓释、控释制剂的设计缓释、控释制剂的设计1、影响
14、口服缓释、控释制剂的设计的因素、影响口服缓释、控释制剂的设计的因素理化因素:理化因素:剂量大小剂量大小 pKa、解离度、水溶性解离度、水溶性 分配系数分配系数 稳定性稳定性2.设计要求设计要求1)生生物物利利用用度度:为为普普通通制制剂剂的的80%-120%,(胃胃与与小小肠肠吸吸收收)12小小时时,(大大肠肠也也吸吸收收)24小时服一次。小时服一次。2)峰峰浓浓度度(Cmax)与与谷谷浓浓度度(Cmin)之之比比小小于于或或等等于于普普通通制制剂剂,即即波波动动百百分分数数要要小小。(半半衰衰期期短短、治治疗疗指指数数窄窄的的药药物物)12小小时时服服一一次次,(半半衰衰期期长长、治治疗疗指
15、指数数宽宽的的药药物物)24小小时服一次。时服一次。生物因素:生物因素:生物半衰期生物半衰期 吸收吸收 代谢代谢第23页,此课件共95页哦(八)、缓释、控释制剂的处方和制备工艺(八)、缓释、控释制剂的处方和制备工艺1、骨架型缓释、控释制剂、骨架型缓释、控释制剂骨骨架架型型制制剂剂是是指指药药物物和和一一种种或或多多种种惰惰性性固固体体骨骨架架材材料料通通过过压压制制或或融融合合技技术术制制成成片片状状、小小粒粒或或其其它形式的制剂。它形式的制剂。(1)凝胶骨架片凝胶骨架片亲亲水水性性聚聚合合物物遇遇水水或或消消化化液液后后,骨骨架架膨膨胀胀,形形成成凝凝胶胶屏屏障障而而控控制制药药物物的的溶溶
16、出出速速度度,达达到到缓缓释释或或控控释释的的作作用用。遇遇水水形形成成凝凝胶胶后后,药药物物可可通通过过凝凝胶胶层层扩扩散散释释放放,也也可可随随着着凝凝胶胶层层的的逐逐步步溶溶蚀蚀而释放。凝胶全部溶完,药物全部释放,生物利用度高。而释放。凝胶全部溶完,药物全部释放,生物利用度高。常用材料:常用材料:天然胶:海藻酸钠、琼脂、西黄耆胶等、果胶、角叉菜胶、瓜耳树胶、刺槐豆胶天然胶:海藻酸钠、琼脂、西黄耆胶等、果胶、角叉菜胶、瓜耳树胶、刺槐豆胶纤维素衍生物:纤维素衍生物:MCMC、HECHEC、HPMCHPMC(4000cps4000cps)、)、羧甲基纤维素钠(羧甲基纤维素钠(CMCCMCNaN
17、a)非纤维素多糖:壳多糖、半乳糖甘露聚糖非纤维素多糖:壳多糖、半乳糖甘露聚糖丙烯酸树脂、聚乙烯醇(丙烯酸树脂、聚乙烯醇(PVAPVA)、)、聚羧乙烯等聚羧乙烯等影影响响药药物物从从骨骨架架中中释释放放的的因因素素:聚聚合合物物的的用用量量、类类型型、粒粒径径,片片剂剂的的大大小小、形形状状、压压片力,药物的溶解度,制粒方法等。片力,药物的溶解度,制粒方法等。第24页,此课件共95页哦(2)蜡质骨架片蜡质骨架片是是蜡蜡质质、脂脂肪肪酸酸及及其其酯酯等等物物质质形形成成骨骨架架,药药物物从从骨骨架架中中的的释释放放是是由由于于这这些些材材料料的的逐逐渐渐溶溶蚀蚀,药药物物通通过过孔孔道道扩扩散散与
18、与蚀蚀解解控控制制释释放。放。常常用用材材料料有有巴巴西西棕棕榈榈蜡蜡、硬硬脂脂醇醇、硬硬脂脂酸酸、氢氢化化蓖蓖麻麻油油、聚聚乙乙二二醇醇单单硬脂酸酯、甘油三酯等。硬脂酸酯、甘油三酯等。这这类类骨骨架架片片是是通通过过孔孔道道扩扩散散与与蚀蚀解解控控制制释释放放,部部分分药药物物被被不不穿穿透透水水的的蜡蜡质质膜膜包包裹裹。可可加加入入表表面面活活性性剂剂以以促促进进其其释释放放。通通常常将将巴巴西西棕棕榈榈蜡蜡与与硬硬脂脂醇醇或或硬硬脂脂酸酸结结合合使使用用。熔熔点点过过低低或或太太软软的的材材料料不不易易制制成成物物理理性性能优良的片子。能优良的片子。第25页,此课件共95页哦举例:硝酸甘
19、油缓释片举例:硝酸甘油缓释片处方:处方:硝酸甘油硝酸甘油(10%(10%乙醇溶液乙醇溶液2.952.95ml)0.26gml)0.26g硬脂酸硬脂酸 6.0 6.0g g十六醇十六醇 6.6 6.6g g聚乙烯吡咯烷酮(聚乙烯吡咯烷酮(PVPPVP)3.1g 3.1g微晶纤维素微晶纤维素 5.88 5.88g g微粉硅胶微粉硅胶 0.54 0.54g g乳糖乳糖 4.98 4.98g g滑石粉滑石粉 2.49 2.49g g硬脂酸镁硬脂酸镁 0.15 0.15g g共制共制100100片片制法制法:(1 1)将)将PVPPVP溶于硝酸甘油乙醇溶液中,加入微粉硅胶混匀,加入硬脂酸与十溶于硝酸甘油
20、乙醇溶液中,加入微粉硅胶混匀,加入硬脂酸与十六醇,水浴加热到六醇,水浴加热到6060,使熔。将微晶纤维素、乳糖、滑石粉的均匀混合物加入,使熔。将微晶纤维素、乳糖、滑石粉的均匀混合物加入上述熔化的系统中,搅拌上述熔化的系统中,搅拌1 1h h。(2 2)上述粘稠的混合物摊于盘中,室温放置上述粘稠的混合物摊于盘中,室温放置2020minmin,待成团块时,用待成团块时,用1616目筛制粒。目筛制粒。3030干燥,整粒,加入硬脂酸镁,压片。本产品干燥,整粒,加入硬脂酸镁,压片。本产品1212h h释放释放76%76%。开始。开始1 1h h释放释放23%23%,以后呈匀速释,以后呈匀速释放,接近零级
21、。放,接近零级。第26页,此课件共95页哦(3)不溶性骨架片不溶性骨架片指指不不溶溶于于水水或或水水溶溶性性极极小小的的高高分分子子聚聚合合物物或或无无毒毒塑塑料料等等,这这些些材材料料与与药药物物混混合合制制成成片片剂剂形形成成骨骨架架。药药物物宜宜水水溶溶性性。胃胃肠肠液液渗渗入入骨骨架架孔孔隙隙后后,药药物物溶溶解解并并通通过过骨骨架架中中错错综综复复杂杂的的极极细细孔孔径径的的通通道道,缓缓缓缓向向外外扩扩散散而而释释放放,在在药药物物的的整整个个释释放放过过程程中中,骨骨架几乎没有改变,随大便排出。架几乎没有改变,随大便排出。常常用用材材料料有有聚聚氯氯乙乙烯烯、聚聚乙乙烯烯、聚聚硅
22、硅氧氧烷烷、乙乙烯烯醋醋酸酸乙乙烯烯共共聚聚物物、聚聚丙丙烯烯酸酸酯酯、乙乙基纤维素等。基纤维素等。此此类类片片子子有有时时释释放放不不完完全全,大大量量药药物物包包含含在在骨骨架架中中,大大剂剂量量的的药药物物也也不不宜宜制制成此类骨架片,这类骨架片现应用不多。成此类骨架片,这类骨架片现应用不多。例如:对乙酰氨基酚缓释片例如:对乙酰氨基酚缓释片乙酰氨基酚乙酰氨基酚 82 82kgkg硬脂酸硬脂酸 12.4 12.4kgkg10%10%的乙基纤维素乙醇溶液的乙基纤维素乙醇溶液 25 25kgkg硬脂酸镁硬脂酸镁 适量适量第27页,此课件共95页哦取取对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚8282kgkg,在
23、在搅搅拌拌下下加加入入12.412.4kgkg硬硬脂脂酸酸,加加热热至至50506060溶溶融融,加加入入10%10%的的乙乙基基纤纤维维素素乙乙醇醇溶溶液液2525kgkg,搅搅拌拌10101515minmin使使成成团团块块,制制粒粒,35354040干干燥燥,整整粒粒,加加入入硬硬脂脂酸酸镁镁混混合合压压片片。控控释释限限速速步步骤骤是是液液体体穿穿透透骨骨架架,将将药药物物溶溶解解,然然后后从从骨骨架架的的沟沟槽槽中中扩扩散散出出来来,故故孔孔道道扩扩散散为为限限速速步步骤骤,释释放放符符合合HiguchiHiguchi方方程程。其其生生物物利利用用度度取取决决于于药药物物与与缓缓释释
24、聚聚合合物物的的比比例例,氯氯化化钾钾、普普鲁鲁卡卡因因等等药药物物均均可可制制成成这这类类缓缓释片释片。(4)缓释、控释颗粒(微囊)压制片缓释、控释颗粒(微囊)压制片1)不同释放速度的颗粒混合压片)不同释放速度的颗粒混合压片2)微囊压制片)微囊压制片3)小丸混合压片)小丸混合压片(5)胃内滞留片胃内滞留片胃胃内内滞滞留留片片是是指指一一类类能能滞滞留留于于胃胃液液中中延延长长药药物物释释放放时时间间,改改善善药药物物吸吸收收,有有利利于于提提高高生生物物利利用用度度的的片片剂剂。目目前前多多数数口口服服控控释释或或缓缓释释片片剂剂在在其其吸吸收收部部位位的的滞滞留留时时间间仅仅有有2 23
25、3小小时时,而而制制成成胃胃内内滞滞留留片片后后可可在在胃胃内内滞滞留留时时间间5 56 6小小时时,并并具具有有骨骨架架释释药药特特性性从从而而进进一一步步提提高高了某些药物的生物利用度,可视为一种特殊的骨架片。了某些药物的生物利用度,可视为一种特殊的骨架片。呋喃唑酮胃漂浮片。呋喃唑酮胃漂浮片。第28页,此课件共95页哦1 1)胃内滞留片的药物特性)胃内滞留片的药物特性药药物物的的效效能能高高,剂剂量量范范围围小小,在在片片剂剂中中的的比比例例一一般般为为全全片片的的5 550%50%,不不影影响响片片剂剂在在胃胃内的滞留时间;内的滞留时间;药物在酸性条件下稳定,且宜于在酸性条件下溶解吸收的
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