药物分析第八章课件.ppt

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1、药物分析第八章物分析第八章第1页，此课件共68页哦本章本章简介介u杂环化合物：碳环中夹杂有非碳原子的环状有机化合物，其中杂环化合物：碳环中夹杂有非碳原子的环状有机化合物，其中非碳原子称为杂原子，一般为非碳原子称为杂原子，一般为O、S、N等。在化学合成药等。在化学合成药中，已成为现代药物中应用最多、最广的一大类。中，已成为现代药物中应用最多、最广的一大类。u本章介绍五类：本章介绍五类：1.吡啶类：异烟肼、尼克刹米和硝苯地平吡啶类：异烟肼、尼克刹米和硝苯地平2.喹啉类：硫酸奎宁、奎尼丁、盐酸环丙沙星等喹啉类：硫酸奎宁、奎尼丁、盐酸环丙沙星等3.托烷类：硫酸阿托品、氢溴酸东莨菪碱等托烷类：硫酸阿托品

2、、氢溴酸东莨菪碱等4.吩噻嗪类：氯丙嗪、异丙嗪、奋乃静和盐酸硫利达嗪等吩噻嗪类：氯丙嗪、异丙嗪、奋乃静和盐酸硫利达嗪等5.苯并二氮杂卓类：地西泮、奥沙西泮和氯氮卓等苯并二氮杂卓类：地西泮、奥沙西泮和氯氮卓等2023/4/1第2页，此课件共68页哦第一节第一节 吡啶类药物吡啶类药物结构与化学性质结构与化学性质含有含有N原子的六元单环，例如：异烟肼、尼克刹米和硝苯地原子的六元单环，例如：异烟肼、尼克刹米和硝苯地平平2023/4/1第3页，此课件共68页哦主要化学性主要化学性质与与鉴别反反应 弱碱性：弱碱性：吡啶环吡啶环N原子为碱性原子，吡啶环原子为碱性原子，吡啶环pKb为为8.8（水中）（水中）尼

3、克刹米：尼克刹米：除了吡啶环上的除了吡啶环上的N原子外，吡啶环原子外，吡啶环位被酰氨基取代，位被酰氨基取代，遇碱水解释放二乙胺。遇碱水解释放二乙胺。Chp2005鉴别：取本品鉴别：取本品10滴，加氢氧化钠试液滴，加氢氧化钠试液3ml，加热，加热，即发生二乙胺的臭气，即发生二乙胺的臭气，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。2023/4/1第4页，此课件共68页哦主要化学性主要化学性质与与鉴别反反应还原性：还原性：异烟肼吡啶环异烟肼吡啶环位被酰肼所取代，有较强的位被酰肼所取代，有较强的还原性还原性，可被不同的氧化剂氧化，也可与某些含有羰基的化合物发可被不同的氧化剂氧化，也可

4、与某些含有羰基的化合物发生生缩合反应缩合反应。异烟肼与硝酸银银镜反应异烟肼与硝酸银银镜反应Chp2005：取本品约：取本品约10mg，置试管中，加水，置试管中，加水2ml 溶解后，加氨制硝酸银试溶解后，加氨制硝酸银试液液1ml，即发生，即发生 气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生成银镜。气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生成银镜。2023/4/1第5页，此课件共68页哦缩合反合反应Chp2005异烟肼鉴别：取本品约异烟肼鉴别：取本品约0.1g，加水，加水5ml 溶解后，溶解后，加加10香草醛的乙醇溶液香草醛的乙醇溶液 1ml，摇匀，微热，放冷，即析摇匀，微热，放冷，即析出黄色结晶；滤过，用稀乙醇重结晶，在

5、出黄色结晶；滤过，用稀乙醇重结晶，在105 干燥后，干燥后，依法依法 测定（附录测定（附录 C），熔点为），熔点为228 231，熔融时，熔融时同时分解。同时分解。2023/4/1第6页，此课件共68页哦异烟异烟肼的其他的其他鉴别反反应与亚硒酸作用，可将其还原为红色硒的沉淀与亚硒酸作用，可将其还原为红色硒的沉淀与与1,2-萘醌萘醌-4-磺酸在碱性介质中，可缩合呈红色。磺酸在碱性介质中，可缩合呈红色。红色红色2023/4/1第7页，此课件共68页哦主要化学性主要化学性质与与鉴别反反应吡啶环的特性：吡啶环的特性：吡啶环开环吡啶环开环戊烯二醛反应（戊烯二醛反应（kning反应）反应）适用于适用于、位

6、无取代的异烟肼、尼克刹米位无取代的异烟肼、尼克刹米Chp2005尼克刹米鉴别反应：取本品尼克刹米鉴别反应：取本品1 滴，加水滴，加水50ml，摇匀，分取，摇匀，分取2ml，加溴化氰，加溴化氰试液试液2ml 与与2.5苯胺溶苯胺溶 液液3ml，摇匀，溶液渐显黄色。，摇匀，溶液渐显黄色。2023/4/1第8页，此课件共68页哦主要化学性主要化学性质与与鉴别反反应吡啶环的特性吡啶环的特性：二硝基氯苯反应（二硝基氯苯反应（Vongerichten反应）：在无水的条件下，反应）：在无水的条件下，吡啶及其衍生物与吡啶及其衍生物与3,4-二硝基氯苯混合共热或加热至熔融，冷却后，二硝基氯苯混合共热或加热至熔融

7、，冷却后，加醇制氢氧化钾溶液将残渣溶解，溶液呈紫红色。加醇制氢氧化钾溶液将残渣溶解，溶液呈紫红色。异烟肼氧化成羧基；尼克刹米水解成羧基异烟肼氧化成羧基；尼克刹米水解成羧基2023/4/1第9页，此课件共68页哦吡吡啶环的的鉴别反反应形成沉淀的反应形成沉淀的反应可与可与重金属盐类或苦味酸重金属盐类或苦味酸形成沉淀形成沉淀尼克刹米的鉴别：取本品尼克刹米的鉴别：取本品2滴，加水滴，加水1ml，摇匀，加硫酸，摇匀，加硫酸铜试液铜试液2滴与硫氰酸铵试液滴与硫氰酸铵试液3 滴，即生滴，即生 成草绿色沉淀。成草绿色沉淀。异烟肼、尼克刹米可与氯化汞形成白色沉淀。异烟肼、尼克刹米可与氯化汞形成白色沉淀。2023

8、/4/1第10页，此课件共68页哦分解分解产物的物的鉴别反反应异烟肼、尼克刹米等与无水碳酸钠或氢氧化异烟肼、尼克刹米等与无水碳酸钠或氢氧化钙共热，可发生脱羧降解，并有吡啶臭味逸钙共热，可发生脱羧降解，并有吡啶臭味逸出。出。2023/4/1第11页，此课件共68页哦紫外吸收光紫外吸收光谱鉴别芳杂环在紫外光区有特征吸收芳杂环在紫外光区有特征吸收药物溶剂max(nm)max(nm)异烟肼HCl(0.01mol/L)265约420水266234 378尼克刹米 HCl(0.01mol/L)263 285NaOH(0.01mol/L)255 840260 860硝苯地平 无水乙醇333 1402023/

9、4/1第12页，此课件共68页哦有关物有关物质检查一、异烟肼中肼的检查一、异烟肼中肼的检查异烟肼不稳定，游离肼即可能在原料中引入，又可能在异烟肼不稳定，游离肼即可能在原料中引入，又可能在贮藏过程中降解诱变剂和致癌物质贮藏过程中降解诱变剂和致癌物质1、TLC检查方法：取本品，加水制成每检查方法：取本品，加水制成每1ml 中含中含50mg的溶液，作为供试品溶液。另取的溶液，作为供试品溶液。另取硫酸肼硫酸肼 加水制成每加水制成每1ml 中含中含0.20mg（相当于游离肼（相当于游离肼50g）的溶液，作为）的溶液，作为对照溶液。照薄层色谱法（附录对照溶液。照薄层色谱法（附录 B）试验，吸取供试品溶液）

10、试验，吸取供试品溶液10l 与对与对照溶液照溶液2l，分别点于同一硅胶薄层板（用羧甲基纤维素钠溶液制备），分别点于同一硅胶薄层板（用羧甲基纤维素钠溶液制备）上，以异丙醇丙醇上，以异丙醇丙醇(3:2)为展开剂，展开后，晾干，喷以乙醇制对为展开剂，展开后，晾干，喷以乙醇制对二甲氨基苯甲醛试液，二甲氨基苯甲醛试液，15分钟后检视。在供试品主斑点前方与硫酸肼斑分钟后检视。在供试品主斑点前方与硫酸肼斑点相应的位置上，不得显黄色斑点。点相应的位置上，不得显黄色斑点。限度：限度：0.02%。2023/4/1第13页，此课件共68页哦一、异烟肼中肼的检查一、异烟肼中肼的检查2、比浊法、比浊法JP(14)采用样

11、品中加水杨酸的乙醇溶液观察浑浊的方法专属性差采用样品中加水杨酸的乙醇溶液观察浑浊的方法专属性差3、差示分光光度法、差示分光光度法原理：原理：肼对肼对-二甲氨基苯甲醛二甲氨基苯甲醛黄色缩合物（对黄色缩合物（对-二甲氨基苯甲醛连氮）二甲氨基苯甲醛连氮）465nm波长有最大吸收波长有最大吸收异烟肼对异烟肼对-二甲氨基苯甲醛二甲氨基苯甲醛缩合物（对缩合物（对-二甲氨基苄叉）二甲氨基苄叉）465nm波长无吸收波长无吸收加入加入3%丙酮，可使得黄色缩合物（对丙酮，可使得黄色缩合物（对-二甲氨基苯甲醛连氮）变为无色的二甲二甲氨基苯甲醛连氮）变为无色的二甲基甲酮连氮，继而作为参比，用于测定基甲酮连氮，继而作为

12、参比，用于测定A456nm，并以对照品比较法计算，并以对照品比较法计算游离肼的含量。游离肼的含量。专属、准确、灵敏，最低检测限可达专属、准确、灵敏，最低检测限可达0.1g/ml。有关物有关物质检查2023/4/1第14页，此课件共68页哦有关物有关物质检查二、尼克刹米中有关物质的检查二、尼克刹米中有关物质的检查TLC无杂质对照品高低浓度对比法无杂质对照品高低浓度对比法检查方法：检查方法：取本品，加甲醇制成每取本品，加甲醇制成每1ml 中含中含40mg的溶液，作为供试的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加甲醇分别稀释成每品溶液；精密量取适量，加甲醇分别稀释成每1ml 中含中含0.4mg 和和4

13、0g的的溶液，作为对照溶液溶液，作为对照溶液(1)和和(2)。照薄层色谱法（附录。照薄层色谱法（附录 B）试验，吸取上）试验，吸取上述三种溶液各述三种溶液各10l，分别点于同一硅胶，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以氯仿丙醇薄层板上，以氯仿丙醇(75:25)为展开剂，展开后，晾干，置紫外光灯为展开剂，展开后，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。供试下检视。供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液品溶液如显杂质斑点，与对照溶液(2)的主斑点比较，不得更深的主斑点比较，不得更深；如；如有有1点超过时，应不深于对照溶液点超过时，应不深于对照溶液(1)的主斑点。的主斑点。2023/4/1第15页，此课

14、件共68页哦有关物有关物质检查三、硝苯地平中的有关物质检查三、硝苯地平中的有关物质检查遇光不稳定光化学歧化作用遇光不稳定光化学歧化作用HPLC法检查法检查 (A)(B)2023/4/1第16页，此课件共68页哦HPLC法法检查硝苯地平中的有关物硝苯地平中的有关物质检查避光操作避光操作。取本品，精密称定，加甲醇分别制成每取本品，精密称定，加甲醇分别制成每1ml中含中含1mg和和0.2mg的溶液，作为供试品溶液的溶液，作为供试品溶液和和。取硝苯地平有关杂质对照品取硝苯地平有关杂质对照品A和和B各各10mg，精密称定，置精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，量瓶中，加甲醇稀释至刻度，作为对照

15、品溶液作为对照品溶液。分别精密量取供试。分别精密量取供试 品溶液品溶液和对照品溶液和对照品溶液各各1ml，置，置100ml量瓶中，加流量瓶中，加流动相稀释至刻度，作为对照品溶液动相稀释至刻度，作为对照品溶液。照高效液相色谱法（附录照高效液相色谱法（附录 D）试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇）试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水水(3:2)为流动相；检测波长为为流动相；检测波长为235nm。取对照品溶液。取对照品溶液20l注入液相色谱仪，调节注入液相色谱仪，调节 检测灵检测灵敏度，使杂质敏度，使杂质A和和B成分色谱峰的峰高为满量程的成分色谱峰的峰高为满量程的20；杂质；杂

16、质A和和B之间，杂质之间，杂质B与硝苯地与硝苯地平之间的分离度均应符合规定。平之间的分离度均应符合规定。取供试品溶液取供试品溶液和对照品溶液和对照品溶液各各20l，分别注入液相色谱仪。记录色谱图至主成分峰保留，分别注入液相色谱仪。记录色谱图至主成分峰保留时间的时间的2倍。供试品溶液倍。供试品溶液如出现与对照品溶液如出现与对照品溶液中杂质中杂质A和和B相对应的峰，其峰面积不得相对应的峰，其峰面积不得大于对照品溶液大于对照品溶液中杂质中杂质A和和B的面积；如出现除杂质的面积；如出现除杂质A和和B以外的其他杂质峰，其峰以外的其他杂质峰，其峰面积不得大于对照品溶液面积不得大于对照品溶液中硝苯地平的峰面

17、积；中硝苯地平的峰面积；各杂质总量不得大于各杂质总量不得大于0.5。供试品溶液。供试品溶液中小于对照品溶液中小于对照品溶液中硝苯地平峰面积的中硝苯地平峰面积的10 以下的杂质峰忽略不计。以下的杂质峰忽略不计。2023/4/1第17页，此课件共68页哦第二节第二节 喹啉类药物喹啉类药物 硫酸奎宁硫酸奎宁 硫酸奎宁丁硫酸奎宁丁 盐酸环丙沙星盐酸环丙沙星(quinine sulfate)(quinidine sulfate)(ciprofloxacin hydrochloride)结构特点：含有吡啶与苯稠合而成的喹啉杂环，环上杂原子的反应性能基结构特点：含有吡啶与苯稠合而成的喹啉杂环，环上杂原子的反

18、应性能基本与吡啶相同。本与吡啶相同。2023/4/1第18页，此课件共68页哦主要化学性主要化学性质碱性：碱性：喹啉环上的喹啉环上的N原子具有碱性，与强酸成盐原子具有碱性，与强酸成盐环丙沙星：盐酸；环丙沙星：盐酸；奎宁、奎尼丁：二元酸硫酸（喹核碱含脂环氮，碱性强）奎宁、奎尼丁：二元酸硫酸（喹核碱含脂环氮，碱性强）奎宁奎宁(左旋体左旋体)：pKb1为为5.07 pKb2为为9.7，饱和水溶液，饱和水溶液pH为为8.8，易溶于，易溶于氯仿无水乙醇氯仿无水乙醇(2:1)奎尼丁奎尼丁(右旋体右旋体)：pKb1为为5.4pKb2为为10，易溶于沸水或乙醇。，易溶于沸水或乙醇。旋光性：旋光性：硫酸奎宁硫酸

19、奎宁(左旋体左旋体)，比旋度为，比旋度为-237至至-244硫酸奎宁丁硫酸奎宁丁(右旋体右旋体)，比旋度为，比旋度为+275至至+290盐酸环丙沙星，无旋光性盐酸环丙沙星，无旋光性荧光特性：荧光特性：硫酸奎宁和硫酸奎宁丁在稀硫酸中显蓝色荧硫酸奎宁和硫酸奎宁丁在稀硫酸中显蓝色荧光，盐酸环丙沙星无荧光。光，盐酸环丙沙星无荧光。2023/4/1第19页，此课件共68页哦鉴别试验一、绿奎宁反应（一、绿奎宁反应（Thalleioquin）用于奎宁和奎尼丁的鉴别用于奎宁和奎尼丁的鉴别硫酸奎宁和硫酸奎尼丁的硫酸奎宁和硫酸奎尼丁的反反应机理应机理如图如图取其水溶液加溴试液取其水溶液加溴试液23滴滴和氨试液和氨

20、试液1ml，即显翠绿色；，即显翠绿色；加酸至中性显蓝色；酸性则加酸至中性显蓝色；酸性则呈紫红色；翠绿色可转溶于呈紫红色；翠绿色可转溶于醇、氯仿中不溶于醚。醇、氯仿中不溶于醚。鉴别方法鉴别方法：取本品约：取本品约20mg，加水，加水20ml溶解后，分取溶解后，分取5ml，加溴试液，加溴试液3滴与氨试液滴与氨试液1ml，即显翠绿色。，即显翠绿色。2023/4/1第20页，此课件共68页哦鉴别试验二、光谱特征二、光谱特征紫外吸收光谱紫外吸收光谱盐酸环丙沙星：取本品，加盐酸环丙沙星：取本品，加0.1mol/L盐酸盐酸溶液制成每溶液制成每1ml中含中含8g的溶液，照分光光度法的溶液，照分光光度法(附录附

21、录 A)测定，在测定，在 277nm与与315nm的波长处有最大吸收。的波长处有最大吸收。荧光光谱荧光光谱硫酸奎宁：取本品约硫酸奎宁：取本品约20mg，加水，加水20ml溶解溶解后，分取溶液后，分取溶液10ml，加稀硫酸使成酸，加稀硫酸使成酸 性，即显蓝色荧性，即显蓝色荧光。光。2023/4/1第21页，此课件共68页哦鉴别试验三、无机酸盐三、无机酸盐硫酸硫酸奎宁、奎宁、硫酸硫酸奎尼丁奎尼丁硫酸根氯化钡白色沉淀硫酸根氯化钡白色沉淀盐酸盐酸环丙沙星环丙沙星盐酸根硝酸银白色沉淀盐酸根硝酸银白色沉淀2023/4/1第22页，此课件共68页哦特殊特殊杂质检查一、硫酸奎宁中的特殊杂质检查一、硫酸奎宁中的

22、特殊杂质检查酸度酸度取本品取本品0.2g，加水，加水20ml溶解后，测定溶解后，测定pH值应为值应为5.7 6.6。氯仿乙醇不溶物氯仿乙醇不溶物取本品取本品2g，加氯仿无水乙醇，加氯仿无水乙醇(2:1)的混合液的混合液15ml，在，在50加热加热10min后，用称定后，用称定重量的垂熔坩埚滤过，滤渣用上述混合液分重量的垂熔坩埚滤过，滤渣用上述混合液分5 次洗涤，每次次洗涤，每次10ml，在，在105 干干燥至恒重，遗留残渣不得过燥至恒重，遗留残渣不得过2mg。其他金鸡纳碱（其他金鸡纳碱（TLC）取本品，加稀乙醇制成每取本品，加稀乙醇制成每1ml 含含10mg的溶液，作为供试品溶液；精的溶液，作

23、为供试品溶液；精 密量取适量，密量取适量，加稀乙醇稀释制成每加稀乙醇稀释制成每1ml 中含中含50g 的溶液，作为对照溶液。照薄层色谱的溶液，作为对照溶液。照薄层色谱 法（附法（附录录 B）试验，吸取上述两种溶液各）试验，吸取上述两种溶液各5l，分别点于同一硅胶，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯薄层板上，以氯 仿丙仿丙酮二乙胺酮二乙胺(5:4:1.25)为展开剂，展开后，微热使展开剂挥散，喷以碘铂酸钾为展开剂，展开后，微热使展开剂挥散，喷以碘铂酸钾试试 液使显色。供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得更液使显色。供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得更深。深。202

24、3/4/1第23页，此课件共68页哦特殊特殊杂质检查二、盐酸环丙沙星中特殊杂质检查二、盐酸环丙沙星中特殊杂质检查酸度酸度取本品，加水制成每取本品，加水制成每1ml中含中含25mg的溶液，测定的溶液，测定 pH值应为值应为3.0 4.5。溶液的澄清度和颜色溶液的澄清度和颜色取本品取本品0.1g，加水，加水10ml溶解后，溶液应澄清；如显色，与黄色或黄绿色溶解后，溶液应澄清；如显色，与黄色或黄绿色4号标准比号标准比色液色液(附录附录 A)比较，不得更深。比较，不得更深。有关物质（有关物质（HPLC）ODS色谱柱；以色谱柱；以0.05mol/L枸橼酸溶液枸橼酸溶液-乙腈乙腈(82:18)用三乙胺调节

25、用三乙胺调节pH值至值至3.5为流动为流动相；检测波长为相；检测波长为277nm。理论板数按盐酸环丙沙星峰计算应不低。理论板数按盐酸环丙沙星峰计算应不低 于于2000，盐酸环丙，盐酸环丙沙星峰与相邻杂质峰的分离度应符合规定。沙星峰与相邻杂质峰的分离度应符合规定。测定法测定法 取本品适量，加水制成每取本品适量，加水制成每1ml中含中含0.4mg的溶液，取的溶液，取20l注入液相色谱仪，调节检测灵敏度注入液相色谱仪，调节检测灵敏度 和记录仪衰减，使和记录仪衰减，使主成分的峰高为记录仪满量程的主成分的峰高为记录仪满量程的24倍，记录时间应为主成分峰保留时间的倍，记录时间应为主成分峰保留时间的2倍。倍

26、。按面积按面积 归一化法计算，杂质总量不得过归一化法计算，杂质总量不得过1.5。2023/4/1第24页，此课件共68页哦第三节第三节 托烷类药物托烷类药物 硫酸阿托品硫酸阿托品 氢溴酸东莨菪碱氢溴酸东莨菪碱 (atropine)(scopolamine hydrochloride)结构特点：大多数为莨菪烷衍生的氨基醇与不同的有机酸缩合成酯的生结构特点：大多数为莨菪烷衍生的氨基醇与不同的有机酸缩合成酯的生物碱，常见的有颠茄生物碱和古柯生物碱。物碱，常见的有颠茄生物碱和古柯生物碱。2023/4/1第25页，此课件共68页哦化学性化学性质水解性水解性（酯水解生成醇和酸）（酯水解生成醇和酸）阿托品阿

27、托品 莨菪醇莨菪醇 莨菪酸莨菪酸2023/4/1第26页，此课件共68页哦化学性化学性质碱性碱性阿托品和东莨菪碱结构中，五原脂环含有叔胺氮原子，阿托品和东莨菪碱结构中，五原脂环含有叔胺氮原子，较强的碱性，易于酸成盐，如阿托品较强的碱性，易于酸成盐，如阿托品pKb1为为4.35旋光性旋光性氢溴酸东莨菪碱含有不对称碳原子，左旋体比旋度为氢溴酸东莨菪碱含有不对称碳原子，左旋体比旋度为-24至至-27阿托品虽然含有不对称碳原子，但外消旋化，无旋光阿托品虽然含有不对称碳原子，但外消旋化，无旋光性性2023/4/1第27页，此课件共68页哦鉴别试验托烷生物碱一般鉴别试验托烷生物碱一般鉴别试验鉴别方法：取供

28、试品约鉴别方法：取供试品约10mg，加发烟硝酸，加发烟硝酸5滴，置水浴上蒸干，得黄色的滴，置水浴上蒸干，得黄色的残渣，放冷，加乙醇残渣，放冷，加乙醇23滴，加固体氢氧化钾一小粒，即显深紫色。滴，加固体氢氧化钾一小粒，即显深紫色。2023/4/1第28页，此课件共68页哦鉴别试验氧化反应氧化反应水解生成的莨菪酸，在硫酸和重铬酸钾在加热条件下，发生氧水解生成的莨菪酸，在硫酸和重铬酸钾在加热条件下，发生氧化反应，生成苯甲醛，逸出苦杏仁的臭味。化反应，生成苯甲醛，逸出苦杏仁的臭味。2023/4/1第29页，此课件共68页哦鉴别试验沉淀反应沉淀反应碱性生物碱沉淀剂生成沉淀碱性生物碱沉淀剂生成沉淀例：阿托

29、品：氯化汞醇试液例：阿托品：氯化汞醇试液黄色沉淀黄色沉淀东莨菪碱：氯化汞醇东莨菪碱：氯化汞醇白色复盐沉淀白色复盐沉淀2023/4/1第30页，此课件共68页哦鉴别试验硫酸盐与溴化物反应硫酸盐与溴化物反应硫酸阿托品：水溶液加氯化钡生成白色沉淀，沉淀在盐硫酸阿托品：水溶液加氯化钡生成白色沉淀，沉淀在盐酸或硝酸中均不溶解；加醋酸铅试液也生成白色沉淀，酸或硝酸中均不溶解；加醋酸铅试液也生成白色沉淀，在醋酸铵或氢氧化钠试液中溶解。在醋酸铵或氢氧化钠试液中溶解。氢溴酸东莨菪碱：水溶液加硝酸银试液，生成淡黄色凝氢溴酸东莨菪碱：水溶液加硝酸银试液，生成淡黄色凝乳沉淀，能在氨试液中微溶，但在硝酸中几乎不溶；滴乳

30、沉淀，能在氨试液中微溶，但在硝酸中几乎不溶；滴加氯试液，溴即游离，加氯仿振摇，氯仿层显黄色或红加氯试液，溴即游离，加氯仿振摇，氯仿层显黄色或红棕色。棕色。2023/4/1第31页，此课件共68页哦氢溴酸溴酸东莨菪碱中特殊莨菪碱中特殊杂质检查来源：来源：茄科植物颠茄、白曼陀罗、莨菪中等提取（我国，白茄科植物颠茄、白曼陀罗、莨菪中等提取（我国，白曼陀罗的干燥品：洋金花中提取东莨菪碱，制成氢溴酸盐）曼陀罗的干燥品：洋金花中提取东莨菪碱，制成氢溴酸盐）制法：制法：洋金花粗粉洋金花粗粉乙醇乙醇/渗漉渗漉渗漉液渗漉液减压蒸馏减压蒸馏浸膏浸膏H2SO4/提取提取酸性提取液酸性提取液Na2CO3,CHCl3/

31、提取提取总生物碱总生物碱Na2CO3,CHCl3/分离分离东莨菪碱东莨菪碱HBr/成盐成盐氢溴酸东莨菪碱（粗品）氢溴酸东莨菪碱（粗品）75%C2H5OH/精制精制成品成品2023/4/1第32页，此课件共68页哦氢溴酸溴酸东莨菪碱中特殊莨菪碱中特殊杂质检查酸度酸度取本品取本品0.50g，加水，加水10ml溶解后，依法测定（附录溶解后，依法测定（附录 H），），pH值值应为应为4.05.5。强酸弱碱强酸弱碱其他生物碱其他生物碱取本品取本品0.10g，加水，加水2ml 溶解后，分成两等份：一份中加氨溶解后，分成两等份：一份中加氨试液试液23滴，不得发生浑浊；另一份中加氢氧化钾试液数滴，滴，不得发生

32、浑浊；另一份中加氢氧化钾试液数滴，只许发生瞬即消失的类白色浑浊。只许发生瞬即消失的类白色浑浊。阿扑阿托品、颠茄碱阿扑阿托品、颠茄碱 易氧化物易氧化物取本品取本品0.15g,加水加水5ml溶解后，在溶解后，在1520加高锰酸钾滴定液加高锰酸钾滴定液(0.02mol/L)0.05ml，10分钟内红色不得完全消失。分钟内红色不得完全消失。阿扑阿托品、阿扑阿托品、其他含有不饱和双键的有机物质其他含有不饱和双键的有机物质2023/4/1第33页，此课件共68页哦第四节第四节 吩噻嗪类药物吩噻嗪类药物R:-H、-Cl、-CF3、-COCH3、-SCH2CH3R:具有具有23碳链的二甲或碳链的二甲或二乙胺基

33、，或含氮杂环如哌二乙胺基，或含氮杂环如哌嗪和哌啶的衍生物嗪和哌啶的衍生物典型药物：盐酸氯丙嗪、盐酸典型药物：盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪、奋乃静、盐酸氟奋乃异丙嗪、奋乃静、盐酸氟奋乃静、癸氟奋乃静、盐酸三氟拉静、癸氟奋乃静、盐酸三氟拉嗪和盐酸硫利达嗪等嗪和盐酸硫利达嗪等吩噻嗪类药物为苯并噻嗪的衍吩噻嗪类药物为苯并噻嗪的衍生物，分子结构中均含有硫氮生物，分子结构中均含有硫氮杂蒽母核，基本结构如下：杂蒽母核，基本结构如下：2023/4/1第34页，此课件共68页哦主要的化学性主要的化学性质紫外吸收光谱特性紫外吸收光谱特性硫氮杂蒽母核为共轭三环的硫氮杂蒽母核为共轭三环的系统，紫外区三个吸收峰值，约系统，紫

34、外区三个吸收峰值，约205nm、254nm、300nm，最强多在，最强多在254nm附近，根据附近，根据2位、位、10位取代基不同，位取代基不同，可引起最大吸收峰的位移。可引起最大吸收峰的位移。当母核的二价硫被氧化为砜或亚砜，则呈现四个峰值。当母核的二价硫被氧化为砜或亚砜，则呈现四个峰值。红外吸收光谱特性红外吸收光谱特性由于取代基由于取代基R和和R的不同，具有不同的红外光谱，已被药典用于不同品的不同，具有不同的红外光谱，已被药典用于不同品种的鉴别。种的鉴别。2023/4/1第35页，此课件共68页哦主要的化学性主要的化学性质易氧化呈色易氧化呈色硫氮杂蒽母核中的二价硫易氧化，不同的氧化剂如硫酸、

35、硫氮杂蒽母核中的二价硫易氧化，不同的氧化剂如硫酸、硝酸、三氯化铁试液及过氧化氢等，母核易被氧化成亚硝酸、三氯化铁试液及过氧化氢等，母核易被氧化成亚砜、砜等不同的产物，随取代基的不同，呈现不同的颜砜、砜等不同的产物，随取代基的不同，呈现不同的颜色，可用于鉴别。色，可用于鉴别。金属离子络合呈色金属离子络合呈色未氧化的硫可与金属钯离子形成配位化合物，而氧化未氧化的硫可与金属钯离子形成配位化合物，而氧化产物亚砜、砜则不能，可用于鉴别和含有测定，具有产物亚砜、砜则不能，可用于鉴别和含有测定，具有专属性。专属性。2023/4/1第36页，此课件共68页哦鉴别试验紫外吸收光谱鉴别紫外吸收光谱鉴别药物溶剂浓度

36、(g/ml)max(nm)A盐酸氯丙嗪盐酸(91000)52540.46915306盐酸异丙嗪盐酸(0.1mol/L)6249883937奋乃静无水乙醇72580.65癸氟奋乃静乙醇10260盐酸氟奋乃静盐酸(91000)10255553593盐酸三氟拉嗪盐酸(120)10256630盐酸硫利达嗪乙醇8264与3152023/4/1第37页，此课件共68页哦鉴别试验氧化显色反应氧化显色反应药物硫酸硝酸过氧化氢盐酸氯丙嗪显红色，渐变为淡黄色盐酸异丙嗪显樱桃红色，放置后颜色渐变深生成红色沉淀，加热即溶解，溶液由红色转变为橙黄色奋乃静显深红色，放置后红色渐褪去盐酸氟奋乃静显淡红色，温热后变成红褐色盐

37、酸三氟拉嗪生成微带红色的白色沉淀；放置后，红色变深，加热后变黄色盐酸硫利达嗪显蓝色2023/4/1第38页，此课件共68页哦鉴别试验与钯离子络合显色与钯离子络合显色鉴别方法：取本品约鉴别方法：取本品约50mg，加甲醇，加甲醇2ml溶解后，加溶解后，加0.1%氯氯化钯溶液化钯溶液3ml，既有沉淀生成，并显红色，再加过量的氯化，既有沉淀生成，并显红色，再加过量的氯化钯溶液，颜色变深。钯溶液，颜色变深。2023/4/1第39页，此课件共68页哦鉴别试验分解产物反应（如癸氟奋乃静等含氟有机药物）分解产物反应（如癸氟奋乃静等含氟有机药物）鉴别方法：取本品鉴别方法：取本品1520mg，加碳酸钠与碳酸钾各约

38、，加碳酸钠与碳酸钾各约0.1g，混匀，在混匀，在600 炽炽 灼灼1520分钟，放冷，加水分钟，放冷，加水2ml使溶解，加使溶解，加盐酸溶液盐酸溶液(12)酸化，滤过，滤液加茜素锆试液酸化，滤过，滤液加茜素锆试液0.5ml，应显黄，应显黄色。色。2023/4/1第40页，此课件共68页哦特殊特殊杂质检查合成工艺合成工艺2023/4/1第41页，此课件共68页哦特殊特殊杂质检查盐酸异丙嗪杂质来源盐酸异丙嗪杂质来源使得最终合成产物变为：使得最终合成产物变为：此异构体在丙酮中溶解度大，精此异构体在丙酮中溶解度大，精制也不易除去。制也不易除去。另外，异丙嗪不太稳定，易氧另外，异丙嗪不太稳定，易氧化，贮

39、藏过程可能分解，化，贮藏过程可能分解，2023/4/1第42页，此课件共68页哦特殊特殊杂质检查检查方法检查方法:(TLC)取本品，加二氯甲烷制成每取本品，加二氯甲烷制成每1ml中含中含10mg的溶液，作为供试的溶液，作为供试 品溶液；精密品溶液；精密量取适量，加二氯甲烷稀释成每量取适量，加二氯甲烷稀释成每1ml 中含中含0.15mg和和0.05mg的溶液，作为对照的溶液，作为对照溶液溶液(1)和和(2)。照薄层色谱法（附录。照薄层色谱法（附录 B）试验，吸取上述三种溶液各）试验，吸取上述三种溶液各10l，分别点于同一硅胶，分别点于同一硅胶GF254 薄层板上，以己烷丙酮二乙胺薄层板上，以己烷

40、丙酮二乙胺(8.5:1:0.5)为展开剂，展开后，晾干，置紫外光灯为展开剂，展开后，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视，供试品溶液如显下检视，供试品溶液如显杂质斑点，不得多于杂质斑点，不得多于3 个个；其杂质斑点与对照溶液；其杂质斑点与对照溶液(2)的主斑点比较，的主斑点比较，不得更深；如有一点超过，应不深于对照不得更深；如有一点超过，应不深于对照 溶液溶液(1)的主斑点。的主斑点。注：避光操作；溶液注：避光操作；溶液临用新配。用新配。2023/4/1第43页，此课件共68页哦特殊特殊杂质检查盐酸硫利达嗪中的有关物质检查盐酸硫利达嗪中的有关物质检查对光不稳定，无杂质对照品，对光不稳定，无杂质

41、对照品，TLC高低浓度对比法高低浓度对比法检查方法：检查方法：取本品，加氯仿制成每取本品，加氯仿制成每1ml中约含中约含10mg的溶液，作为供的溶液，作为供试品溶液试品溶液;精密量取适量，加氯仿稀释成每精密量取适量，加氯仿稀释成每1ml中约含中约含50g的溶液，作为对的溶液，作为对照溶液。照薄层色谱法照溶液。照薄层色谱法(附录附录)试验，吸取上述两种溶液各试验，吸取上述两种溶液各5l，分，分别点于同一硅胶别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿异丙醇浓氨溶液薄层板上，以氯仿异丙醇浓氨溶液(74:25:1)为展为展开剂，展开后，晾干，先用碘化铋钾试液冰醋酸水开剂，展开后，晾干，先用碘化铋钾试液冰醋酸水(

42、10:20:70)的混合液喷的混合液喷雾，然后喷以过氧化氢试液，立即覆盖同样大小的洁净玻璃板，检视，供雾，然后喷以过氧化氢试液，立即覆盖同样大小的洁净玻璃板，检视，供试试 品溶液如显杂质斑点，其颜色与对照溶液所显的主斑点比较，不得更深。品溶液如显杂质斑点，其颜色与对照溶液所显的主斑点比较，不得更深。（避光操作）（避光操作）2023/4/1第44页，此课件共68页哦第五节第五节 苯并二氮杂卓类药物苯并二氮杂卓类药物 地西泮地西泮 阿普唑仑阿普唑仑 奥沙西泮奥沙西泮 氯氮卓氯氮卓 (diazepam)(alprozolam)(oxazepam)(chlordiazepoxide)结构特点：结构特点

43、：含氮杂原子、六元和七元环双环并合而成，其中含氮杂原子、六元和七元环双环并合而成，其中1,4-苯并二氮杂卓类苯并二氮杂卓类药物是目前临床应用最广泛的抗焦虑、抗惊厥药。如：地西泮、硝基地西泮、药物是目前临床应用最广泛的抗焦虑、抗惊厥药。如：地西泮、硝基地西泮、艾司唑仑、氯氮卓、阿普唑仑、三唑仑、盐酸氟西泮、氯硝西泮和奥沙西泮艾司唑仑、氯氮卓、阿普唑仑、三唑仑、盐酸氟西泮、氯硝西泮和奥沙西泮等，其中，除了氯氮卓外，均为地西泮的衍生物。等，其中，除了氯氮卓外，均为地西泮的衍生物。2023/4/1第45页，此课件共68页哦化学性化学性质碱性：碱性：非水溶液滴定法测定含量非水溶液滴定法测定含量水解：水解

44、：在强酸性溶液中，形成二苯甲酮衍生物，具有的特性可用于鉴在强酸性溶液中，形成二苯甲酮衍生物，具有的特性可用于鉴别和含有测定别和含有测定2023/4/1第46页，此课件共68页哦鉴别试验一、化学鉴别一、化学鉴别1、沉淀反应、沉淀反应氯氮卓稀盐酸溶液氯氮卓稀盐酸溶液阿普唑仑稀盐酸溶液阿普唑仑稀盐酸溶液盐酸氟西泮水溶液盐酸氟西泮水溶液氯硝西泮稀盐酸溶液氯硝西泮稀盐酸溶液碘化铋钾试液碘化铋钾试液橙红色沉淀橙红色沉淀放置后放置后颜色变深颜色变深 2、水解后呈芳伯胺反应、水解后呈芳伯胺反应 氯氮卓和奥沙西泮的盐酸溶液氯氮卓和奥沙西泮的盐酸溶液(12)，缓缓加热煮沸，放冷，加亚硝酸钠和碱性，缓缓加热煮沸，放

45、冷，加亚硝酸钠和碱性-萘酚试液，生成橙红色沉淀，后者放置后颜色变暗。萘酚试液，生成橙红色沉淀，后者放置后颜色变暗。2023/4/1第47页，此课件共68页哦鉴别试验一、化学鉴别一、化学鉴别3、硫酸荧光反应：、硫酸荧光反应：苯并二氮杂卓类药物溶于硫酸苯并二氮杂卓类药物溶于硫酸/稀硫酸在紫外光稀硫酸在紫外光(365nm)下显不同的颜色。下显不同的颜色。药物硫酸稀硫酸地西泮黄绿色黄色氯氮卓黄色紫色艾司唑仑亮绿色天蓝色硝西泮淡蓝色蓝绿色 4、分解产物的反应、分解产物的反应 有机氯化合物，氧瓶燃烧法破坏，生成有机氯化合物，氧瓶燃烧法破坏，生成HCl，以，以5%氢氧化钠溶液吸收，硝酸酸氢氧化钠溶液吸收，硝

46、酸酸化，显氯化物反应。化，显氯化物反应。2023/4/1第48页，此课件共68页哦鉴别试验一、化学鉴别一、化学鉴别5、氯化铜焰色反应、氯化铜焰色反应分子结构含有氯元素，在铜网上燃烧发出氯化铜的绿色火焰。分子结构含有氯元素，在铜网上燃烧发出氯化铜的绿色火焰。2023/4/1第49页，此课件共68页哦鉴别试验二、紫外特征吸收二、紫外特征吸收药物溶剂浓度(g/ml)max(nm)A地西泮0.5%硫酸甲醇溶液5242约0.51282约0.23366氯氮卓盐酸(91000)7245、3080.65阿普唑仑盐酸(91000)12264盐酸氟西泮硫酸甲醇(136)102392、2842比值1.952.503

47、622氯硝西泮0.5%硫酸甲醇溶液102392，3072奥沙西泮乙醇10229，3152(较弱)IR：地西泮、阿普唑仑、艾司唑仑、盐酸氟西泮、氯硝西泮和奥沙西泮：地西泮、阿普唑仑、艾司唑仑、盐酸氟西泮、氯硝西泮和奥沙西泮2023/4/1第50页，此课件共68页哦鉴别试验三、薄层色谱法三、薄层色谱法硅胶硅胶G薄层板，苯丙酮薄层板，苯丙酮(3:2)为展开剂，稀硫酸喷雾，为展开剂，稀硫酸喷雾，105干燥干燥30min，紫外灯下检，紫外灯下检视荧光斑点：视荧光斑点：药物Rf值斑点颜色*单一点样混合点样自然光254nm365nm地西泮0.800.78无色黄色(m)黄色(m)氯氮卓0.340.34无色蓝紫

48、色(s)蓝紫色(w)艾司唑仑0.220.20无色灰紫色(m)蓝紫色(m)硝西泮0.720.72黄色紫色(w)紫色(w)奥沙西泮0.490.52黄色亮灰蓝色(s)亮灰蓝色(s)*s,m,w分别表示荧光的强、中、弱分别表示荧光的强、中、弱2023/4/1第51页，此课件共68页哦鉴别试验酸水解产物的薄层色谱法酸水解产物的薄层色谱法苯并二氮杂卓类经酸水解后生成二苯甲酮衍生物，但专苯并二氮杂卓类经酸水解后生成二苯甲酮衍生物，但专属性差，不同的药物可能水解产生相同的二苯甲酮衍生属性差，不同的药物可能水解产生相同的二苯甲酮衍生物（三唑仑、阿普唑仑等经水解后不产生二苯甲酮衍生物（三唑仑、阿普唑仑等经水解后不

49、产生二苯甲酮衍生物，可以区别）。物，可以区别）。2023/4/1第52页，此课件共68页哦特殊特殊杂质检查TLC是本类药物较为常用的检查方法是本类药物较为常用的检查方法例：例：地西泮地西泮检查方法：取本品，加丙酮制成每检查方法：取本品，加丙酮制成每1ml 中含中含100mg 的溶液，作为供的溶液，作为供试品溶液；精密试品溶液；精密 量取适量，加丙酮稀释成每量取适量，加丙酮稀释成每1ml 中含中含0.3mg 的溶液，的溶液，作为对照溶液。照薄层色谱法（附作为对照溶液。照薄层色谱法（附 录录 B）试验，吸取上述两种溶液各）试验，吸取上述两种溶液各5l，分别点于同一硅胶，分别点于同一硅胶GF254

50、薄层板上，以醋酸乙酯己烷薄层板上，以醋酸乙酯己烷(1:1)为展为展开剂，展开后，晾干，置紫外光灯开剂，展开后，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品溶液如显下检视。供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得更深。杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得更深。2023/4/1第53页，此课件共68页哦特殊特殊杂质检查HPLC法在杂质检查中的应用也逐渐增加法在杂质检查中的应用也逐渐增加例：氯氮卓（例：氯氮卓（USP24、BP2000采用薄层色谱法）采用薄层色谱法）HPLC检查法：检查法：色谱条件：色谱条件：色谱柱：色谱柱：C18柱；流动相：甲醇磷酸液柱；流动相：甲醇磷酸液(0.05m