抗菌药及抗病毒药 (2)课件.ppt

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1、关于抗菌药及抗病毒药(2)第1页，此课件共68页哦合成抗菌药及抗病毒药分类合成抗菌药及抗病毒药分类磺胺类抗菌药物及抗菌增效剂磺胺类抗菌药物及抗菌增效剂喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药抗结核病药物抗结核病药物抗真菌药物抗真菌药物第2页，此课件共68页哦第二节喹诺酮类药物第二节喹诺酮类药物Quinolone Antimicrobial Agents喹诺酮类药物按化学结构分类喹诺酮类药物按化学结构分类萘啶酸类萘啶酸类(Naphthyridinic acids)噌啉羧酸类噌啉羧酸类(Cinnolinic acids)吡啶并嘧啶羧酸吡啶并嘧啶羧酸(Pyridopyrimidinic acid)喹啉羧酸类喹啉

2、羧酸类(Quinolinic acids)第3页，此课件共68页哦一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述 抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎无作用。抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎无作用。其活性中等体内易被代谢，作用时间短，中枢毒性其活性中等体内易被代谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产生耐药性。较大，易产生耐药性。Chloroquine Nalidixic acid Piromidic acid 第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征第4页，此课件共68页哦 抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性

3、菌扩大到阳性菌，并对绿脓杆菌有效，药代动力学性质也得到性菌，并对绿脓杆菌有效，药代动力学性质也得到改善，耐药性低，毒副作用小，临床上用于治疗泌改善，耐药性低，毒副作用小，临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻喉感染抗革兰氏阴性菌尿道感染和肠道感染及耳鼻喉感染抗革兰氏阴性菌药物。药物。化学结构特征为在分子中的化学结构特征为在分子中的7位引入哌嗪基团位引入哌嗪基团 Cinoxacin Pipemidic Acid 第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征第5页，此课件共68页哦 具有抗革兰氏阳性与阴性菌药物的活性，具有抗革兰氏阳性与阴性菌药物的活性，对支原体、衣原体、军团菌及

4、分枝菌有作对支原体、衣原体、军团菌及分枝菌有作用。化学结构特征为在分子中的用。化学结构特征为在分子中的6位引入氟位引入氟原子。原子。1位、位、5位、位、8位上的取代基改变及位上的取代基改变及7位哌嗪基被其电子等排体替代位哌嗪基被其电子等排体替代 第三代喹诺酮抗菌药的药效学特征第三代喹诺酮抗菌药的药效学特征第6页，此课件共68页哦第7页，此课件共68页哦第8页，此课件共68页哦第9页，此课件共68页哦二、作用机理二、作用机理 喹诺酮类抗菌药通过抑制喹诺酮类抗菌药通过抑制 细菌细菌DNA回旋酶回旋酶(Gyrase)拓扑异构酶拓扑异构酶IV（Topoisomerase IV）起到抗菌作用。起到抗菌作

5、用。第10页，此课件共68页哦第11页，此课件共68页哦三、构效关系三、构效关系第12页，此课件共68页哦1.吡啶酮酸的A 环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。其中3位COOH和4位C=O与DAN螺旋酶和拓扑异构酶结合，为抗菌活性不可缺少的部分。3位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基等酸性替团替代以及4位酮羰基被硫酮基、亚氨基等取代均使抗菌活性减弱。2.B环可作较大改变，可以是并合的苯环(X=CH,Y=CH)、吡啶环(X=N,Y=CH)、嘧环(X=N,Y=N)等。第13页，此课件共68页哦3.1位N上若为脂肪烃基取代时，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基、羟乙基中，以乙基或与乙基

6、体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好；若为脂环烃取代时，在环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1(或2)-甲基环丙基中，其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。1位N上可以为苯基或其它芳香基团取代，若为苯取代时，其抗菌活性与乙基相似，其中2，4-二氟苯基较佳，对革兰氏阳性菌作用较强。4.2位上引入取代基后，其活性减弱或消失，这可能源于2位取代基的空间位阻作用干扰喹诺酮类药物与受体的结合时，对1位和3位取代基立体构象的要求所致。第14页，此课件共68页哦5.5位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳。其他基团取代时，活性减少。5位取代基的存在，从空间张力的角度可干扰4位羰基与靶位的结合

7、，取代基体积越大这种干扰越作用越强。所以抗菌活性减弱。但从电性效应的角度考虑，向其母核共轭键提供电子的取代基，均使4位羰基氧原子上的电荷密度有不同程度的提高，从而增加与靶位的结合力，使其抗菌活性增加，因此5位取代基对活性的影响为电性和立体因素的综合表现。6.6位不同的取代基对活性的贡献大小顺序为FClCNNH2H，6位引入氟原子较6位为H的类似物的抗菌活性大30倍，这归因于6位氟代化物是药物与细菌DNA回螺旋酶的亲和力增加217倍，对细菌细胞壁的穿透性增加170倍。第15页，此课件共68页哦7.7位引入各种取代基均可明显增加抗菌活性，特别为五元或六元杂环取代时，抗菌活性明显增加，尤其是哌嗪取代

8、基最好。哌嗪等取代基进一步加强与细菌DNA回螺旋酶的结合能力。但也增加对GABA受体的亲和力，因而产生中枢的副作用。8.8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中以氟取代最佳，取代或与1位单原子以氧烷基成为含氧杂环，可使活性增加但光毒性也增加，若为甲基、甲氧基取代和乙基取代，光毒性减少。若1位与8位间成环，产生的光学异构体的活性有明显的差异。第16页，此课件共68页哦环丙沙星Ciprofloxacin 化学名：化学名：1-环丙基环丙基-6-氟氟-1，4-二氢二氢-4-氧氧-7-(1-哌嗪基哌嗪基)-3-喹啉羧酸（喹啉羧酸（1-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-di

9、hydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxylic acid）。别）。别名：环丙氟哌酸。名：环丙氟哌酸。第17页，此课件共68页哦Ciprofloxacin的合成 第18页，此课件共68页哦左氟沙星 levofloxacin化学名：(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-l-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并1,2,3-de1,4苯并噁嗪-6-羧酸(S)9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido1,2,3-de-1

10、,4-benzoxazine-6-carboxylic acid)。第19页，此课件共68页哦levofloxacin的合成 第20页，此课件共68页哦第一节磺胺类药物及抗菌增效剂第一节磺胺类药物及抗菌增效剂 1908年：合成磺胺母体为对氨基苯磺酰胺年：合成磺胺母体为对氨基苯磺酰胺(磺胺，磺胺，Sulfanilamide)1932年：年：Domagk发现含有磺胺结构片段的磺胺米柯定发现含有磺胺结构片段的磺胺米柯定Sulfamidochrysoidine(盐酸盐为百浪多息，盐酸盐为百浪多息，Prontosil)，可以，可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染193

11、3年：报告了第一例用年：报告了第一例用Prontosil治疗葡萄球菌引起的败血症，引治疗葡萄球菌引起的败血症，引起了世界范围的极大兴趣。为克服其水溶性小，毒性大的缺点，起了世界范围的极大兴趣。为克服其水溶性小，毒性大的缺点，并合成了可溶性百浪多息并合成了可溶性百浪多息(Prontosil Soluble)，取得了较好治疗，取得了较好治疗效果。效果。一、发展概述一、发展概述第21页，此课件共68页哦二、磺胺类药物的基本结构二、磺胺类药物的基本结构第22页，此课件共68页哦三、作用机理和构效关系三、作用机理和构效关系作用机理作用机理第23页，此课件共68页哦构效关系构效关系构效关系构效关系 1.氨

12、基与磺酰氨基在苯核上必须互为对位，邻位及间位异构氨基与磺酰氨基在苯核上必须互为对位，邻位及间位异构体均无抗菌活性。体均无抗菌活性。2.苯环被其他换代替时或在苯核上引入其它基团时，苯环被其他换代替时或在苯核上引入其它基团时，都将使抑制活性降低或完全失去抑菌作用。都将使抑制活性降低或完全失去抑菌作用。3.将将-SO2NH2基团以基团以SO2C6H4(p-NH2)、SOC6H4(p-NH2)、CONH2、CONHR、COC6H4R等基团替代时，等基团替代时，虽可保留抗菌活性，但多数情况下抑菌作用降低。虽可保留抗菌活性，但多数情况下抑菌作用降低。第24页，此课件共68页哦4.磺酰氨基磺酰氨基N-单取代

13、化合物多可使抗菌作用增强，特别单取代化合物多可使抗菌作用增强，特别是以杂环取代时其抗菌作用明显增加。是以杂环取代时其抗菌作用明显增加。N,N-双取代双取代化合物一般均丧失抗菌活性。化合物一般均丧失抗菌活性。5.N4-氨基可以被其它基团取代或置换，但该取代基对抗氨基可以被其它基团取代或置换，但该取代基对抗菌活性有较大的影响，菌活性有较大的影响，RCONH-、RN=N-、O2N-、H3CNH-、(H3C)2N-等在体内可以被转化为氨基的化等在体内可以被转化为氨基的化合物可保留抗菌活性。而一下这些基团合物可保留抗菌活性。而一下这些基团C6H5NH-、RNH-(R为为6以上的碳链以上的碳链)、CH3-

14、、HO-、HO3S-、RSO2NH-则无抗菌活性。因此，保持则无抗菌活性。因此，保持.N4-氨基的存氨基的存在是产生抑菌作用的关键。在是产生抑菌作用的关键。6.N，N4-均被取代时，如果均被取代时，如果N4-氨基上的取代基在体内可氨基上的取代基在体内可分解为游离的氨基，则仍由原取代衍生物的作用分解为游离的氨基，则仍由原取代衍生物的作用第25页，此课件共68页哦四、常用磺胺类药物四、常用磺胺类药物磺胺嘧啶（SD）N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺（sulfadiiazine）磺胺甲恶唑（SMZ）N-（5-甲基-3-异 唑基）（sulfamethoxazole）-4-氨基苯磺酰胺磺胺醋酰钠（SA-N

15、a）N-（4-氨基苯基）（sulfacetamide sodium）磺酰基乙酰胺钠盐磺胺异恶唑（SIZ）5-（对氨基苯磺酰氨基）（sulfafurazole）-3,4-二甲基异恶唑第26页，此课件共68页哦五、磺胺类药物的通性五、磺胺类药物的通性芳香第一胺1显弱碱性 2易氧化失效 3重氮化-偶合反应 4希夫碱反应苯环 溴代反应 磺酰胺基 1显弱酸性 2铜盐反应 若为取代杂环 1显弱碱性 2与生物碱沉 淀试剂反应 第27页，此课件共68页哦六、磺胺类药物的鉴别方法六、磺胺类药物的鉴别方法 重点重点 药药 物物鉴别试剂鉴别试剂磺胺磺胺嘧啶嘧啶磺胺甲磺胺甲恶唑恶唑磺胺异磺胺异恶唑恶唑磺胺醋磺胺醋酰钠

16、酰钠重氮化重氮化-偶合反偶合反应应亚硝酸钠/盐酸碱性-萘酚猩红色猩红色猩红色猩红色希夫碱反希夫碱反应应二甲氨基苯甲醛/盐酸黄色（希夫碱）黄色（希夫碱）黄色（希夫碱）黄色（希夫碱）成成铜盐铜盐反反应应硫酸铜试液/氢氧化钠黄绿色紫色草绿色淡棕色暗绿色蓝绿色与生物碱沉淀与生物碱沉淀试剂试剂反反应应碘化铋钾试液碘-碘化钾试液红棕色红棕色红棕色红棕色红红外分光光度外分光光度珐珐第28页，此课件共68页哦七、常用磺胺类药物命名及合成七、常用磺胺类药物命名及合成磺胺嘧啶Sulfadiazine磺胺甲噁唑 Sulfamethoxazole第29页，此课件共68页哦磺胺嘧啶Sulfadiazine 化学名：化学

17、名：4-氨基氨基-N-2-嘧啶基嘧啶基-苯磺酰胺苯磺酰胺(4-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamide)。第30页，此课件共68页哦磺胺甲噁唑 Sulfamethoxazole 化学名：4-氨基-N-(5-甲基-3-异噁唑基-苯磺酰胺(4-Amino-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)benZenesulfonamide)。第31页，此课件共68页哦磺胺甲噁唑 的合成第32页，此课件共68页哦八、磺胺抗菌增效剂八、磺胺抗菌增效剂甲氧苄啶Trimethoprim第33页，此课件共68页哦甲氧苄啶Trimethoprim 化学名：5-(3,4,

18、5-三甲氧基苯基)-甲基-2,4-嘧啶二胺(5-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)methyl-2,4-pyrimidinediamine)。别名：甲氧苄氨嘧啶 第34页，此课件共68页哦Trimethoprim的合成 第35页，此课件共68页哦第三节抗结核药物第三节抗结核药物(Tuberculostatics)抗结核药物分类合成抗结核药抗结核抗生素第36页，此课件共68页哦一、合成抗结核药物 代表药物：异烟肼(Isoniazid)结构：化学名：4-吡啶甲酰肼 (4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide)第37页，此课件共68页哦异烟肼作用机理 第3

19、8页，此课件共68页哦异烟肼的代谢第39页，此课件共68页哦异烟肼的理化性质异烟肼可与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合，如与铜离子在酸性条件下生成一分子螯合物，呈红色，在pH7.5时，生成两分子螯合物 第40页，此课件共68页哦异烟肼在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解产生异烟酸盐，异烟酰胺及二异烟酰双肼等 第41页，此课件共68页哦异烟肼分子中含有肼的结构，具有还原性。异烟肼分子中含有肼的结构，具有还原性。弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下，均能氧化本品，生成异烟酸，放出氮下，均能氧化本品，生成异烟酸，放出氮气。与硝酸银作用，也被氧化为异

20、烟酸，气。与硝酸银作用，也被氧化为异烟酸，析出金属银析出金属银 第42页，此课件共68页哦异烟肼的合成 第43页，此课件共68页哦鉴别方法1.银镜反应（黑色混浊+试管壁银镜）2.与芳醛发生缩合反应（黄色异烟腙）第44页，此课件共68页哦二、抗结核抗生素 抗结核抗生素主要有抗结核抗生素主要有氨基糖苷类的链霉素氨基糖苷类的链霉素(Streptomycin)和卡和卡那霉素那霉素(Kanamycin)；大环内酰胺类的利福平大环内酰胺类的利福平(Rifamycin)及半合及半合成的利福喷丁成的利福喷丁(Rifapentine)等；等；其他类抗生素的环丝氨酸其他类抗生素的环丝氨酸(Cycloserin)和

21、紫和紫霉素霉素(Viomycin)及卷曲及卷曲(卷须卷须)霉素霉素(Capreomycin)等。等。第45页，此课件共68页哦常用药物：利福平Rifampin第46页，此课件共68页哦理化性质本品为鲜或暗红色结晶性粉末，无臭，无味。可溶于甲醇，本品为鲜或暗红色结晶性粉末，无臭，无味。可溶于甲醇，几乎不溶于水。经不同溶剂重结晶得两种晶型，几乎不溶于水。经不同溶剂重结晶得两种晶型，1-型结晶型结晶稳定性较好，抗结核活性也高。本品遇光易变质，水稳定性较好，抗结核活性也高。本品遇光易变质，水溶液易氧化损失效价。溶液易氧化损失效价。Rifampin分子中含分子中含1，4-萘二酚结构，其酚羟基的酸性萘二酚

22、结构，其酚羟基的酸性在在pKa1.7，而哌嗪部分的碱性，而哌嗪部分的碱性pKa7.9。Rifampin在在碱性条件下易氧化成对醌型化合物。其醛缩氨基哌碱性条件下易氧化成对醌型化合物。其醛缩氨基哌嗪在强酸中易在嗪在强酸中易在C=N处分解，成为缩合前的处分解，成为缩合前的3-甲酰甲酰基利福霉素基利福霉素SV和氨基哌嗪二个化合物。故本品酸度和氨基哌嗪二个化合物。故本品酸度应在应在pH46.5范围内。范围内。第47页，此课件共68页哦3.其它抗结核抗生素其它抗结核的抗生素为环丝氨酸(Cycloserine)和紫霉素(Viomycin)及卷曲(卷须)霉素(Capreomycin)。Cycloserine

23、为从链霉菌(stretomyces orchidaceus)中分离出的二线抗结核药物，天然的环丝氨酸为D-(+)-异构体，它的作用机理为抑制D-丙氨酸消旋酶(D-alanine racemase)和D-丙氨酸连接酶(D-alanine ligase)，第48页，此课件共68页哦D-丙氨酸是细菌细胞壁中肽聚糖的重要成分，分支杆菌能够利用天然的存在L-丙氨酸并且经D-丙氨酸消旋酶将L-丙氨酸转为D-丙氨酸，生成的D-丙氨酸两分子在D-丙氨酸连接酶作用下偶联形成D-丙氨酸-D-丙氨酸复合物，此复合物为构成分支杆菌细胞壁的肽聚糖的重要成分。Cycloserine是D-丙氨酸的刚性类似物，因此可竞争性抑

24、制D-丙氨酸与D-丙氨酸消旋酶及D-丙氨酸连接酶结合，从而干扰肽聚糖的合成，Cycloserine耐受性的产生原因是因为D-丙氨酸消旋酶的超量表达。第49页，此课件共68页哦第四节抗真菌药物(Antifugal Drugs)抗真菌药物按结构分类为作用于真菌膜上麦角甾醇的药物麦角甾醇生物合成抑制剂-唑类抗真菌药物麦角甾醇生物合成抑制剂-烯丙基胺和鲨烯环氧化酶抑制剂不影响膜上麦角甾醇的药物。第50页，此课件共68页哦一、作用于真菌膜上麦角甾醇的药物分子内都含有亲脂大环内酯环，此环含有四、五、六或七个共轭双键的发色团。且连有一个氨基糖多烯类抗生素在水和一般有机溶剂中的溶解度较小，只是在二甲基甲酰胺、

25、二甲基亚砜、吡啶等极性溶剂中溶解度较大。第51页，此课件共68页哦其主要代表药物有制霉菌素A1(Nystatin A1)、匹马霉素(Pimaricin)、两性霉素B(Amphotericin B)、哈霉素(Hamycin)和曲古霉素(Trichomycin)。第52页，此课件共68页哦第53页，此课件共68页哦两性霉素BAmphotericin B 第54页，此课件共68页哦二、麦角甾醇生物合成抑制剂-唑类抗真菌药物唑类抗真菌药物主要有咪唑类和三氮唑两类结构，咪唑类抗真菌药物的代表药物为噻康唑(Tioconazole)、益康唑(Econazole)、酮康唑(Ketoconazole)、奥昔康唑

26、(Oxiconazole)、噻康唑(Tioconazole)、硫康唑(Sulconazole)。三氮唑的代表药物有特康唑(Terconazole)、氟康唑(Fluconazole)和伊曲康唑(Itracinazole)。第55页，此课件共68页哦克霉唑 咪康唑 Econazole Tioconazole第56页，此课件共68页哦Fluconazole的合成第57页，此课件共68页哦三、麦角甾醇生物合成抑制剂-烯丙基胺和鲨烯环氧化酶抑制剂 1981年发现了萘替芬(Naftifine)为烯丙胺类结构的抗真菌药物，具有较高的抗真菌活性，局部使用治疗皮肤癣菌病的效果优于Clotrimazole和Eco

27、nazole，治疗白色念珠菌病效果同Clotrimazole。由于其良好的抗真菌活性和新颖的结构特征，而受到重视。继而又发现抗真菌活性更高，毒性更低的特比萘芬(Terbinafine)和布替萘芬(Butenafine)。Terbinafine与Naftifine相比，其抗菌谱更广，抗真菌作用更强，不仅可以外用，还可以口服。Butenafine则对发癣菌，小孢子菌和表皮癣菌等皮肤真菌具有较强的作用。且经皮肤、角质层渗透迅速，潴留时间长，24小时仍可保留高浓度。第58页，此课件共68页哦第59页，此课件共68页哦四、不影响膜上麦角甾醇的药物第60页，此课件共68页哦第五节抗病毒药物 Antivir

28、al Agents抗病毒药物分类：三环胺类（金刚烷胺）核苷类（利巴韦林、阿昔洛韦）其它类（膦甲酸钠）第61页，此课件共68页哦金刚烷胺类 Amantadine为一种对称的三环状胺，它可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞，也可以抑制病毒早期复制和阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入 第62页，此课件共68页哦利巴韦林Ribavirin 第63页，此课件共68页哦化学名为1-b-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三氮唑-3-羧酰胺（1-b-D-ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide）。又称为三氮唑核苷，病毒唑（Virazole）利巴韦林（Ribavirin）

29、于1972年由美国加州核酸研究所首先报道。该研究所J.T.Witkowski等人发现核糖核苷抗生素吡唑呋喃菌素（Pyrazomycin）、间型霉素（Formycin）和焦土霉素（Showdomycin）除了有抗菌活性外，在体外还有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒活性不高或抗病毒谱很窄 第64页，此课件共68页哦阿昔洛韦Acyclovir 化学名9-（2-羟乙氧基甲基）鸟嘌呤（2-Amino-1,9-dihydro-9-(2-hydroxyethoxy)methyl-6H-purin-6-one）第65页，此课件共68页哦Acyclovir的作用机制三个阶段：在细胞内由病毒的胸苷激酶迅速转化为活性的Acyclovir单磷酸酯。与正常细胞的底物相比是一个非常弱的胸苷激酶底物。Acyclovir三磷酸酯的浓度比细胞内DNA聚合酶浓度低许多时，就能完全抑制病毒的DNA聚合酶。在疱疹病毒感染细胞内，由于优先吸收Acyclovir比正常细胞快。第66页，此课件共68页哦Acyclovir 的代谢第67页，此课件共68页哦感感谢谢大大家家观观看看第68页，此课件共68页哦