药物在体内的转运和代谢转化 (2)课件.ppt

《药物在体内的转运和代谢转化 (2)课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药物在体内的转运和代谢转化 (2)课件.ppt（35页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、药物在体内的转运和代谢转化药物在体内的转运和代谢转化第1页，此课件共35页哦主要内容第一节第一节 药物代谢转化的类型和酶系药物代谢转化的类型和酶系第二节第二节 影响药物代谢转化的因素影响药物代谢转化的因素第三节第三节 药物代谢转化的意义药物代谢转化的意义第2页，此课件共35页哦一、药物的体内过程 概念概念：是指药物在体内的吸收、分布、代谢：是指药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程的动态变化。及排泄过程的动态变化。其中：其中：药物转运：指药物在体内的吸收、分药物转运：指药物在体内的吸收、分 布及排泄过程。布及排泄过程。生物转化：指代谢变化过程。生物转化：指代谢变化过程。消消 除：药物的代谢和排

2、泄的合称。除：药物的代谢和排泄的合称。第3页，此课件共35页哦药物的体内过程图崩解崩解-分散分散-溶解溶解肝肝血血 液液肾肾（片片剂剂）（胶胶囊囊剂剂）（颗颗粒粒剂剂）（散散剂剂）（液液剂剂）粪中排泄粪中排泄（栓栓剂剂）胆汁胆汁代代 谢谢作用部位作用部位尿中排出尿中排出（口口含含片片）（吸吸入入）（静静注注）组织组织第4页，此课件共35页哦二、药物代谢转化概述1.药物代谢转化的概念药物代谢转化的概念 药物代谢转化药物代谢转化又名药物的生物转化，是指体内正常不又名药物的生物转化，是指体内正常不应有的外来有机化合物（包括药物或毒物等）在体内进行应有的外来有机化合物（包括药物或毒物等）在体内进行的代

3、谢转化。的代谢转化。转化的结果：转化的结果：大多数转化为毒性或药理活性较小、水溶性较大而易大多数转化为毒性或药理活性较小、水溶性较大而易于排泄的物质；于排泄的物质；有的经过初步转化，其毒性或药理活性不变或比原来有的经过初步转化，其毒性或药理活性不变或比原来更大；更大；有的经转化溶解度反而变小。有的经转化溶解度反而变小。第5页，此课件共35页哦二、药物代谢转化概述2.药物代谢转化的部位：主要在药物代谢转化的部位：主要在肝肝进行；也有的进行；也有的在肺、肾、肠粘膜等处进行。在肺、肾、肠粘膜等处进行。3.3.药物代谢酶：（药物代谢酶：（1 1）催化药物在体内代谢转化）催化药物在体内代谢转化的酶系称为

4、药物代谢酶。（的酶系称为药物代谢酶。（2 2）细胞定位：主要在）细胞定位：主要在肝细胞微粒体肝细胞微粒体，其次是细胞可溶性部分，也有少，其次是细胞可溶性部分，也有少数是在线粒体进行。数是在线粒体进行。4.药物代谢的研究方法：药物代谢的研究方法：临床观察、动物整体实临床观察、动物整体实验、离体实验等。验、离体实验等。第6页，此课件共35页哦三、药物代谢转化的类型和酶系 大多数药物进入人体后为非极性化合物（大多数药物进入人体后为非极性化合物（脂溶性脂溶性），不易），不易由肾小球滤出，进行生物转化增加溶解性。由肾小球滤出，进行生物转化增加溶解性。反应类型：反应类型：第一相反应：氧化、还原、水解第一相

5、反应：氧化、还原、水解（增加亲水性）（增加亲水性）第二相反应：结合反应第二相反应：结合反应（增强水溶性）（增强水溶性）RH ROH R-O-SORH ROH R-O-SO3 3H HR-O-CHR-O-CH3 3R-O-GAR-O-GA 第一相反应第一相反应 第二相反应第二相反应第7页，此课件共35页哦（一）药物代谢第一相反应1 1、氧化反应类型、酶系和作用机制、氧化反应类型、酶系和作用机制（1 1）微粒体药物氧化酶系：）微粒体药物氧化酶系：其催化反应类型有：其催化反应类型有：1 1）羟化：分为芳香族环上和侧链羟基）羟化：分为芳香族环上和侧链羟基 的羟化，以及脂肪族烃链的的羟化，以及脂肪族烃链

6、的 羟化。如：羟化。如：CHCH3 3CONH-CONH-O OCHCH3 3CONH-CONH-OH-OH乙酰苯胺乙酰苯胺乙酰氨基酚乙酰氨基酚第8页，此课件共35页哦2 2）脱烃基：可分为）脱烃基：可分为N-N-脱烃基、脱烃基、O-O-脱烃基和脱烃基和 S-S-脱烃基。脱烃基。N-N-脱烃基是将仲胺或叔胺脱烃基生成脱烃基是将仲胺或叔胺脱烃基生成 伯胺和醛。伯胺和醛。O-O-脱烃基是将醚或酯类脱烃基生成酚脱烃基是将醚或酯类脱烃基生成酚 和醛。和醛。S-S-脱烃基是将硫烃基转化为巯基和醛。脱烃基是将硫烃基转化为巯基和醛。RXCH2R RXCHR O=CHR +RXH X=O,N,S OH X=O

7、,N,S（1 1）微粒体药物氧化酶系：）微粒体药物氧化酶系：第9页，此课件共35页哦3 3）脱氨基：主要作用于不被胺氧化酶作）脱氨基：主要作用于不被胺氧化酶作 用的胺类物质。用的胺类物质。R2CHNH2 R2C（OH）NH2 R2C=OR2C=NH R2CNOH R2COOO-NH3-H2O+H2O-NH2OH4 4）S-S-氧化：如：氯丙嗪的氧化。氧化：如：氯丙嗪的氧化。（1 1）微粒体药物氧化酶系：）微粒体药物氧化酶系：第10页，此课件共35页哦5 5）N-N-氧化和羟化：如三甲胺的氧化和羟化：如三甲胺的N-N-氧化和苯氧化和苯 胺、非那西汀、胺、非那西汀、2-2-乙酰乙酰 氨基芴的氨基芴

8、的N-N-羟化。羟化。C6H5NH2 C6H5NHOHO6 6）脱硫代氧：如有机磷杀虫药）脱硫代氧：如有机磷杀虫药对硫磷对硫磷在体内在体内 转化为毒性更强的转化为毒性更强的对氧磷对氧磷。（1 1）微粒体药物氧化酶系：）微粒体药物氧化酶系：第11页，此课件共35页哦（2 2）微粒体药物氧化酶作用机制）微粒体药物氧化酶作用机制催化上述药物氧化反应的酶系存在于肝细胞催化上述药物氧化反应的酶系存在于肝细胞光光滑型内质网滑型内质网（微粒体微粒体），称为药物氧化酶系。其），称为药物氧化酶系。其特点是：特点是：DH+O2+NADPH+H+DOH+NADP+H2O 第12页，此课件共35页哦 黄曲霉素黄曲霉素

9、B B1 1经加单氧酶作用生成的经加单氧酶作用生成的黄曲霉素黄曲霉素2,32,3环氧化物环氧化物，可与可与DNADNA分子中的鸟嘌呤结合，分子中的鸟嘌呤结合，引起引起DNADNA突变，成为突变，成为原发性肝癌原发性肝癌发生的重要危发生的重要危险因素。险因素。黄曲霉素B1致肝癌机制第13页，此课件共35页哦药物氧化酶系的组成成分：药物氧化酶系的组成成分：细胞色素细胞色素P P450450：简称简称P P450450 ，已知有四种以上，为，已知有四种以上，为含铁卟啉辅基的蛋白质，属含铁卟啉辅基的蛋白质，属b b族细胞色素。以族细胞色素。以P P450450 2+2+-CO-CO在在450nm450

10、nm有强吸收峰而得名。有强吸收峰而得名。NADPH-NADPH-细胞色素细胞色素P P450450还原酶：还原酶：属黄素酶类，以属黄素酶类，以FPFP1 1表示，辅基为表示，辅基为FADFAD。作用是：催化。作用是：催化NADPHNADPH和和P P450450之间之间的电子传递。的电子传递。NADH-NADH-细胞色素细胞色素b b5 5还原酶系：还原酶系：也属黄素酶，以也属黄素酶，以FPFP2 2表表示，作用是：催化示，作用是：催化NADHNADH和和b b5 5之间的电子传递。之间的电子传递。第14页，此课件共35页哦药物在内质网上的氧化机制P450 3+P450 3+-DHP450 2

11、+-DHP450 3+-DOHP450 3+-O22-DHDOHDH（底物）（底物）P450 2+-O2-DHO2H2Ob5FP2NADHeeH+eNHIFe-SP450 2+-CONADPHFP1H+e第15页，此课件共35页哦-NO2-NO-NHOH-NH2-N=N-N-N-NH22硝基苯硝基苯 亚硝基苯亚硝基苯 苯胲苯胲 苯胺苯胺 偶氮苯偶氮苯 苯胺苯胺 肝细胞中的主要还原酶类是肝细胞中的主要还原酶类是醛酮还原酶醛酮还原酶和和偶氮偶氮或或硝基化合物硝基化合物还原酶。还原酶。2 2、还原反应、还原反应（一）药物代谢第一相反应第16页，此课件共35页哦3 3、水解反应、水解反应 微粒体和胞液

12、中有微粒体和胞液中有酯酶酯酶、酰胺酶酰胺酶、及、及糖苷酶糖苷酶，可水解各种酯键、酰胺键及糖苷键，使相应的化可水解各种酯键、酰胺键及糖苷键，使相应的化合物水解，水解产物通常还需进一步反应，以利合物水解，水解产物通常还需进一步反应，以利排出体外。排出体外。OCOCH3-COOHOH-COOHOH-COOH葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸苷等结合产物等结合产物排出排出OH酯酶酯酶乙酰水杨酸（阿司匹林）乙酰水杨酸（阿司匹林）（一）药物代谢第一相反应第17页，此课件共35页哦（二）药物代谢第二相反应（结合反应）结合反应：是指药物或其初步（第一相反应）结合反应：是指药物或其初步（第一相反应）代谢物与内源结合剂的结合

13、反应，代谢物与内源结合剂的结合反应，由相应的基团转移酶催化。由相应的基团转移酶催化。结合剂结合剂有：有：葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸、硫酸盐、乙酰化剂、硫酸盐、乙酰化剂、甲基化剂和氨基酸等。甲基化剂和氨基酸等。其中：葡萄糖醛酸结合反应其中：葡萄糖醛酸结合反应UDPGAUDPGA 硫酸盐结合反应硫酸盐结合反应PAPSPAPS 乙酰化结合反应乙酰化结合反应乙酰辅酶乙酰辅酶A A 甲基化结合反应甲基化结合反应SAMSAM第18页，此课件共35页哦1.1.葡萄糖醛酸结合反应葡萄糖醛酸结合反应 最普遍最普遍 葡萄糖醛酸基的直接供体：葡萄糖醛酸基的直接供体：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA)

14、(UDPGA)2NAD2NAD+2NADH2NADHUDPGUDPG脱氢酶脱氢酶H H2 2O O第19页，此课件共35页哦葡萄糖醛酸结合反应OH UDPGAOGA UDP葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸转移酶转移酶苯苯-葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸苷COOH UDPGACOOGA+UDP葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸转移酶转移酶苯甲酰苯甲酰-葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸苷N-N-羟基乙酰氨基芴羟基乙酰氨基芴结合结合GAGA后致癌作用更强后致癌作用更强苯酚苯酚苯甲酸苯甲酸第20页，此课件共35页哦2 2、硫酸结合反应、硫酸结合反应:各种醇、酚和芳香胺类均可在硫酸转移酶催各种醇、酚和芳香胺类均可在硫酸转移酶催化下与硫酸结合。硫酸

15、供体来自化下与硫酸结合。硫酸供体来自PAPSPAPS。HOOHO3SOO+PAPS+PAP雌酮雌酮雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯类固醇化合物只能在肝中与硫酸结合类固醇化合物只能在肝中与硫酸结合第21页，此课件共35页哦SO42-+ATPAMP-SO3-(腺苷腺苷-5-磷酸硫酸磷酸硫酸)（3-磷酸腺苷磷酸腺苷-5-磷酸硫酸）磷酸硫酸）半胱氨酸半胱氨酸H2S脱巯基脱巯基脱氨基脱氨基+O2+ATPPAPS的生成第22页，此课件共35页哦 肝细胞胞液中含有肝细胞胞液中含有乙酰转移酶乙酰转移酶，催化乙酰基，催化乙酰基转移到芳香族胺化合物。转移到芳香族胺化合物。例如，抗结核病药物异烟肼经乙酰化而失去活例如，抗结核病

16、药物异烟肼经乙酰化而失去活性，大部分磺胺类药物在肝内也通过这种形式性，大部分磺胺类药物在肝内也通过这种形式灭活。灭活。3 3、乙酰基化结合反应、乙酰基化结合反应:第23页，此课件共35页哦4 4、甲基化反应、甲基化反应 体内一些胺类和药物可在肝细胞胞液和微粒体内一些胺类和药物可在肝细胞胞液和微粒体中通过甲基化灭活。体中通过甲基化灭活。SAMSAM是甲基的供体。是甲基的供体。N-CONH2+SAMN-CONH2CH3甲基转移酶甲基转移酶尼克酰胺尼克酰胺N-甲基尼克酰胺甲基尼克酰胺甲基结合在甲基结合在O O原子上：儿茶酚的甲基化原子上：儿茶酚的甲基化甲基结合在甲基结合在N N原子上：肾上腺素的甲基

17、化原子上：肾上腺素的甲基化甲基结合在甲基结合在S S原子上：巯基乙醇的甲基化原子上：巯基乙醇的甲基化S-腺苷同型腺苷同型 半胱氨酸半胱氨酸+第24页，此课件共35页哦5 5、氨基酸结合反应、氨基酸结合反应 谷胱甘肽在肝细胞胞液谷胱甘肽谷胱甘肽在肝细胞胞液谷胱甘肽S-S-转转移酶的催化下，可与许多卤代化合物结合，移酶的催化下，可与许多卤代化合物结合，生成含生成含GSHGSH的结合产物，进而生成硫醚氨酸的结合产物，进而生成硫醚氨酸随尿排出。随尿排出。（1 1）谷胱甘肽结合反应：）谷胱甘肽结合反应：氨基酸结合剂有：甘氨酸、半胱氨酸或氨基酸结合剂有：甘氨酸、半胱氨酸或谷胱甘肽、丝氨酸、谷氨酰胺、鸟氨酸

18、、谷胱甘肽、丝氨酸、谷氨酰胺、鸟氨酸、赖氨酸等。赖氨酸等。第25页，此课件共35页哦（2 2）甘氨酸结合反应：）甘氨酸结合反应：甘氨酸在肝细胞线粒体甘氨酸在肝细胞线粒体酰基转移酶的催化下可与含羧基的化合物结合。酰基转移酶的催化下可与含羧基的化合物结合。胆酸和脱氧胆酸可与甘氨酸或牛黄酸结合，生成胆酸和脱氧胆酸可与甘氨酸或牛黄酸结合，生成结合胆汁酸。反应步骤与上述相同。结合胆汁酸。反应步骤与上述相同。-COOH-COSCOA+ADP+PiCOASH+ATP-COSCOA+H2N-CH2COOH-CONHCH2COOH5 5、氨基酸结合反应、氨基酸结合反应 第26页，此课件共35页哦6 6、硫氰化物

19、的生成、硫氰化物的生成uCN在体内可转化为在体内可转化为CNS。uCN +S2O32 CNS +SO32硫氰酸酶硫氰酸酶uS2O32由含硫氨基酸代谢产生。由含硫氨基酸代谢产生。毒性大毒性大毒性小毒性小第27页，此课件共35页哦主要内容第一节第一节 药物代谢转化的类型和酶系药物代谢转化的类型和酶系第二节第二节 影响药物代谢转化的因素影响药物代谢转化的因素第三节第三节 药物代谢转化的意义药物代谢转化的意义第28页，此课件共35页哦一、药物相互作用（一）某种药物加速其他药物的代谢转化（一）某种药物加速其他药物的代谢转化 药物代谢的诱导剂药物代谢的诱导剂（1 1）作用机理：）作用机理：刺激诱导药物代谢

20、酶的生成刺激诱导药物代谢酶的生成（2 2）药理意义：）药理意义：加强药物的代谢转化，使其加强药物的代谢转化，使其 活性或毒性降低，促进其排除及灭活。活性或毒性降低，促进其排除及灭活。第29页，此课件共35页哦（3 3）常见的药物代谢诱导剂：）常见的药物代谢诱导剂：镇静催眠药（巴比妥）、麻醉药（乙醚）、抗镇静催眠药（巴比妥）、麻醉药（乙醚）、抗风湿药（氨基比林）、中枢兴奋药、安定药、风湿药（氨基比林）、中枢兴奋药、安定药、降血糖药、甾体激素致癌剂（降血糖药、甾体激素致癌剂（3-3-甲基胆蒽）等。甲基胆蒽）等。机制：刺激药物代谢的诱导酶的生成。机制：刺激药物代谢的诱导酶的生成。（4 4）举例：）举

21、例：巴比妥巴比妥 GSTGST生成生成 胆红素代谢和排出胆红素代谢和排出 。巴比妥巴比妥 促使非那西汀羟化成毒性更大的促使非那西汀羟化成毒性更大的 物质，故两者不能合用。物质，故两者不能合用。第30页，此课件共35页哦（二）药物代谢的抑制剂（二）药物代谢的抑制剂 许多化合物可以抑制某些药物的代谢，许多化合物可以抑制某些药物的代谢，这些化合物被称为药物代谢的抑制剂。这些化合物被称为药物代谢的抑制剂。1 1、药物抑制另外药物的代谢转化：、药物抑制另外药物的代谢转化：氯霉素、异烟肼氯霉素、异烟肼 肝药酶肝药酶巴比妥巴比妥苯妥英钠苯妥英钠甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲单胺氧化酶抑制剂单胺氧化酶抑制剂活性活性毒性

22、毒性酪胺酪胺苯丙胺苯丙胺左旋多巴左旋多巴拟交感胺拟交感胺升压升压毒性毒性第31页，此课件共35页哦2 2、非药用化合物抑制药物的代谢、非药用化合物抑制药物的代谢没食子酚没食子酚 O-转甲基酶转甲基酶 肾上腺素等活性肾上腺素等活性SKF-525A 抑制药物代谢酶抑制药物代谢酶 药效延长药效延长第32页，此课件共35页哦二、其他因素对药物代谢的影响因素：因素：种族、个体、性别、年龄、营种族、个体、性别、年龄、营 养、给药途径、病理情况等。养、给药途径、病理情况等。如：性别如：性别雌性对药物感受性大，雄性差。雌性对药物感受性大，雄性差。年龄年龄新生儿缺乏药物代谢酶，新生儿缺乏药物代谢酶，老年人药物代谢酶减弱，老年人药物代谢酶减弱，对药物比较敏感。对药物比较敏感。病理情况病理情况肝功能不全，降低药肝功能不全，降低药 物代谢。物代谢。第33页，此课件共35页哦主要内容第一节第一节 药物代谢转化的类型和酶系药物代谢转化的类型和酶系第二节第二节 影响药物代谢转化的因素影响药物代谢转化的因素第三节第三节 药物代谢转化的意义药物代谢转化的意义第34页，此课件共35页哦将外来的各种物质清除以保证机体的生理功能将外来的各种物质清除以保证机体的生理功能正常。正常。二、改变药物活性或毒性药物药物活性降低、毒性降低活性降低、毒性降低毒性增加毒性增加一、清除外来异物 第35页，此课件共35页哦