药物设计学酶抑制剂含实例课件.ppt
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1、药物设计学酶抑制剂含实例第1页,此课件共68页哦竞争性抑制剂竞争性抑制剂竞争性抑制作用:抑制剂与底物竞争酶的活性中心,阻碍竞争性抑制作用:抑制剂与底物竞争酶的活性中心,阻碍酶底物复合物的形成,使酶的活性降低。酶底物复合物的形成,使酶的活性降低。磺胺类药物抑制细菌生长。磺胺类药物抑制细菌生长。反应模式反应模式 E ES E+PEII KiS酶酶-底物复底物复合物合物酶酶-抑制剂复抑制剂复合物合物抑制剂抑制剂产物产物底物底物酶酶特点特点A A)I I与与S S结构类似;结构类似;B B)抑制程度取决于抑制剂与酶的亲和力及底物浓度;)抑制程度取决于抑制剂与酶的亲和力及底物浓度;C C)排斥性抑制。)
2、排斥性抑制。丙二酸(丙二酸(延胡索酸)延胡索酸)与琥珀酸(丁二酸)竞争琥珀酸脱氢酶与琥珀酸(丁二酸)竞争琥珀酸脱氢酶第2页,此课件共68页哦非竞争性抑制反应模式 E+S ES E+PEI+S+I酶酶-抑制剂抑制剂-底物复合物底物复合物抑制剂+IEIS特点:特点:a)a)抑制剂与酶活性中心外的必需基团结合,底物与抑制剂之间无竞争关抑制剂与酶活性中心外的必需基团结合,底物与抑制剂之间无竞争关系;系;b)b)抑制程度取决于抑制剂的浓度;抑制程度取决于抑制剂的浓度;c)c)一种旁若无人式抑制一种旁若无人式抑制第3页,此课件共68页哦反竞争性抑制反竞争性抑制反应模式 E+S ES E+P+IESI特点:
3、特点:a)a)抑制剂只与酶底物复合物结合;抑制剂只与酶底物复合物结合;b)b)抑制程度取决于抑制剂、底物的浓度;抑制程度取决于抑制剂、底物的浓度;c)c)一种条件性抑制。一种条件性抑制。第4页,此课件共68页哦可逆性酶抑制剂实例:可逆性酶抑制剂实例:实例实例 黄嘌呤氧化酶抑制剂黄嘌呤氧化酶抑制剂次黄嘌呤次黄嘌呤 黄嘌呤黄嘌呤 尿酸尿酸痛风痛风 嘌呤代谢嘌呤代谢 尿酸过多尿酸过多别嘌醇别嘌醇 奥昔嘌醇奥昔嘌醇 第5页,此课件共68页哦二氢叶酸二氢叶酸L-L-谷氨酸谷氨酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶四氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸合二氢叶酸合成酶成酶二氢喋啶焦磷酸酯二氢喋啶焦磷
4、酸酯(PABA)体内合成体内合成叶酸原料叶酸原料为微生物生长为微生物生长必要物质必要物质(Folic Acid)构成体内构成体内叶酸叶酸辅酶辅酶基本原料基本原料为为DNADNA合成中所必需的嘌呤、合成中所必需的嘌呤、嘧啶碱基的合成提供一个嘧啶碱基的合成提供一个碳单位碳单位实例实例:二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶抑制剂抑制剂取代取代PABAPABA位置生成无功能的化合位置生成无功能的化合物物阻碍阻碍Dihydrfolic Acid Dihydrfolic Acid 生物合成生物合成抑制细菌蛋白质合成抑制细菌蛋白质合成第6页,此课件共68页哦L-L-谷氨酸谷氨酸二氢叶酸合二氢叶酸合成酶成酶二氢喋啶焦
5、磷酸酯二氢喋啶焦磷酸酯磺胺类药物的选择性:磺胺类药物的选择性:不影响人体不影响人体的叶酸代谢,的叶酸代谢,人体可从食物中摄取人体可从食物中摄取FAHFAH2 2;微生物微生物对磺胺类药物都敏感,微生物靠自身合成对磺胺类药物都敏感,微生物靠自身合成FAHFAH2 2 ,一旦叶酸代,一旦叶酸代谢受阻,生命不能继续谢受阻,生命不能继续L-L-谷氨酸谷氨酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶二氢叶酸二氢叶酸(FAHFAH2 2)结构极为相似:结构极为相似:分子大小分子大小电荷分布电荷分布第7页,此课件共68页哦磺胺家族的发展第8页,此课件共68页哦间接引起血压上升间接引起血压上升血管紧张素原血管紧张素原血管紧
6、张素血管紧张素I血管紧张素血管紧张素II血管紧张素转化血管紧张素转化酶(酶(ACE)缓激肽缓激肽缓激肽降解缓激肽降解ACE(血管紧张素转化酶、缓激肽酶)血管紧张素转化酶、缓激肽酶)对血压的调节对血压的调节血管扩张血管扩张血管收缩血管收缩血压上升血压上升醛固酮分泌醛固酮分泌肾素肾素体内调节血压的肾素体内调节血压的肾素-血管紧张素系统血管紧张素系统453453个氨基酸个氨基酸无活性无活性1010肽肽活性活性8 8肽肽大量存在于血管内大量存在于血管内皮细胞膜表面皮细胞膜表面促进醛固酮的促进醛固酮的合成、分泌合成、分泌强烈收缩外周小动脉强烈收缩外周小动脉重吸收重吸收NaNa+和水,增加血容量和水,增加
7、血容量0.1 ppm 0.1 ppm 仍有收缩血管作用仍有收缩血管作用实例实例血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors第9页,此课件共68页哦血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素血管紧张素I血管紧张素血管紧张素II血管紧张素转化血管紧张素转化酶(酶(ACE)缓激肽缓激肽缓激肽降解缓激肽降解肾素肾素453453个氨基酸个氨基酸无活性无活性1010肽肽活性活性8 8肽肽活化活化AngiotensinogenAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-Hi
8、s-LeuAngiotensin IAngiotensin-converting enzyme Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-PheAngiotensin IIArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-ArgBradykininArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro失活失活ACE(血管紧张素转化酶、缓激肽酶)血管紧张素转化酶、缓激肽酶)对血压的调节对血压的调节实例实例血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor
9、s第10页,此课件共68页哦间接引起血压上升间接引起血压上升血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素血管紧张素I血管紧张素血管紧张素II血管紧张素转化血管紧张素转化酶(酶(ACE)缓激肽缓激肽缓激肽降解缓激肽降解ACE(血管紧张素转化酶、缓激肽酶)血管紧张素转化酶、缓激肽酶)对血压的调节对血压的调节血管扩张血管扩张血管收缩血管收缩血压上升血压上升醛固酮分泌醛固酮分泌肾素肾素体内调节血压的肾素体内调节血压的肾素-血管紧张素系统血管紧张素系统453453个氨基酸个氨基酸无活性无活性1010肽肽活性活性8 8肽肽大量存在于血管内大量存在于血管内皮细胞膜表面皮细胞膜表面强烈收缩外周小动脉强烈收缩外周小动脉0
10、.1 ppm 0.1 ppm 仍有收缩血管作用仍有收缩血管作用实例实例血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors血管紧张素血管紧张素II受体受体AngAng拮抗剂拮抗剂氯沙坦氯沙坦Antiotensin II Receptor AntagonistsACE ACE 抑制剂抑制剂促进醛固酮的合成、分促进醛固酮的合成、分泌,重吸收泌,重吸收NaNa+和水,增和水,增加血容量加血容量第11页,此课件共68页哦间接引起血压上升间接引起血压上升血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素血
11、管紧张素I血管紧张素血管紧张素II血管紧张素转化血管紧张素转化酶(酶(ACE)缓激肽缓激肽缓激肽降解缓激肽降解血管扩张血管扩张血管收缩血管收缩血压上升血压上升醛固酮分泌醛固酮分泌肾素肾素体内调节血压的肾素体内调节血压的肾素-血管紧张素系统血管紧张素系统453453个氨基酸个氨基酸无活性无活性1010肽肽活性活性8 8肽肽大量存在于血管内大量存在于血管内皮细胞膜表面皮细胞膜表面实例实例血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors血管紧张血管紧张素素II受体受体AngAng拮
12、抗剂拮抗剂氯沙坦氯沙坦Antiotensin II Receptor AntagonistsACE ACE 抑制剂抑制剂根据根据ACEACE活性部位的化学结构设计出的活性部位的化学结构设计出的ACE ACE 抑制剂的作用:抑制剂的作用:可以抑制可以抑制AngAng的生成的生成减少缓激肽的失活减少缓激肽的失活抗高血压药物抗高血压药物第12页,此课件共68页哦羧肽酶抑制剂研究羧肽酶抑制剂研究19731973底,发表羧肽酶抑制剂研究结果:底,发表羧肽酶抑制剂研究结果:活性中心含有活性中心含有ZnZn2+2+,附近有一正电荷,附近有一正电荷,双电荷酶抑制剂(双电荷酶抑制剂(琥珀酰琥珀酰脯氨酸)对脯氨酸
13、)对ACEACE有特异性抑制作用,有特异性抑制作用,但作用很弱但作用很弱19711971年从巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出九肽替普罗肽(年从巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出九肽替普罗肽(TeprotideTeprotide,SQ SQ 2088120881),),谷谷-色色-脯脯-精精-脯脯-谷谷-亮亮-脯脯-脯脯可抑制可抑制ACE ACE,但口服无效。,但口服无效。二肽衍生物构效关系:二肽衍生物构效关系:模拟模拟C C末端的二肽结构具有高抑制活性末端的二肽结构具有高抑制活性D-D-甲基甲基琥珀酰琥珀酰脯氨酸的活性增强脯氨酸的活性增强15-2015-20倍倍巯基对巯基对ZnZn2+2+亲和力更大亲和力更大;
14、巯基巯基取代羧基,取代羧基,巯基烷酰基脯氨酸对巯基烷酰基脯氨酸对ACEACE的抑制活性增大的抑制活性增大10001000倍倍第13页,此课件共68页哦构效关系构效关系第14页,此课件共68页哦CaptoprilCaptopril与与ACEACE的作用的作用第15页,此课件共68页哦Hypothetical binding of inhibitors to ACE第16页,此课件共68页哦卡托普利(卡托普利(开博通,开博通,CaptoprilCaptopril ):):D-3-D-3-巯基巯基-2-2-甲基丙酰甲基丙酰-L-L-脯氨酸;二肽、两个手性碳脯氨酸;二肽、两个手性碳(S(S,S)S)第
15、一个口服第一个口服ACEACE抑制剂、活性超过替普罗肽抑制剂、活性超过替普罗肽作用:舒张外周血管、降低醛固酮分泌、影响钠离子的重吸收、降作用:舒张外周血管、降低醛固酮分泌、影响钠离子的重吸收、降低血容量低血容量不良反应:不良反应:皮疹,嗜酸性白细胞增高,味觉丧失及蛋白尿,皮疹,嗜酸性白细胞增高,味觉丧失及蛋白尿,与结构中的巯基有关与结构中的巯基有关卡托普利卡托普利依那普利依那普利EnalaprilEnalapril第17页,此课件共68页哦实例实例 醛糖还原酶抑制剂醛糖还原酶抑制剂葡萄糖葡萄糖 山梨醇山梨醇 果糖果糖山梨醇脱氢酶山梨醇脱氢酶醛糖还原酶(醛糖还原酶(Aldose reductas
16、e,AR)还原性辅酶还原性辅酶(NADPH)ARNADPH许多组织中都有这一途径:许多组织中都有这一途径:血糖浓度升高时,己糖激酶被葡萄糖饱和,大量葡萄糖经醛糖还血糖浓度升高时,己糖激酶被葡萄糖饱和,大量葡萄糖经醛糖还原酶转变为山梨醇;原酶转变为山梨醇;V1V2,山梨醇分子不易透过细胞膜进入血液循环;在细胞内大山梨醇分子不易透过细胞膜进入血液循环;在细胞内大量聚集,引起细胞内高渗效应,细胞水肿,膜通透性变化,引起一量聚集,引起细胞内高渗效应,细胞水肿,膜通透性变化,引起一系列病理变化,诱发糖尿病并发症。系列病理变化,诱发糖尿病并发症。如:白内障、视网膜病变、神经病变、肾脏病变。如:白内障、视网
17、膜病变、神经病变、肾脏病变。V1V2第18页,此课件共68页哦索比尼尔(索比尼尔(sorbinil):第一个在体内具有较高活性的海因类化合物。:第一个在体内具有较高活性的海因类化合物。1978年,辉瑞公司年,辉瑞公司(Pfizer)开发。对大鼠晶状体开发。对大鼠晶状体AR和人胎盘和人胎盘AR的的IC50分别为分别为70和和680nmol/L,因过敏反应严重终止于临床实验;,因过敏反应严重终止于临床实验;M-16209:对人重组:对人重组AR 的的IC50 为为51 nmo lL-1;SN K-860:在链氮霉素毒性鼠模型中,可以有效改善周围神经传导阻:在链氮霉素毒性鼠模型中,可以有效改善周围神
18、经传导阻滞滞,对体内山梨醇蓄积和肌醇耗尽的有效率分别为对体内山梨醇蓄积和肌醇耗尽的有效率分别为100%和和71%。(1)海因类化合物)海因类化合物第19页,此课件共68页哦(2 2)羧酸类化合物)羧酸类化合物托瑞司他(托瑞司他(tolrestat)托瑞司他对牛晶状体托瑞司他对牛晶状体AR 的的IC50为为35 nmo lL1,每天,每天2 次、每次次、每次200 m gkg-1 可可以有效降低红细胞中山梨醇水平。以有效降低红细胞中山梨醇水平。1989 年,以年,以A lredase 为商品名在爱尔兰上市,适为商品名在爱尔兰上市,适用于糖尿病继发的周围感觉性神经疾病的治疗。用于糖尿病继发的周围感
19、觉性神经疾病的治疗。依帕司他依帕司他(eparestat)对大鼠晶状体、兔晶状体、人胎盘的对大鼠晶状体、兔晶状体、人胎盘的AR 的的IC50均为均为10 nmo lL1,可以有,可以有效预防并且改善糖尿病并发的末梢神经障碍、振动感觉异常等症状。效预防并且改善糖尿病并发的末梢神经障碍、振动感觉异常等症状。1996 年,在日本进行了大规模临床试验,最近已在日本上市。年,在日本进行了大规模临床试验,最近已在日本上市。第20页,此课件共68页哦GP1447和和SG210SG210 具有吸收快、半衰期长、生物利用度高等许多具有吸收快、半衰期长、生物利用度高等许多优点,是一种很有前途的优点,是一种很有前途
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