药物的结构与作用(药学专业知识一-药学专业知识一-冲刺精讲[超值精品])598.pdf

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1、 考情分析 属药物化学范畴，补充药物化学的基础知识；预测考试分值：1218 分；难度较大，内容基础，知识点零碎。建议：熟读重点，诵记，模糊理解。主要化学元素 碳 C，氢 H；烷、烃、碳链、碳环（火字旁，脂溶性）；杂原子：氧 O、氮 N、硫 S、磷 P（含杂原子环叫杂环）；卤素：氟 F、氯 Cl、溴 Br、碘 I；金属：钠 Na、钾 K、银 Ag、铂 Pt。酸碱反应成盐：酸碱中和。酸根：盐酸 HCl、硫酸 H2SO4、硝酸 HNO3、磷酸 H3PO4。酸碱中和反应，成盐，增加了水溶性。但起药效的不是盐。如盐酸吗啡的药效来自吗啡，青霉素钠的药效来自青霉素，氢溴酸右美沙芬、酒石酸美托洛尔，马来酸氯苯

2、那敏，氨茶碱。盐就是个给药形式，类似胶囊壳和过河的桥，过河拆桥。基本母核结构 甲基-CH3、乙基-CH2CH3 正丙基-CH2CH2CH3、异丙基（有分叉）-CH（CH3）2 天干：甲 1、乙 2、丙 3、丁 4、戊 5、己 6、庚 7、辛 8、壬 9、癸 10。十以后直接数字。为简化，复杂化学结构通常不显示 C 和 H。但也可以显示。伯胺 R-NH2、仲胺 R2-NH、叔胺 R3-N、季铵 R4-N+。酯化反应，羧酸+醇/酚酯。酯水解反应，酯羧酸+醇/酚。两个苯环骈合称萘，三个苯环平行骈合称蒽（一苯二萘三蒽）很多药物结构中含有苯（撑起骨架结构）萘丁美酮、普萘洛尔。硫氮杂蒽，吩噻嗪，丙嗪，奋乃

3、静 唑含 N，噻含 S，噁含 O；咪咪有 2 个 西咪替丁（咪唑），磺胺甲噁唑（噁唑）秦（嗪）始皇平定（啶）六（六元环）国 氟尿嘧啶（嘧啶，咪，2 个 N）通用名 化学名 化学结构 母核结构 主要用途 氨苄西林 6-D-（-）2-氨基-苯乙酰氨基青霉烷酸三水合物 -内酰胺环 抗生素抗菌药 盐酸环丙沙星 1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物 喹啉酮环 合成抗菌药 地西泮 1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮 苯并二氮环 中枢镇静药 尼群地平 2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢-3，5-吡啶

4、二甲酸甲乙酯 1，4-二氢吡啶环 降压药 萘普生 （+）-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸 萘环 非甾体抗炎药 醋酸氢化可的松 11，170，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯 孕甾烷 肾上腺皮质激素类抗炎药 格列本脲 N-2-4-（环己氨基）羰基氨基磺酰基苯基乙基-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺 苯磺酰脲 降糖药 阿托伐他汀 7-2-（4-氟苯基）-3-苯基-4-（苯氨基羰基）-5-（2-异丙基）-1-吡咯基-3，5-二羟基-庚酸 吡咯环 降血脂药 阿昔洛韦 9-（2-羟乙氧甲基）鸟嘌呤 鸟嘌呤环 抗病毒药 盐酸氯丙嗪 N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐 吩

5、噻嗪环 抗精神病药 化学结构的基本学习策略：（1）牢记基本母核，这是根本问题；（2）依据药物的姓推断基本母核；（3）依据药物的名推断关键侧链/药效团；（4）学会拆字断句：苯+甲酰+胺；芳+氧+丙+醇+胺；（5）大胆联想：喹啉，喹诺酮，沙星；胞嘧啶，阿糖胞苷；嘌呤，鸟嘌呤。胺碘酮有胺、碘、酮。甲氧氯普胺有甲氧、氯、胺。氨氯地平有氨有氯。双氯芬酸钠有 2 个氯、羧酸和钠。化学结构理化性质生物活性/毒副作用 故事：一片药的命运 药剂学、药理学、生物药剂学和药代动力学 崩解、溶解、扩散、吸收、分布、代谢、排泄 胃肠道屏障、血脑屏障、胎盘屏障 首过效应、肝肠循环（双峰）考点 1 溶解度、分配系数和渗透性

6、对药效的影响 药物的体内过程，要求其兼具脂溶性和水溶性。药物的脂溶性和水溶性相反，此消彼长，彼此制约。中庸平衡。亲水性或亲脂性过高或过低对药效都不利。脂水分配系数 P（logP）：药物在生物非水相（正辛醇）中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比，评价药物的亲水性或亲脂性大小。P=CO/CW 脂水分配系数，脂前水后，所以是脂相除以水相（脂上水下）；P 值越大，脂相中浓度相对越高，脂溶性越高。药物分子结构改变对药物脂水分配系数的影响比较大。引入极性较大的羟基（-OH，脱胎于 H2O）时，药物的水溶性加大，脂水分配系数下降 5150 倍。引入吸电子的卤素原子（F、Cl、Br、I），亲脂性增大，脂水

7、分配系数增加；引入硫原子（S，想象硫磺）、烃基（烷基，碳链，如CH2CH3，火字旁，火上浇油）或将羟基换成烷氧基（如-OCH2CH3），药物的脂溶性也会增大。考点 2 生物药剂学分类：溶解度（水溶）和渗透性（脂溶）分类 特征 归属 决定因素 代表药 高溶解度 高渗透性 两亲性 溶出度 普萘洛尔、马来酸依那普利、盐酸地尔硫 低溶解度 高渗透性 亲脂性 溶解度 双氯芬酸、卡马西平、吡罗昔康 高溶解度 低渗透性 水溶性 渗透率 雷尼替丁、纳多洛尔、阿替洛尔 低溶解度 低渗透性 疏水性 难吸收 特非那定、酮洛芬、呋塞米 记忆：特洛夫斯基 考点 3 药物的酸碱性、解离度和 pKa 对药物的影响 有机药物

8、多为弱酸或弱碱，在体液中只能部分解离，以解离（离子型）或非解离（分子型）形式同时存在于体液中。计算题：解离型和非解离型药物浓度的比值。学会约算。重要口诀：酸酸碱碱促吸收，酸碱碱酸促排泄 分类 吸收特点 举例 弱酸性药 胃中（pH 低）呈非解离型，易吸收 水杨酸、巴比妥类 弱碱性药 胃中（pH 低）呈解离型，难吸收 奎宁、麻黄碱、氨苯砜、地西泮 肠中（pH 高）呈非解离型，易吸收 碱性极弱药 胃中解离少，易吸收 咖啡因和茶碱 强碱性药 胃肠中多离子化，吸收差 胍乙啶 完全离子化 胃肠中多离子化，吸收差 季铵、磺酸 考点 4 药物结构中的取代基对生物活性的影响 1.烃基：改变溶解度、解离度、分配系

9、数，还可增加位阻，从而增加稳定性。火字旁，火上浇油，脂溶性增加。2.卤素：强吸电子基，脂溶性增加。3.羟基（-OH，脱胎于 H2O）和巯基（-SH）：水溶性强。4.醚（-O-）和硫醚（-S-）：硫醚类可氧化成亚砜（SO）或砜（OSO），极性增加。风流黄：有硫，可成亚砜或砜，磺。5.磺酸（-SO3H）、羧酸（-COOH）和酯（-COO-）：酸可在碱性条件下成盐，增加水溶性和解离度。酯类前药：增加吸收，减少刺激。6.含氮原子类：多呈碱性，活性伯胺仲胺叔胺。季铵（金戈铁马）水溶性大，不易通过生物膜和血脑屏障，吸收不佳。总结 使极性增加、水溶性增大的基团主要有羟基（-OH）、巯基（-SH）、磺酸（-S

10、O3H）、羧酸（-COOH）、季铵（-N+）等，不易通过生物膜；其他基团（卤素、硫、烃、烷、碳链等）多使脂溶性增大。牢记羟基脱胎于 H2O，水溶性强，脂溶性差，不易通过血脑屏障，易排泄；凡是羟基多的化合物，往往水溶性好，容易走肾走水，容易排出体外，毒性小，更安全。考点 5 共价键和非共价键键合形式 1.共价键键合：不可逆，如烷化剂类抗肿瘤药、-内酰胺类抗生素药、拉唑类抗溃疡药等。烷化剂类抗肿瘤药（环磷酰胺、异环磷酰胺等）与 DNA 中鸟嘌呤碱基形成不可逆的共价键，产生细胞毒活性。结合力较强。2.非共价键键合：可逆。（1）离子键：盐键，正负离子，静电吸引力，键能最强，季铵。（2）氢键：最常见，最

11、基本键合形式。磺酰胺类利尿药与碳酸酐酶。（3）离子偶极和偶极偶极相互作用：常见于羰基（C=O）类化合物，如酰胺、酯、酰卤、酮等，如美沙酮。（4）电荷转移复合物：抗疟药氯喹。（5）疏水性相互作用：烷基、苯基等非极性（疏水）基团。（6）范德华力：结合力最弱，普遍。（7）金属离子络合物：铂金属络合剂、二巯基丙醇（锑砷汞解毒）。普鲁卡因与靶标的作用，多种键合方式：范德华力、偶极-偶极作用、离子键（静电引力）和疏水性作用等。考点 6 立体异构体 1.对映异构体：理化性质基本相似，仅旋光性有差别。但生物活性有时存在很大差别，代谢途径可能不同，代谢产物毒副作用可能不同。2.几何异构体：顺式、反式，氯普噻吨（

12、顺式）、己烯雌酚（反式）。3.构象异构体：空间排列不同。组胺反式作用于 H1受体，扭曲式与 H2受体作用，活性不同；反式多巴胺系优势构象，扭曲式无活性。考点 7 手性药物对映异构体间活性的差异 奥美拉唑活性和强度均相同，但 R 代谢快，S 代谢慢（艾司奥美拉唑）。考点 8 I 相代谢，官能团反应 总体趋势：由极性小/水溶性差，变得极性大/水溶性好，走肾、走水，易于排泄，更安全。结构的变化：增加羟基，和/或减少极性小的基团。化学反应：氧化、还原（硝基）、水解（酯/酰胺）等。1.含芳环药物：氧化生成酚。2.烯烃和炔烃药物：环氧化水解反应生成二羟基化合物。3.含饱和碳原子药物：碳链末端甲基上氧化生成

13、羟基化合物，进一步氧化生成羧基称为氧化；碳链末端倒数第二位碳上氧化称1 氧化。4.含脂环药物：饱和脂环容易发生氧化反应，引入羟基。5.含卤素药物：氧化脱卤素。6.胺类药物：N脱烷基化和脱氨反应；N氧化反应（叔胺和含氮芳杂环）。7.含氧药物：醚类 O-脱烷基化生成醇或酚及羰基化合物；醇类和羧酸类氧化成醛和羧酸；酮类氧化生成仲醇。8.含硫药物：S-脱烷基、S-氧化、脱硫、亚砜氧化成砜或还原成硫醚。9.含硝基药物：芳香硝基还原生成毒性大的芳香胺基。10.酯和酰胺类药物：酯酶和酰胺酶催化的水解反应。考点 9 II 相代谢/生物转化，结合反应，四大两小 四大：葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽（酸，极性

14、大）1.与葡萄糖醛酸结合：O-、N-、S-和 C-。新生儿用氯霉素，不能发生葡萄糖醛酸结合代谢，导致“灰婴综合征”。吗啡葡萄糖醛酸结合。2.与硫酸结合：羟基、氨基、羟胺基。沙丁胺醇。3.与氨基酸结合：羧酸类药物和代谢物。甘氨酸最常见。苯甲酸和水杨酸与甘氨酸结合代谢生成马尿酸和水杨酰甘氨酸。4.与谷胱甘肽结合，抗肿瘤药白消安。白骨精。两小：乙酰化、甲基化（基团小，极性小、水溶性小）5.乙酰化结合：极性变小，亲水性降低。抗结核药对氨基水杨酸发生乙酰化反应，生成对乙酰氨基水杨酸。6.甲基化结合：极性变小，亲水性降低。具儿茶酚胺结构的活性物质，肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、褪黑激素等。考点 10 药

15、物的毒副作用 1.经典抗精神病药阻断通路 1（中脑-边缘通路）和通路 2（中脑-皮质通路）的多巴胺 D2受体发挥药效但，但同时也阻断通路 3（结节-漏斗通路，主管垂体前叶的内分泌功能）和通路 4（黑质-纹状体通路，属于锥体外系，协调运动功能），分别导致内分泌方面的改变和锥体外系副作用。勾三搭四。2.选择性 COX-2 抑制剂罗非昔布、伐地昔布抑制 COX-2 而不抑制 COX-1，导致前列腺素 PGI2产生受阻，而血栓素 TXA2合成不受影响，破坏了 TXA2和 PGI2的平衡，引发血管栓塞事件。大吹法螺，被迫撤市。3.非经典抗精神病药氯氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、奥氮平、齐拉西酮等既能阻

16、断 DA2受体，又能阻断 5-HT2受体，可通过两个神经系统的相互作用降低锥体外系副作用。一箭双雕。4.血管紧张素转换酶抑制剂抑制血管紧张素转换酶，用于治疗高血压。但同时阻断了缓激肽的分解，导致干咳等不良反应。5.大环内酯类抗生素类药物，14 元环内酯化合物在产生抗菌作用的同时也刺激了胃动素的活性，增加了胃肠道蠕动，并引起恶心、呕吐等胃肠道副作用。但 12 元环和 16 元环内酯抗生素对胃动素的刺激活性很弱，胃肠道副反应就较低。14 多不吉利！6.对心脏快速延迟整流钾离子通道（hERG）的影响：一些抗心律失常药、抗心绞痛药和强心药阻断hERG 通道引起 Q-T 间期延长甚至诱发尖端扭转型室性心

17、动过速（TdP）。如特非那定和阿司咪唑。药物 导致的获得性长 Q-T 间期综合征（LQTS）已成为已上市药品撤市的主要原因。ICH 提出药物安全性评价要包括对心脏复极和 Q-T 间期的影响，要求新药上市前需进行 hERG 抑制作用的研究。7.乙醇是 CYP2E1 的诱导剂。服用对乙酰氨基酚或含有对乙酰氨基酚成分药品的患者，如同时大量饮酒就会诱导 CYP2E1 酶的活性，最终产生毒性。有别于“头孢就酒”的双硫仑反应。8.药物代谢产物的毒副作用：双氯芬酸、奈法唑酮、曲格列酮、佐美酸、舒多昔康（肝脏毒性）；普拉洛尔（特质性硬化性腹膜炎）；苯噁洛芬、芬氯酸和异丁芬酸（葡糖醛酸苷酯化代谢引发急性肝中毒和变态反应）；非尔氨酯（肝脏毒性和再生障碍性贫血）。汇总 第二章的高频考点 药物的基本母核与药效团：苯二氮、吩噻嗪、喹啉酮、1，4-二氢吡啶等 药物与靶标结合的化学本质：共价键（不可逆）和非共价键（可逆，7 项）药物的理化性质：溶解度、分配系数、解离度，解离型与非解离型的计算与意义 药物化学结构与生物活性的差异：对映异构体、几何异构体和构象异构体 药物代谢：I 相（氧化、还原和水解）、II 相（四大两小）药物的毒副作用：撤市药物及其原因