滤泡性淋巴瘤的诊断和治疗指南.pdf

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1、.滤泡性淋巴瘤的诊断和治疗指南 一、诊断要点（一）病理分级诊断 滤泡性淋巴右(FL)的治疗与其病理分级密切相关，因此，在病理检查时应该仔细观察所有的切片，其中至少包括一张代表肿瘤组织的石蜡包埋切片，如果这些材料不能确诊，则必须重新活检。滤泡性淋巴瘤的 WHO 分级诊断标准如表所示。1 级：O-5 中心母细胞/hpf 2 级：6-15 中心母细胞/hpf 3 级：大于 15 中心母细胞/hpf 3a：大于 15 中心母细胞/hpf,但仍存在中心细胞 3b：中心母细胞成片浸润，无中心细胞 （二）免疫表型检查 免疫表型检查是目前淋巴瘤分型诊断的必备项目，Fl 的典型免疫表型为：CD20（）、CD10

2、（/）CD23（/）,CD43（）,CD5（）,cydinD（）,bcl-2（）(90)。当怀疑 FL时，需检查下列项目以确诊。1石蜡包埋切片：检查 CD20(L26/Pan B)、CD3,CD5,cyclin Dl,CD10 和 bcl-2 等表型即可确立诊断 CD43-和 k入为备选项目 2 流式细胞仪细胞表面标志分析：检查 k/入、CD19,CD20,CD5,CD23,CD43 和 CD10 等标志即可确立诊断。3 冰冻切片免疫组化检查：在某些情况下，在冰冻切片上检查 K/入,CD5,CD23,CD10,CD43 和 bd-2 等表型有助诊断。（三）细胞和分子遗传学检查 t(14;18)

3、(q32;q21）和 BCL-2 重排均见于 80%FL 病人，在某些情况下有助 FL 诊断。（四）临床分期检查 同其他惰性淋巴瘤的常规检查。由于治疗方法在不同病期 FL 病人之间显著不同，因此要特别重视骨髓活检、骨髓涂片和腹部、盆腔 CT 等检查。二、治疗 FL(3 级）的治疗同弥漫大 B 细胞淋巴瘤。FL（1、2 级）的治疗方法决定于就诊时疾病累及的范围（一）无腹部巨大肿块的 I/II 期（Ann Arbor)FL 的治疗 以病灶局部放射治疗（RT,30-40Gy)为主。扩大部位 RT 或 R 丁加化疗是二种备选方法，它们可以改善无失败生存期（FFS)，但并不能改善总的生存期(OS)。如果

4、考虑到病灶部位 RT 的副作用大于临床益处，可不治疗而观察。持续完全缓解(CR）或部分缓解(PR）的病人可继续观察直至复发，也可鼓励病人加入临床试验。（二）I/II 期 FL 复发后、伴腹部巨大肿块的 II 期 FL 及、期 FL 病人的治疗 这些病人的治疗指征如下：有症状；危及脏器功能；继发于淋巴瘤的血细胞减少；有巨大肿块；在 6 个月期间病情稳定进展；病人偏爱。无治疗指征者，每 3 个月体检 1 次，直至 1 年，以后每 36 个月体检 1 次。有治疗指征者的初始治疗可选用如下方法：临床试验：由于常规治疗不能治愈 FL，应考虑研究性治疗为一线治疗；局部 RT:为减轻局部症状的姑息性治疗方法

5、；单药或联合化疗加或不加干扰素；抗体治疗；抗体联合化疗。初始治疗后达 CR 或 PR 后可进行随访，直至疾病进展初始治疗无效(NR）者，如果有治疗指.征（同前），可给予进一步治疗，方法如下：临床试验；单药或联合化疗；单抗为基础的治疗：单用、与化疗联合、或放射免疫治疗（RIT）；局部 RT,进一步治疗达 CR 或 PR 者可考虑自身造血干细胞移植(SCT)；异基因 SCT;非清髓性 SCT;临床试验；观察 对于进一步治疗 NR 者可考虑大剂量化疗或临床试验。三、FL 向弥漫大 B 细胞淋巴瘤转化后的治疗（一在组织学上广泛转化的病人 这些病人往往已经过多种治疗，可选用临床试验、RIT 或姑息及支持

6、治疗。（二）在组织学上局部转化的病人 这些病人既往未治或很少治疗，可选用以葱环类药物为基础的化疗加或不加 RT,CR 者可选用大剂量化疗SCT,临床试验或观察；PR 者可选用大剂量化疗SCT、临床试验；NR 者可选用临床试验、RIT 或姑息及支持治疗。知识更新:1.FL 是惰性淋巴瘤，曾认为是不能治愈的，治疗是姑息性的。现在认为 FL 是潜在治愈性的，治疗相当积极。虽然一些病例会复发，但是二线治疗仍然有效。2.美罗华对 FL 分子学转阴效果的研究：2001 年美罗华单药（IDCE 试验），全部病例 55 人，分子学 CR37 人（55%）1999 年 R+CHOP（Roswell Park），

7、7 例患者有 6 人分子学 CR（86%）2004 年 FM 与 CHOP 联合 Rituximab 治疗初治 FL 的随机对照研究，159 病例入组，入组标准：CD20+，滤泡型(I-II 级)，Ann Arbor II-IV 期，ECOG 0-2。一组接受 FM 28 天重复，6 疗程，另外一组 CHOP 28 天重复，6 疗程，两组患者中 CR 或 PR 的患者随机分组接受美罗华或者观察，结果美罗华之前 FM 的分子学 CR 率为 39%，CHOP 组为 19%（p=0.001），加入美罗华之后，R-FM 的分子学 CR 率为 71%，R-CHOP 分子学 CR 率为 51%（p=0.0

8、1），可以看出FM 作为一线治疗滤泡性淋巴瘤，完全缓解率和分子学阴转率均优于 CHOP 方案。但是这项试验中两组的总生存没有显著差异。3.FMD 方案对 FL 的分子学 CR 也在 50%以上，这方面数据不是很多，1998 年 MD anderson 报道一次。Follicular lymphoma 滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma,FL）是非霍奇金淋巴瘤（nonhodgkins lymphoma,NHL）的常见类型，在我国约占 NHL 的 10%，欧美占 NHL 的 25%45%。FL 是来源于滤泡生发中心的恶性度较低的B 细胞肿瘤，患者 5 年生存率超过 70%，但是

9、30%50%的患者可转化为侵袭性的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（diffuse large Bcell lymphoma,DLBCL），从而影响预后。现将 FL 的组织形态学、免疫学及分子遗传学改变对 FL诊断、治疗和预后的影响作一综述。1 FL 的组织形态学特征 淋巴结发生的 FL，诊断主要依靠其特征性的组织形态。FL 来源于成熟 B 细胞滤泡生发中心细胞，瘤细胞呈结节状或滤泡状分布，部分可以弥漫，肿瘤性滤泡比正常滤泡稍大，缺乏外套层。瘤细胞由中心细胞和中心母细胞混合组成，小和中等大小细胞核不规则，有裂沟，胞质少而淡染，大细胞核可呈泡状。根.据修正的欧洲美国分类（revised European

10、American lymphoma classification,REAL）和 2001 年 WHO 分类1，在不同的滤泡内观察 10 个不同的高倍视野，FL 分为级（小细胞为主，即中心母细胞数每高倍视野05 个）、级（大小细胞混合，中心母细胞数每高倍视野 615 个）和级（大细胞为主，中心母细胞数每高倍视野15 个）3 级。级和级属低度恶性肿瘤；级具有向弥漫性大 B 细胞淋巴瘤转化的倾向，属中度恶性肿瘤。WHO 分类根据有无中心细胞将级分为a（有中心细胞）和b（无中心细胞），两者临床特征相似，含有浸润成分者预后较差。Hans 等2研究了 107 例a 级、53 例b 级和 30 例大裂细胞型

11、 FL，发现他们在临床特征、患者总体生存率（overall survival,OS）及无瘤生存率（eventfree survival,EFS）上无明显差异，但含浸润成分50者预后差（OS：P0.0037，EFS：P0.012）。目前认为 FL 肿瘤细胞浸润扩散的形态学机制是肿瘤细胞增长保持滤泡模式，肿瘤细胞在滤泡间大量迁移，其克隆扩增依赖滤泡微环境3。儿童 FL 发病率极低，睾丸部位多见，74%的儿童 FL 组织分级较高，镜下核分裂相多，凋亡细胞多4。其临床进展缓慢，治疗困难，复发率高。此外，还有一个临床罕见的亚型是富于浆细胞分化的FL，其基本形态是大量增生的不同分化阶段的浆细胞或浆样细胞呈

12、滤泡样生长。Keith 等5研究 188 例滤泡中心细胞淋巴瘤（follicular center cell lymphoma,FCCL）发现，其中 17 例（9）有大量的浆细胞。Vago等6也报道了 1 例 FCCL 伴明显浆细胞分化，同时伴有丙种球蛋白血症，而且外周血可见瘤细胞。通常细胞成熟障碍是肿瘤细胞的特点，而 FL 伴明显浆细胞分化是一个反常的特例，其原因至今不明。一般情况下，浆细胞分化被认为是反应性滤泡型增生（reactive lymphoid hyperplasia，RLH）的一个特征，因此在鉴别诊断 FL 与 RLH 时应注意这一点。2 细胞分子遗传学 改变 FL 的细胞分子遗

13、传学改变主要有染色体异位、BCL2、BCL6、CMYC 等基因改变。染色体分析表明，80%90%的 FL 可检测到染色体异位，最常见的是 t（14；18）（q32;q21），分别涉及到 BCL2、BCL6、CMYC 等基因。Fenton 等7认为染色体异位是由于生发中心 B 细胞 IgH 类别转换时异常重组形成，从而提示 FL 是起源于生发中心的 B 细胞。FL 的瘤细胞分化程度与染色体易位发生有一定关系，Ott 等8研究了 89 例 FL 患者，A 组(FL a 与、级患者)84%出现 t(14;18)（q32;q21），B 组(FLb 伴或不伴 DLBCL)仅 13%，差异具有显著性，且

14、A 组 BCL2 和 CD10 抗原表达明显高于 B 组，这可能会影响到两组的治疗和预后。FL染色体改变存在 3 种情况9：有 t(14;18)而无 3q27 改变、既无 t(14;18)又无 3q27 改变、有 3q27 改变而无t(14;18)。FL 发生部位也会影响到染色体异位，原发淋巴结 FL 级大部分（8/9）有 t(14;18)，皮肤 FL 无t(14;18)（0/16），但转移到皮肤的 FL 一半（2/4）存在 t(14;18)，这种差异可能就是皮肤 FL 的预后较好但复发率较高的基础10。BCL2 基因家族（BCLX、BCLXL）是抗细胞凋亡的重要因子，7095的 FL可出现

15、BCL2 基因重排。Zhao 等11研究 27 例 FL 发现，BCLXL 在肿瘤性滤泡中过度表达，且凋亡细胞数减少，而 10 例 RLH 生发中心不表达 BCLXL，说明 BCLXL 具鉴别诊断意义，且 BCLXL 的过表达与凋亡细胞数减少、多部位结外侵犯、国际预后指数（international prognostic idex,IPI）高危和总体生存期缩短有关。因此可以将 BCLXL 的表达水平作为判断预后的指标。Cong 等12研究发现，生发中心含有中心细胞的滤泡 BCL2 阳性而周围大部分滤泡 BCL2 阴性，阳性滤泡 80具有单克隆 IgH 基因重排，而阴性滤泡呈多克隆模式。进一步对

16、 18 例具有单克隆 IgH 基因重排者研究发现，8 例明确诊断为 FL，从而表明具有 BCL2阳性滤泡且有单克隆 IgH 基因重排者，可能是生发中心原发的滤泡早期克隆的原发 FL，也可能是肿瘤发展的早期阶段，诊断时应注意。FL 中 BCL2 蛋白高表达与体细胞高频突变及 IgV 基因重排有关。Zhu 等13研究发现，异常糖基化位点在 FL 中占 79%（55/70），而在正常细胞只占 9%（7/75）(P12 岁）的儿童中并不少见，但是 CD43 阳性比例比成人高。儿童 FL 缺乏 BCL2 的表达，表明了儿童 FL 与成人 FL 可能具有不同的发病机制。Lossos 等17研究发现，CMY

17、C 基因重排是 FL 易向 DLBCL 转变的重要原因，CMYC 基因表达不同，引起的临床行为也不同。3 免疫表型的改变 FL 瘤细胞通常表达 B 细胞相关抗原 CD19、CD20、CD22、CD79a 和 SIg，单一型轻链（/）以及生发中心特异性标志物 BCL2、BCL6、CD10 等抗原。75%100%的 FL 瘤细胞表达 BCL2，其中 WHO 级表达最高；CD10 表达占 60左右，大多瘤细胞表达 BCL6 抗原，而反应性滤泡不表达 BCL2 和 BCL6。Dogan 等18研究了 50 例 FL，78（39/50）表达 CD10，94.44（34/36）表达 BCL6，CD10 和

18、 BCL6 的表达部位在滤泡和滤泡间的肿瘤性 B 细胞，因此在鉴别肿瘤性滤泡和反应性滤泡时 BCL2、BCL6 和 CD10具有重要价值。4 鉴别诊断 鉴于 FL 组织形态学容易与 RLH 和其他类型的淋巴瘤如边缘区 B 细胞淋巴瘤 MALT 型、套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma,MCL）等混淆，应作进一步的鉴别诊断。4.1 RLHRLH 发病年龄轻，老人罕见；从形态上看，RLH 的淋巴结结构基本存在，滤泡形态大小不规则，有淋巴细胞套，生发中心内细胞极性存在，滤泡周围的网状纤维无受压现象，滤泡内吞噬现象明显，中心细胞局限在滤泡；免疫组化显示滤泡内 BCL2、BCL6 和

19、CD10 抗原表达呈阴性，IgH/L 基因重排（）。而 FL 患者常见于中年人；部分淋巴结受累或破坏，滤泡形态大小比较一致，淋巴细胞套缺乏或不完整，生发中心内细胞极性缺乏，滤泡周围的网状纤维受压，滤泡内吞噬现象少见；IgH/L 基因重排（），BCL2（/），BCL6（和 CD10（）。4.2 边缘区 B 细胞淋巴瘤 MALT 型 尽管边缘区 B 细胞淋巴瘤 MALT 型与 FL 来源不同，但在形态学上仍有相互覆盖的地方。边缘区 B 细胞淋巴瘤 MALT 型是结外低度恶性淋巴瘤中最常见的一型，淋巴结累及者少见，不少患者有自身免疫性疾病或慢性感染病史；形态学上，瘤细胞呈滤泡周围生长排列，有单核样B

20、 细胞夹杂，伴淋巴上皮样病变；免疫学上，CD10 呈阴性。Leval 等19研究了 10 例皮肤 FL 和 8 例皮肤结外边缘区 B 细胞淋巴瘤（cutaneous Bcell lymphoma of extranodal marginal zone,MZL），前者 100%表达BCL6，70%表达 CD10 和 90%表达 BCL2，后者 BCL6、CD10（），100表达 BCL2。因此 BCL6、CD10和 BCL2 三者联合可以鉴别。4.3 MCLMCL 主要应与 FL 级相鉴别。MCL 可能来自滤泡淋巴细胞套区 B 淋巴细胞，以老年男性患者多见，就诊时晚期多，一般被认为属中度恶性淋巴

21、瘤；形态上瘤细胞有肯定的套区排列，瘤细胞核中、小不规则形，无中心母细胞样瘤细胞；免疫学上，套细胞示 CD5（）、CD10（）、CyclinD1（）。而 FL 级的瘤细胞由中心细胞和中心母细胞混合组成，常呈 CD10（）、CD5（）。.4.4 其他 FL 除了与上述疾病鉴别以外，还应注意与AIDS 相关淋巴结病、结节型淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL）、淋巴母细胞性淋巴瘤伴结节状排列等鉴别。AIDS 相关淋巴结病，增生的滤泡内树突网状细胞网络常破裂，有小血管进入生发中心，生发中心内有多核巨细胞，滤泡旁常有多量单核样 B 细胞增生，生发中心内有明显的吞噬现象，细胞可有极性分布。NLPHL 的

22、结节大且周界模糊，RS 细胞周围由 CD57(+)的 T 小淋巴细胞花环状包绕。淋巴母细胞性淋巴瘤主要见于儿童及青少年，瘤细胞免疫表型呈TdT(+)、CD99(+)，多数表达 T 细胞表型。总之，FL 与其他疾病的鉴别诊断应综合考虑组织形态学改变、细胞分子遗传学改变、免疫表型的改变及临床特点，才能达到准确诊断FL 的目的。5 治疗与预后 目前 FL 的治疗仍然是手术、全身联合化疗加局部放疗为主，辅以中医中药和生物免疫治疗，有条件者还可以进行干细胞移植。化疗完全缓解率（complete rate，CR）可达到 80以上，长期生存率可达到 6065。随着肿瘤分子发生发展机制的深入研究，肿瘤靶向治疗

23、越来越被重视。抗CD20 的单克隆抗体美罗华（rituxan）是第一个被美国食品与药物管理局批准用于肿瘤靶向治疗的药物。大剂量化疗药联合美罗华的使用可以增加 FL 对化疗的敏感性，同时延长美罗华的用药时间，还会提高 FL 患者的 EFS，且患者外周血和骨髓 t(14;18)阳性细胞数量明显减少，循环 B 淋巴细胞和 IgM 水平下降，而毒副反应却并没有增加20。Ladetto 等21对进展期滤泡中心型淋巴瘤（follicular center lymphoma,FCL）进行高剂量序贯化疗，CR 可达88，PCR 检测 BCL2/IgH 易位的转阴率达 47。自体干细胞移植后，65的病例达到了临

24、床和分子学缓解，4 年 EFS 达到了 85。再结合美罗华等新药治疗，既增加了化疗敏感性又降低了化疗毒性反应。因此，这种高效的治疗方法理论上可以常规应用。FL 预后与其病理分级、分子遗传改变和免疫表型改变密切相关。如 FL 级（a、b）的预后较、级差，与 DLBCL 相近；FL 出现染色体易位、BCL2 和 CMYC 等基因重排的预后较差；FL 向弥漫性侵袭性淋巴瘤转变与 BCL6 基因易位、异源性基因复制数量及基因表达改变也有关。Akasaka 等22对 41 例弥漫侵袭性 FL 和 64 例非弥漫侵袭性 FL 进行 LdiPCR 分析，前者BCL6 基因易位或缺损 39.0，后者 14.1

25、，P=0.004 8。表明 BCL6 基因易位是 FL 向弥漫侵袭性淋巴瘤转变的高危因素。MartinezCliment 等23用对比基因组杂交（comparative genomic hybridization，CGH）和基因表达分析联合检测 12 例 FL 患者初诊、复发及转变为 DLBCL 时的活检标本，发现 FL 向 DLBCL 转变与 DNA 拷贝数量和基因表达水平有关。6 展 望 免疫表型和细胞遗传学对 FL 组织学诊断和鉴别诊断很有必要，特别是对 FL 一些特殊的亚型，并且对临床生物学行为、治疗和预后的判断也很有帮助。随着分子生物学技术的发展，对 FL 的发病机制、病理及临床进展会有更进一步的认识。