清洁验证方案教材.pdf

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1、药业有限公司 GMP 文件 验证文件生产部 编 号 VP-SC1-003-13 验证类别 前验证 颗粒清洁验证方案 页 号 1/15 验证方案审批：部门/职位 姓 名 签 名 日 期 起 草 人 技术部/工艺主管 审 核 人 质量保证部/验证 QA 审 核 人 质量保证部/QA 经理 审 核 人 质量控制部/QC 主管 审 核 人 设备部/经理 审 核 人 生产部/经理 批 准 人 生产部/生产副总 批 准 人 质量受权人 批 准 人 药业有限公司 GMP 文件 验证文件生产部 编 号 VP-SC1-003-13 验证类别 前验证 颗粒清洁验证方案 页 号 15/15 赖氨葡锌颗粒清洁验证方案

2、目录 1、验证目的.3 2、验证范围.3 3、验证人员及职责.3 4、验证相关文件及资料.3 5、验证内容.3 5.1 概述.3 5.2 清洁前风险确认.4 5.3 验证前确认.4 5.4 检测方法与取样方法.4 5.5 残留物允许限度.7 5.6 验证步骤.8 5.7 验证涉及 SOP 目录.8 6、偏差处理、变更.9 7、验证结果分析及评价.9 8、记录及附件.9 药业有限公司 GMP 文件 验证文件生产部 编 号 VP-SC1-003-13 验证类别 前验证 颗粒清洁验证方案 页 号 15/15 1、验证目的 本次验证目的是通过对连续生产的赖氨葡锌颗粒残留量的化学和物理的检测，来证实设备

3、按其清洁标准操作规程操作能达到设备的清洗要求，不会对下一批次产品及下一更换产品的生产造成污染。2、验证范围：赖氨葡锌颗粒清洁全部操作规程及取样方法验证 3、验证人员及职责 3.1 验证人员 组长：组员：3.2 验证小组职责 组长：审核验证方案及验证报告。为使验证工作顺利实施提供资源。组员 1：工艺主管，负责起草验证方案，组织相关的验证培训。组员 2：验证 QA，负责验证的组织和实施，收集验证数据并起草工艺验证报告。组员 3：化验室成员，负责验证样品的检验，并依据检验结果和评价标准得出单项验证的结论评价。组员 4：生产部成员，负责参与验证方案的起草，按照验证方案的要求具体组织验证的实施，并做好相

4、关验证记录。组员 5：设备部成员，对设备进行确认和维护保养及在验证中提供技术服务。对验证中涉及到关键工艺参数监测的仪器仪表、计量器具进行校验。4、验证相关文件及资料 验证管理规程、药用辅料大全、FAO/WHO 条文(联合国粮农组织/世界卫生组织)5、验证内容 5.1 概述 药业有限公司 GMP 文件 验证文件生产部 编 号 VP-SC1-003-13 验证类别 前验证 颗粒清洁验证方案 页 号 15/15 按照清洁规程操作后对已经清洁的设备取样（按照已经验证过的取样方式取样），通过目测及检验目标化合物残留量确定清洁方法是否对该设备的清洁是有效和一致的。5.2 清洁前风险确认 经评估以下为各设备

5、的最难清洁部位，应对这些位置进行取样并测定目标化合物残留量。设备名称 最难清洁部位 1 2 3 万能粉碎机 粉碎仓内壁 粉碎齿轮 出料口 高速搅拌混合制粒机 搅拌桨 绞刀 混合制粒室内壁 三元振荡筛 出料口 筛网-摇摆式颗粒机 轴头 花栏 制粒槽内壁 热风循环烘箱 排风口 内壁 盛料车底部 V 型混合机 混合筒内壁 料口内壁-颗粒包装机 漏斗 量杯 出料口 5.3 验证前确认 设备名称 型号 设备编号 高速混合制粒机 GHL-250 SB-KG-002 摇摆式颗粒机 YK-160 SB-KG-007 热风循环烘箱 CT-C-II SB-KG-003 万能粉碎机 30B SB-KG-005 三元

6、振荡筛 S49-1000 SB-KG-041 V 型混合机 VH-1.5 SB-KG-026 颗粒包装机 DXDK80T SB-KG-042 5.4 检测方法与取样方法 药业有限公司 GMP 文件 验证文件生产部 编 号 VP-SC1-003-13 验证类别 前验证 颗粒清洁验证方案 页 号 15/15 5.4.1 检验方法 检验方法参见检验方法的验证 5.4.2 取样方法验证：5.4.3 验证目的和范围：通过对清洁验证的棉签取样方法进行验证，证实用棉签取样法取的样品与实际浓度一致，无其它影响，取样方法有效。5.4.4 判断标准：5.4.4.1 样品回收率不低于 70%。5.4.4.2 计算回

7、收率和回收率的 RSD 值，多次取样的相对标准偏差应不大于 20%。5.4.5 验证步骤：5.4.5.1 准备一块与设备表面材质相同的 304 不锈钢平整板；在钢板上划出 100mm100mm 的区域；5.4.5.2 将 5 倍限度量的盐酸赖氨酸的 80%、100%及 120%（0.19mg、0.24mg、0.29mg）用 10ml 纯化水溶解，定量装入 10ml 注射器；5.4.5.3 将其溶液尽量均匀地涂布在 100mm100mm 的区域内；5.4.5.4 不锈钢板自然干燥；5.4.5.5 用选定的檫试溶剂(纯化水)润湿擦试棉签，将药签头按在取样表面上，用力使其弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表

8、面，具体移动方法见图（一）。擦拭完后，分别将药签放入试管，密封。图（一）药签擦拭取样示意 药签移动方向 5.4.5.6样品溶液和对照品溶液的配制：用30ml纯化水分三次洗脱棉签（每次10ml），将洗脱液合并，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，作为供试品溶液；另精密称取经105干燥3小时的盐酸赖氨酸对照品适量，加水溶解并定药业有限公司 GMP 文件 验证文件生产部 编 号 VP-SC1-003-13 验证类别 前验证 颗粒清洁验证方案 页 号 15/15 量稀释制成每1ml中约含200g的溶液，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液与对照品溶液各2ml，分别置20ml量

9、瓶中，依次精密加水8ml与茚三酮试液4ml，摇匀，置水浴中保温25分钟，放冷，加水至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录A），在480nm的波长处分别测定吸收度，按对照品比较法计算，即得。5.4.5.7 检验方法：空白调零：在比色皿内，放置制备供试品溶液所用的溶剂（水）16ml 与茚三酮试液 4ml，置水浴中保温 25 分钟，在 480nm 波长进行空白调零。以扣除由于吸收池和溶剂可能存在的空白吸收。样品测定：取供试品溶液与对照品溶液，用同一比色皿，在 480nm 的波长处测定吸光度，重复读数 2 次。5.4.5.8 重复上述操作计算回收率（F）和相对标准偏差（RS

10、D）。通常取样回收率和检验回收率结合进行，总回收率一般不低于 70%，相对标准偏差应不大于 20%。理论量=涂布用溶液浓度涂布体积 测得量=测得盐酸赖氨酸浓度（C）20/2100 F=测得量 100%理论量 5.4.5.9 取样方法验证记录 回收率（F）和相对标准偏差（RSD）计算表 序号 理论量（mg）测得量（mg）回收率（%）80%-1 回收率均值 RSD 为 80%-2 80%-3 100%-1 100%-2 100%-3 120%-1 120%-2 120%-3 药业有限公司 GMP 文件 验证文件生产部 编 号 VP-SC1-003-13 验证类别 前验证 颗粒清洁验证方案 页 号

11、15/15 检查人：日期：复核人：日期：5.4.5.10 取样方法验证评价：评价人：日期：复核人：日期：5.5 残留物允许限度 5.5.1 目标化合物的筛选 产品名称 最大用量 溶解性 已知清洁问题 颜色、香味、味道 处方比例 盐酸赖氨酸 2g/kg 易溶 无 无 2.5%葡萄糖酸锌 1g/kg 易溶 无 无 0.7%蔗糖 无 易溶 无 无 96.5%枸橼酸 无 易溶 无 无 0.25%因赖氨葡锌颗粒中主要含有盐酸赖氨酸、葡萄糖酸锌、蔗糖、枸橼酸四种成分，其中蔗糖和枸橼酸无毒性（无最大使用量）且容易清洗，不作为目标化合物；盐酸赖氨酸、葡萄糖酸锌为活性物质且两物质易溶于水容易清洁，因此，此次清洁

12、验证选择处方比例中较多的活性成分盐酸赖氨酸作为目标清洁化合物进行残留检查。5.5.2 公用设备一览表 以盐酸二甲双胍缓释片为下一生产品种设计公用设备面积（54700 cm2）一览表：公用设备名称 设备与物料接触面积 30B 万能粉碎机 6000cm2 高速混合制粒机 12600 cm2 摇摆式颗粒剂 7200（3600*2）cm2 V 型混合机 70000 cm2 5.5.3 残留限度计算 药业有限公司 GMP 文件 验证文件生产部 编 号 VP-SC1-003-13 验证类别 前验证 颗粒清洁验证方案 页 号 15/15 参数的选择：A：下一产品中最小批量45kg B：棉签取样面积100cm

13、2 C：设备（公用设备）与物料接触的总面积95800cm2 D：安全因子10 许可残留量的计算：=4.710-2 mg/100cm2 =于 100cm2取样面积内棉签擦拭后检验出盐酸赖氨酸残留量小于 4.710-2 mg/100cm2，则可以认为按粉碎机清洁标准操作规程操作达到设备的清洗要求。5.5.4 清洁检查标准 5.5.4.1 肉眼观察应无赖氨葡锌颗粒可见残留物。5.5.4.2 100cm2取样面积内棉签擦拭后检验出克拉霉素残留量小于 4.710-2 mg/100cm2 5.6 验证步骤 5.6.1 按各设备清洁标准操作规程在每批生产完毕后进行清洁。5.6.2 取样 按前述验证的取样方法

14、在每个设备的取样部位进行取样并检验。5.6.3 验证记录 参见附表一到附表六 5.7 验证涉及 SOP 目录 文件名称 编号 赖氨葡锌颗粒万能粉碎机清洁标准操作规程 RCP02-SOP-SC2-001 赖氨葡锌颗粒湿法混合制粒机清洁标准操作规程 RCP02-SOP-SC2-002 赖氨葡锌颗粒摇摆式颗粒机清洁标准操作规程 RCP02-SOP-SC2-003 CD AB1010-6 9580010 451001010-6 药业有限公司 GMP 文件 验证文件生产部 编 号 VP-SC1-003-13 验证类别 前验证 颗粒清洁验证方案 页 号 15/15 赖氨葡锌颗粒热风循环烘箱清洁标准操作规程

15、 RCP02-SOP-SC2-004 赖氨葡锌颗粒三元振荡筛清洁标准操作规程 RCP02-SOP-SC2-005 赖氨葡锌颗粒 V 型混合机清洁标准操作规程 RCP02-SOP-SC2-006 赖氨葡锌颗粒颗粒包装机清洁标准操作规程 RCP02-SOP-SC2-007 赖氨葡锌颗粒粉碎过筛岗位清洁标准操作规程 RCP02-SOP-SC1-001 赖氨葡锌颗粒称量备料岗位清洁标准操作规程 RCP02-SOP-SC1-002 赖氨葡锌颗粒制粒总混岗位清洁标准操作规程 RCP02-SOP-SC1-003 赖氨葡锌颗粒干燥岗位清洁标准操作规程 RCP02-SOP-SC1-004 赖氨葡锌颗粒颗粒包装岗

16、位清洁标准操作规程 RCP02-SOP-SC1-005 6、偏差处理、变更 参见偏差管理规程 7、验证结果分析及评价 8、记录及附件 附表一 万能粉碎机清洁验证记录 项目 接受标准 测定结果 1 2 3 1 2 3 1 2 3 化学测定残留药物 盐酸赖氨酸残留 4.710-2 mg/100cm2 物理外观检查 无可见残留物 说明：1 代表粉碎仓内壁取样部位；2 代表粉碎齿轮取样部位；3 代表出料口取样部位。每个取样部位选取两个取样点进行检测。物理外观检查人：日期：化学测定检查人：日期：药业有限公司 GMP 文件 验证文件生产部 编 号 VP-SC1-003-13 验证类别 前验证 颗粒清洁验证

17、方案 页 号 15/15 附录二 高速混制粒机清洁验证记录 项目 接受标准 测定结果 1 2 3 1 2 3 1 2 3 化学测定残留药物 盐酸赖氨酸残留 4.7 10-2 mg/100cm2 物理外观检查 无可见残留物 说明：1 代表搅拌桨取样部位；2 代表绞刀取样部位；3 代表混合制粒室内壁取样部位。每个取样部位选取两个取样点进行检测。物理外观检查人：日期：化学测定检查人：日期：药业有限公司 GMP 文件 验证文件生产部 编 号 VP-SC1-003-13 验证类别 前验证 颗粒清洁验证方案 页 号 15/15 附表三 摇摆式颗粒机清洁验证记录 项目 接受标准 测定结果 1 2 3 1 2

18、 3 1 2 3 化学测定残留药物 盐酸赖氨酸残留 4.7 10-2 mg/100cm2 物理外观检查 无可见残留物 说明：1 代表轴头取样部位；2 代表花栏取样部位；3 代表制粒槽内壁取样部位。每个取样部位选取两个取样点进行检测。物理外观检查人：日期：化学测定检查人：日期：药业有限公司 GMP 文件 验证文件生产部 编 号 VP-SC1-003-13 验证类别 前验证 颗粒清洁验证方案 页 号 15/15 附录四 热风循环烘箱验证记录 项目 接受标准 测定结果 1 2 3 1 2 3 1 2 3 化学测定残留药物 盐酸赖氨酸残留 4.7 10-2 mg/100cm2 物理外观检查 无可见残留

19、物 说明：1 代表排风口取样部位；2 代表内壁取样部位；3 代表盛料车取样部位。每个取样部位选取两个取样点进行检测。物理外观检查人：日期：化学测定检查人：日期：药业有限公司 GMP 文件 验证文件生产部 编 号 VP-SC1-003-13 验证类别 前验证 颗粒清洁验证方案 页 号 15/15 附录五 三元旋振筛清洁验证记录 项目 接受标准 测定结果 1 2 1 2 1 2 化学测定残留药物 盐酸赖氨酸残留 4.7 10-2 mg/100cm2 物理外观检查 无可见残留物 说明：1 代表出料口取样部位；2 代表筛网取样部位。每个取样部位选取两个取样点进行检测。物理外观检查人：日期：化学测定检查

20、人：日期：药业有限公司 GMP 文件 验证文件生产部 编 号 VP-SC1-003-13 验证类别 前验证 颗粒清洁验证方案 页 号 15/15 附录六 V 型混合器清洁验证记录 项目 接受标准 测定结果 1 2 1 2 1 2 化学测定残留药物 盐酸赖氨酸残留 4.7 10-2 mg/100cm2 物理外观检查 无可见残留物 说明：1 代表混合筒内壁取样部位；2 代表出料口内壁取样部位。每个取样部位选取两个取样点进行检测。物理外观检查人：日期：化学测定检查人：日期：药业有限公司 GMP 文件 验证文件生产部 编 号 VP-SC1-003-13 验证类别 前验证 颗粒清洁验证方案 页 号 15/15 附录七 颗粒包装机清洁验证记录 项目 接受标准 测定结果 1 2 3 1 2 3 1 2 3 化学测定残留药物 盐酸赖氨酸残留 4.7 10-2 mg/100cm2 物理外观检查 无可见残留物 说明：1 代表漏斗取样点；2 代表量杯取样点；3 代表出料口取样点。每个取样部位选取两个取样点进行检测。物理外观检查人：日期：化学测定检查人：日期：