从临床试验实例看优效等效和非劣效试验221.pdf

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1、从临床试验实例看优效、等效和非劣效试验 结 合 一 些 临 床 试 验 的 例 子 对 优 效、等 效 和 非 劣 效 试 验 再 做 一 点 阐 述，权 当 加 深 理 解 吧。让 我 们 先 看 一 个 简 单 的 例 子(J Am Acad Dermatol 2003;48:535-41)：为 了 证 实 地 氯 雷 他 定 对 慢 性 荨 麻 疹 的 疗 效 和 安 全 性，研 究 者 设 计 了 一 项 地 氯 雷 他 定 对 比安 慰 剂 治 疗 慢 性 荨 麻 疹 的 随 机 对 照 双 盲 试 验。本 试 验 选 择 的 主 要 终 点 是 及 基 线 相 比 搔 痒评 分 的

2、 变 化。假 设 标 准 差 为 1.0 分，每 组 需 要 100 例 病 人 在 0.05 的 显 著 性 水 平 上 有 90的 把 握 能 检 验 出 两 组 0.5 分 或 更 多 的 差 别。最 后 结 果 地 氯 雷 他 定 及 基 线 相 比 搔 痒 评 分 的变 化 为 1.05，安 慰 剂 组 为 0.52，p0.05时，统 计 上 说 是 无 统 计 学 意 义，它 的 含 义 是 根 据 当 前 数 据，尚 不 足 以 认 为 两 组 间 疗 效 差异 具 有 统 计 学 意 义。换 句 话 说，p0.05 是 一 个 不 是 结 论 的 结 论，从 统 计 学 上 说

3、 它 是 结 论，表 示 无 统 计 学 意 义；从 临 床 上 说，它 不 是 结 论，既 不 能 说 两 药 有 差 别，也 不 能 说 两 药 无 差 别，可 能 例 数 过 少或 误 差 过 大，增 大 例 数 或 减 少 误 差 就 可 能 达 到 p0.05。就 如 上 面 的 例 子，当 每 组 样 本 量从 1000 增 加 到 10000 时，同 样 的 30 天 死 亡 率 的 比 较 就 能 达 到 p0.05 就 得 出 两 药 疗 效 相 等 的 结 论。在 优 效 性 试 验 中，还 会 涉 及 到 一 个 统 计 学 差 异 及 临 床 差 异 的 问 题。统 计

4、 学 差 异 很 好 理 解，就 是 两 组 的 差 别 有 统 计 学 意 义，这 个 一 般 是 由 我 们 的 p 值 或 95%可 信 区 间 来 判 断 的，而临 床 差 异 呢，就 是 从 临 床 角 度 考 虑 两 组 的 差 别 是 具 有 临 床 意 义 的，举 个 例 子 来 说，两 种降 压 药 降 压 差 别 在 3mmHg 以 上 才 具 有 临 床 意 义。在 考 察 差 异 的 临 床 试 验 中，两 组 差 异 无 外 乎 会 出 现 下 列 4 种 结 果：（1）统 计 学 和 临 床 都 有 意 义（2）统 计 学 和 临 床 都 无 意 义（3）统 计 学

5、 有 意 义，临 床 无 意 义（4）统 计 学 无 意 义，临 床 有 意 义 上 边 的 四 种 情 况 中，出 现 第 一 种 和 第 二 种，那 么 结 论 比 较 明 确。然 而，当 统 计 学 和 临 床不 一 致 时，即 出 现 上 边 的 第 三 和 第 四 种 情 况 时，则 需 要 进 行 具 体 分 析：（1）当 出 现 第 三 种 情 况 时，即 统 计 学 有 意 义，临 床 无 意 义；这 时 我 们 不 能 以 统 计 学 上的 意 义 来 取 代 临 床 上 的 意 义，为 什 么 呢？很 简 单，不 管 真 实 差 异 多 么 小，当 样 本 量 足 够大 时

6、，总 会 检 验 出 两 组 具 有 统 计 学 差 异。例 如，上 边 提 及 的 降 压 药，如 果 两 组 实 际 差 别也 就 是 1mmHg，只 要 你 的 样 本 量 足 够 大，上 万，上 十 万，总 能 检 验 出 统 计 学 差 异 来，但这 种 差 异 无 临 床 意 义，如 果 是 一 种 新 药，那 么 这 种 药 物 本 身 也 就 失 去 了 批 准 上 市 的 意 义。因 此，这 里 小 胖 要 特 别 提 到 的 就 是，考 虑 到 这 一 点，当 计 算 优 效 性 试 验 的 样 本 量 时，你假 设 的 两 组 差 异 必 须 在 临 床 上 是 有 意

7、义 的。（2）当 出 现 第 四 种 情 况 时，即 统 计 学 无 意 义，临 床 有 意 义；为 什 么 会 出 现 这 种 情 况 呢？很 好 理 解，如 果 两 组 真 实 差 异 确 实 很 大，但 样 本 量 太 小，也 会 出 现 差 异 无 统 计 学 意 义 的结 果。比 如 我 们 在 上 篇 博 文 中 提 及 的 那 个 例 子 的 研 究 2 中，A 组 和 B 组 30 天 死 亡 率 分 别为 7.4%和 6.3%，两 者 的 差 异 是 具 有 临 床 意 义 的，但 由 于 样 本 量 不 够，差 异 无 统 计 学 意义；而 当 样 本 量 增 大 时，同

8、样 的 情 况 到 了 研 究 1 中 两 组 的 差 异 就 具 有 统 计 学 意 义 了。首 先，给 大 家 说 一 个 非 劣 效 试 验 的 例 子 Moxatag 注 册 临 床 试 验 2008 年1 月24 日，Middlebrook 制 药 有 限 公 司 宣 布FDA 已 批 准 其 开 发 的 阿 莫 西 林（amoxacillin）775mg 缓 释 片 Moxatag，用 于 每 日 一 次 口 服 治 疗 12 岁 及 以 上 青 少 年 和成 人 的 继 发 于 酿 脓 链 球 菌 感 染 的 咽 炎 和（或）扁 桃 体 炎，而 Moxatag 则 成 为 在 美

9、 获 得 批准 的 第 一 个 每 日 一 次 用 阿 莫 西 林 缓 释 制 剂。而 这 次 FDA 批 准 的 主 要 依 据 则 正 是 一 项 随 机 双 盲 平 行 对 照 的 非 劣 效 试 验。在 这 项 试 验 中，对 Moxatag 每 日 一 次 和 penicillin 每 日 四 次 进 行 了 比 较，主 要 终 点 为 细 菌 清 除 率。本试 验 设 计 为 非 劣 效 试 验，即 Moxatag 在 细 菌 清 除 率 方 面 不 劣 于 penicillin，非 劣 效 界 值为 10，即 Moxatag 在 细 菌 清 除 率 方 面 及 penicilli

10、n 相 差 不 会 超 过 10。研 究 结 果 显示，Moxatag 和 penicillin 的 细 菌 清 除 率 分 别 为 85 和 83.4。两 者 相 差 的 95 可信 区 间 为（-5.1,8.2）。其 95 可 信 区 间 的 下 限-5.1 是 大 于 非 劣 效 界 值-10 的，因 此 可以 证 实 非 劣 效 性。另 外 本 研 究 在 其 他 次 要 终 点 方 面 也 显 示 出 了 非 劣 效 性。在 本 试 验 证 实 了 Moxatag 和 penicillin 在 疗 效 和 安 全 性 相 当 的 基 础 上，及 penicillin每 日 四 次 相

11、 比，Moxatag 每 日 一 次 便 成 为 了 它 的 主 要 优 势，医 生 们 有 了 第 一 种 可 以 每 日一 次 使 用 治 疗 青 少 年 和 成 人 咽 炎 和（或）扁 桃 体 炎 的 阿 莫 西 林 药 物，这 也 就 大 大 增 加 了服 用 的 方 便 性，从 而 也 提 高 了 病 人 的 依 从 性，这 种 每 日 一 次 的 优 势 也 最 终 促 使 FDA 批 准了 此 药 物。以 上 这 个 例 子 就 是 一 个 经 典 的 非 劣 效 试 验，在 证 实 疗 效 相 当 的 基 础 上，通 过 自 己 药 物 的其 他 优 势 比 如 服 用 的 方

12、 便 性 等 来 获 得 批 准。非 劣 效 试 验 的 目 的 在 于 证 明 试 验 组 的 疗 效 是 否 在 在 某 个 界 值 上 不 劣 于 对 照 组。当 你 设 计非 劣 效 试 验 时，既 然 你 在 疗 效 上 没 有 什 么 特 别 的 优 势，那 么 你 在 别 的 方 面 就 应 该 有 自 己的 优 势，比 如 说 更 便 宜、更 少 的 侵 害、副 作 用 更 少、服 用 更 方 便 等，这 一 点 很 重 要，你必 须 找 到 一 个 你 自 己 的 优 势，这 个 优 势 足 以 说 服 临 床 医 生 和 药 监 部 门，就 小 胖 个 人 体 会而 言，这

13、 是 你 设 计 非 劣 效 试 验 的 理 论 基 础 和 前 提。让 我 们 结 合 几 个 实 例，来 看 一 下 非 劣效 试 验 设 计 时 这 方 面 的 考 虑：1 更 便 宜：Righini M,Le Gal G,Aujesky D,et al.Diagnosis of pulmonary embolism by multidetector CT alone or combined with venous ultrasonography of the leg:a randomised non-inferiority trial.Lancet 2008;371:1343-1352

14、 这 是 一 项 比 较 多 层 CT 或 多 层 CT 联 合 静 脉 超 声 诊 断 肺 动 脉 栓 塞 的 研 究。在 研 究 设 计 时，研 究 者 参 考 了 以 往 的 一 些 相 关 研 究 发 现 多 层 CT 作 为 一 种 单 独 诊 断 的 方 法 是 安 全 有 效 的，而 在 多 层 CT 的 基 础 上 联 合 静 脉 超 声 的 附 加 价 值 不 大。如 果 能 证 明 单 独 的 多 层 CT 不 差 于多 层 CT 联 合 静 脉 超 声，那 么 病 人 就 会 因 为 省 略 掉 静 脉 超 声 而 大 大 节 省 成 本 以 及 时 间。因 此，研 究

15、者 设 计 了 此 项 非 劣 效 研 究。2 更 少 的 侵 害：Clinical Outcomes of Surgical Therapy Study Group.A comparison of laparoscopically assisted and open colectomy for colon cancer.N Engl J Med.2004 May 13;350(20):2050-9 这 是 一 项 比 较 腹 腔 镜 辅 助 和 开 放 性 结 肠 切 除 术 的 研 究。众 所 周 知，相 比 于 开 放 性 手 术，腹 腔 镜 辅 助 手 术 对 人 体 的 侵 入 性

16、更 小，作 为 一 种 新 的 治 疗 方 法，如 果 疗 效 上 相 当，这 种侵 入 性 更 小 的 优 势 足 以 使 得 腹 腔 镜 辅 助 手 术 可 以 作 为 开 放 性 手 术 的 一 种 替 代 选 择。正 是基 于 此 考 虑，研 究 者 把 此 项 研 究 设 计 为 非 劣 效 研 究。3 更 少 的 副 作 用：Bingham CO III,Sebba AI,Rubin BR,et al.Efficacy and safety of etoricoxib 30 mg and celecoxib 200 mg in the treatment of osteoarthr

17、itis in two identically designed,randomized,placebo-controlled,non-inferiority studies.Rheumatology(Oxford).2007 Mar;46(3):496-507.这 是 一 项 比 较 艾 托 考 昔 和 塞 来 考 昔 治 疗 骨 关 节 炎 的 研 究。塞 来 考 昔 是 一 种 非 甾 体 抗 炎药，可 以 作 为 一 种 止 痛 和 抗 炎 药 物，但 可 能 会 导 致 严 重 的 胃 肠 道 副 作 用。由 于 骨 关 节 炎病 人 一 些 潜 在 相 关 的 因 素 以 及 长 期

18、 大 剂 量 使 用 非 甾 体 抗 炎 药，其 发 生 及 非 甾 体 抗 炎 药 相关 的 胃 病 的 风 险 大 大 增 加。而 在 一 些 研 究 中，作 为 COX-2 抑 制 剂 的 艾 托 考 昔 显 示 出 及 非甾 体 抗 炎 药 相 似 的 疗 效，但 有 较 少 的 胃 肠 道 副 作 用。这 种 情 况 下，如 果 能 证 明 艾 托 考 昔的 疗 效 不 差 于 塞 来 考 昔，其 较 少 的 胃 肠 道 副 作 用 则 可 以 成 为 其 优 势，基 于 以 上 情 况，研究 者 设 计 了 这 项 非 劣 效 研 究。4 使 用 更 方 便 Assessment

19、of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic(ASSENT-2)Investigators.Single-bolus tenecteplase compared with front-loaded alteplase in acute myocardial infarction:the ASSENT-2 double-blind randomised trial.Lancet.1999 Aug 28;354(9180):716-22.这 是 一 项 比 较 替 奈 普 酶 和 阿 替 普 酶 治 疗 急 性 心 肌 梗 塞 的 研 究。就 两

20、 种 药 物 的 使 用 方 法 而言，替 奈 普 酶 为 快 速 灌 注，而 阿 替 普 酶 则 需 要 注 射 90 分 钟，显 然 替 奈 普 酶 更 为 简 便。如 果 能 证 明 替 奈 普 酶 不 差 于 阿 替 普 酶，其 使 用 方 法 的 方 便 性 使 得 治 疗 时 间 更 短，从 而 使其 可 以 成 为 急 性 心 肌 梗 塞 治 疗 的 新 选 择。因 此 研 究 者 把 本 试 验 设 计 为 非 劣 效 性 试 验。另 外，上 篇 博 文 中 提 到 的 Moxatag 非 劣 效 试 验，也 是 基 于 使 用 更 方 便 的 考 虑，这 种 使 用的 方 便

21、 性 有 很 多 方 面，比 如 上 边 提 到 的 使 用 时 间、使 用 方 法、剂 量 疗 程 等。提 及 的 上 边 四 种 情 况，往 往 会 同 时 存 在，比 如 说 你 原 来 需 要 住 院 注 射 治 疗 的，现 在 可 以口 服 治 疗 了，不 仅 使 用 方 法 简 便 了，其 实 因 为 无 需 住 院 也 可 以 节 省 一 部 分 费 用，而 本 身注 射 也 可 能 带 来 注 射 反 应 等。总 之，在 保 证 及 标 准 治 疗 疗 效 相 当 的 基 础 上，你 必 须 有 自己 令 人 信 服 的 别 的 方 面 的 优 势，而 这 一 优 势 正 是 你 的 决 胜 之 道。