HPVDNA检测在宫颈癌筛查中的现状与展望.pdf

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1、HPV-DNA 检测在宫颈癌筛查中的现状与展望 摘要:子宫颈癌是女性常见恶性肿瘤之一,严重危害着广大妇女的健康与生命;早期筛查对子宫颈癌与宫颈上皮内瘤变 CIN 的防治有重要意义;大量研究表明,高危型人乳头瘤病毒 HPV 的持续感染是引发子宫颈癌的主要生物因素,所以 HPV-DNA 检测对宫颈癌的防治有着重要的作用;现就该检查在宫颈癌筛查中的现状和进展予以综述,为以后的研究提供参考;关键词:人乳头瘤病毒;宫颈癌;筛查 宫颈癌作为女性第二好发恶性肿瘤,它的防治关键是进行宫颈筛查及上皮内瘤变cervicalintraepithelialneoplasis,CIN;而人乳头瘤病毒 humanpapi

2、llomavirus,HPV 是导致宫颈病变引发宫颈癌的重要环节,尤其是高危型 HPV 的持续感染,因此越来越多的临床医师使用 HPV-DNA 检测,它也成为宫颈疾病筛查和诊断中的重要辅助手段之一;现就 HPV-DNA 的检测对宫颈癌的筛查、诊断的意义进行综述,为以后的研究提供参考;1HPV-DNA 的检测方法 HPV 是一种嗜上皮性病毒,也是一种脱氧核糖核酸 DNA 病毒,检测 HPV 的方法有免疫组织化学、原位杂交、斑点杂交、核酸印迹和聚合酶链反应等;1996 年由美国Appliedbiosystems公司推出了在传统聚合酶链反应技术上发展起来的实时荧光定量聚合酶链反应检测,它不仅具有较高

3、的特异性和敏感性,还实现了检测、定量、分型的同步进行,检测简便快速;但其检测费用和实验条件要求较高,目前大都处于实验室阶段,不适合大规模HPV 筛查和流行病学研究 1;最近 Digene 公司推出的杂交捕获二代hybirdcapture,HC-是唯一通过美国食品药品管理局批准的可在临床使用的 HPV-DNA 检测技术 2,虽然可检出 13 种高危型、5 种低危型 HPV 及病毒载量,却不能确定其具体型别;Digene 公司随后又在杂交捕获法技术的基础上结合基因芯片推出了 HCExpressArray 技术;该技术利用芯片上固定的病毒不同亚型的特异性 DNA 探针,对病毒型别进行判断,因其具有快

4、速分型和定量的特点在将来必定会有非常广阔的应用前景;2008 年问世的 HPV 快速筛查技术 careHPV 在识别宫颈病变的敏感性和特异性方面稍差于 HC-,且不能定量,但它能够在2.5h内筛查出结果,其假阴性率为10%,假阳性率为16%,费用只是HC-的1/10;2011年韩颖鑫等3 发明了一种用质谱技术进行HPV 分型和定量的新方法;2HPV-DNA 检测的重要性 2.1HPV-DNA 检测与宫颈病变的关系子宫颈癌的发病与 HPV 感染有关的报道始于 20 世纪 70 年代,随后大量研究已基本明确 HPV 持续感染是宫颈癌发病的首要条件,HPV 与宫颈癌的归因危险百分比超过 90%4;H

5、PV-DNA 检测诊断宫颈癌及 CIN 敏感性高,阴性预测值达到100%,已广泛用于宫颈癌的筛查5;一项2526例的山西、辽宁和深圳的联合调查 CIN的 HPV 检测灵敏度达 90.54%,特异度达98.36%6;隋霜等7报道的CIN 灵敏度达80.86%,宫颈癌特异度为93.82%;魏颖颖等8报道的CIN灵敏度达98.55%,宫颈癌为100%,与国外文献报道的 99.8%基本一致 9;由此可见,对子宫颈癌发病的生物学危险因素主要集中在 HPV 感染上,它是导致 CIN 和宫颈癌的主要因素;2.2HPV-DNA 检测分析地区差异性和共性目前已确定的 HPV 基因型有 120 多种,其中与生殖道

6、感染有关的有 40 多种,已认定的高危型有 15 种 16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68,低危型有 6 种 6、11、42、43、44、CP8304;世界范围的流行病学资料表明,HPV感染基因型分布存在地域差异10;在美国HPV感染率的前 5 位是 HPV56、53、16、58 及 52;非洲是 HPV52、35、58、51及 16;印度是 HPV16、18、33、58 及 35;新疆省乌鲁木齐是 HPV16、31、58、52 及 1811;江苏省常州是 HPV16、58、39、6 及 336;广州地区是HPV52、16、51、58及68;

7、粤东地区是HPV16、18、58、33及73;上述资料所检出的亚型基本是 HPV 的高危型,说明导致宫颈癌发生、发展的必要条件是高危型 HPV 的持续性感染;人宫颈癌标本中 HPV 的检出率高达99%,HPV16、18阳性率分别为60%和14%,其中HPV16 是地区差异性最小,致癌性最强,与 CIN 和宫颈癌的关系最为密切的基因12;2.3HPV-DNA 检测高危人群由于人们观念的改变,过早、过频性生活及性生活混乱使宫颈炎越来越多,很多合并 HPV 感染,进而引起 CIN,若不除去病因,则有1%进一步发展为宫颈癌;而最近十年来,研究也提示 70%以上有性生活的妇女会感染 HPV,危险性达到

8、90%以上 13;大量的资料发现,HPV 感染率有随年龄增加而递减的趋势,石峥等 14 报道的 HPV 感染发生最多的年龄段是 2529 岁,40 岁以后感染率明显下降,与国内外文献报道基本一致;因此,HPV-DNA 检测对于高危人群应相应提前筛查年龄,缩短筛查时间以有效地控制宫颈癌的发病率和病死率;3HPV-DNA 检测的意义 3.1 预防宫颈癌 Cuzick 等 15 报道,HPV 感染通常要比形态学改变早,并且由病毒感染引起的相关形态学改变的潜伏期比较短,中位随访时间为 26 个月,有的病例在首次 HPV 阳性的同时即为 CIN,而最长者 69 个月;2004 年国际癌症研究中心提出,没

9、有持续的 HPV 感染女性发生宫颈鳞癌的可能性为 0,宫颈癌筛查和追踪管理的有效方法是 HPV-DNA 检测 16;近年来,我国政府对宫颈癌防治的重视使 20 世纪 90 年代的病死率比 70 年代降低了 69%17;如能及早发现 HPV 的感染,给予恰当的处理,宫颈癌是可预防、可治愈的;3.2 指导治疗 HPV-DNA 检测仪高度标准化和自动化,不受阅片者和采样误差的影响,阴性预测值能达99.9%,有较好的重复性并且操作简单,可以有效地降低液基细胞学检查、阴道镜的漏诊率和假阴性率;HPV-DNA检测可以具体分型高危型和低危型,为临床筛查、诊断、治疗、随访提供依据;同时,可以对未明确诊断意义的

10、不典型鳞状上皮细胞进行分流,防治过度治疗18-19;3.3HPV疫苗的研发HPV-DNA检测对宫颈病变具有很高的敏感性和阴性预测值,在宫颈病变筛查及HPV 疫苗研发中具有重要意义;大量研究资料显示 20-21,每年全球近24 万女性死于宫颈癌,其中 70%由 HPV16、HPV18 引起,因此 HPV 疫苗将成为宫颈癌级预防的重要措施;2006 年 6 月美国食品药品管理局正式批准 Merck 公司的 HPV16、HPV18、HPV6、HPV11 四价疫苗Gardasil 上市,它是世界上第一个肿瘤疫苗 22;2007 年 9 月欧盟委员会批准GlaxoSimthkline 公司的HPV16、

11、18 二价疫苗上市;到2009 年2 月止两种疫苗已经在 200 多个国家和地区批准应用,加拿大及芬兰、德国等欧盟国家相继报告二价疫苗对 HPV16、18 相关 CIN病变的有效率为93%100%,在无HPV感染的人群中对CIN病变的疫苗预防有效率达70%,抗体浓度比自然感染高1213倍23-24;鉴于地区间 HPV 型别存在明显的差异,在我国的 HPV 型别地区分布情况尚缺乏系统、全面、科学的统计数据,HPV-DNA 检测可为中国的 HPV 疫苗研究提供数据资料,进一步指导我国预防性宫颈癌疫苗的研发;结语据美国癌症协会统计,2002 年发达国家宫颈癌的 5 年生存率平均为 61%,发展中国家为 41%,早期宫颈癌时就给予手术治疗的患者5 年治愈率可高达 80%90%25,所以及早发现宫颈癌至关重要;由目前的资料可知,HPV-DNA 检测较液基细胞学检查在宫颈病变的早期发现方面具更大优势,敏感性更高,还可有效地降低液基细胞学检查的漏诊率和假阴性率,把两者结合起来可以提高对宫颈癌早期诊断的敏感性和特异性,对宫颈病变的诊断、治疗和预防宫颈癌的发生具有重要的作用 26;虽然近年来我国宫颈癌的发病率以每年 2%3%的速度增长,有明显年轻化趋势,但随着HPV疫苗的应用和HPV-DNA检测的普及化,相信在不久的未来宫颈癌发病率将会大大降低;