肿瘤免疫治疗思考和对策精选PPT.ppt

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1、关于肿瘤免疫治疗思考和对策第1页，讲稿共25张，创作于星期三肿瘤免疫治疗肿瘤免疫治疗z主要通过相关的技术方法增强肿瘤抗原的主要通过相关的技术方法增强肿瘤抗原的免疫原性，进而诱导机体产生肿瘤特异性免疫原性，进而诱导机体产生肿瘤特异性的细胞免疫应答来消除肿瘤。的细胞免疫应答来消除肿瘤。z肿瘤相关及特异性抗原的存在是肿瘤免疫治疗肿瘤相关及特异性抗原的存在是肿瘤免疫治疗的基础，但因受到肿瘤细胞本身及外在多种因的基础，但因受到肿瘤细胞本身及外在多种因素的影响，怎样诱导有效的肿瘤免疫应答，是素的影响，怎样诱导有效的肿瘤免疫应答，是一个令人困扰的问题。一个令人困扰的问题。第2页，讲稿共25张，创作于星期三z

2、1.1.1.1.非特异性主动免疫疗法非特异性主动免疫疗法非特异性主动免疫疗法非特异性主动免疫疗法 非特异性刺激因子非特异性刺激因子非特异性刺激因子非特异性刺激因子 细胞因子细胞因子细胞因子细胞因子z2.2.特异性主动免疫疗法特异性主动免疫疗法特异性主动免疫疗法特异性主动免疫疗法 肿瘤疫苗：肿瘤疫苗：肿瘤疫苗：肿瘤疫苗：包包包包括括括括处处处处理理理理的的的的瘤瘤瘤瘤细细细细胞胞胞胞、肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤抗抗抗抗原原原原肽肽肽肽和和和和人人人人工工工工 合合合合成成成成肽肽肽肽抗抗抗抗原原原原作为疫苗、癌基因产物。作为疫苗、癌基因产物。作为疫苗、癌基因产物。作为疫苗、癌基因产物。肿瘤抗原特异性肿瘤抗

3、原特异性肿瘤抗原特异性肿瘤抗原特异性DCDC疫苗疫苗肿瘤的主动免疫治疗肿瘤的主动免疫治疗第3页，讲稿共25张，创作于星期三z1 1、过继性细胞免疫治疗、过继性细胞免疫治疗、过继性细胞免疫治疗、过继性细胞免疫治疗 LAKLAK、TILTILTILTIL、CTLCTLCTLCTLzz2 2 2 2、肿瘤的抗体导向治疗、肿瘤的抗体导向治疗、肿瘤的抗体导向治疗、肿瘤的抗体导向治疗 抗体偶联物抗体偶联物抗体偶联物抗体偶联物 双特异性抗体双特异性抗体双特异性抗体双特异性抗体z3 3 3 3、特异性免疫治疗、特异性免疫治疗、特异性免疫治疗、特异性免疫治疗 分子疫苗分子疫苗分子疫苗分子疫苗 肿瘤抗原特异性肿瘤

4、抗原特异性CTLCTL细胞治疗细胞治疗细胞治疗细胞治疗 肿瘤的被动免疫治疗肿瘤的被动免疫治疗第4页，讲稿共25张，创作于星期三影响宿主肿瘤免疫的因素影响宿主肿瘤免疫的因素zz肿瘤细胞低表达肿瘤细胞低表达肿瘤细胞低表达肿瘤细胞低表达MHCMHCMHCMHC分子分子分子分子zz肿瘤细胞缺乏共刺激分子肿瘤细胞缺乏共刺激分子肿瘤细胞缺乏共刺激分子肿瘤细胞缺乏共刺激分子z肿瘤抗原是沉默抗原或为低免疫原性肿瘤抗原是沉默抗原或为低免疫原性zz肿瘤抗原特异性肿瘤抗原特异性肿瘤抗原特异性肿瘤抗原特异性CD4+TCD4+T细胞克隆丢失细胞克隆丢失细胞克隆丢失细胞克隆丢失zz肿瘤细胞产生大量抑制因子肿瘤细胞产生大量

5、抑制因子肿瘤细胞产生大量抑制因子肿瘤细胞产生大量抑制因子z肿瘤细胞增殖超过免疫细胞对其杀伤能力肿瘤细胞增殖超过免疫细胞对其杀伤能力第5页，讲稿共25张，创作于星期三第一信号第一信号第一信号第一信号MHCMHCMHCMHCTCRTCRCD4+TCD4+T共刺激分子共刺激分子共刺激分子共刺激分子CD28CD28共刺激分子共刺激分子共刺激分子共刺激分子B7B7肿瘤抗原肿瘤抗原肿瘤抗原肿瘤抗原第二信号第二信号第二信号第二信号第一信号第一信号第一信号第一信号MHCMHCTCRTCRCD4+TCD4+T共刺激分子共刺激分子共刺激分子共刺激分子CD28CD28共刺激分子（沉默型共刺激分子（沉默型共刺激分子（

6、沉默型共刺激分子（沉默型/低免疫原）低免疫原）低免疫原）低免疫原）B7B7肿瘤抗原肿瘤抗原肿瘤抗原肿瘤抗原第二信号第二信号第二信号第二信号MHCMHC第6页，讲稿共25张，创作于星期三激发有效激发有效T细胞介导的抗肿瘤反应细胞介导的抗肿瘤反应的物质基础的物质基础zz肿瘤抗原多肽必需经过抗原递呈细胞（肿瘤抗原多肽必需经过抗原递呈细胞（肿瘤抗原多肽必需经过抗原递呈细胞（肿瘤抗原多肽必需经过抗原递呈细胞（APC）加工）加工）加工）加工处理后，形成处理后，形成处理后，形成处理后，形成MHCMHC分子复合物，才能被分子复合物，才能被分子复合物，才能被分子复合物，才能被TCRTCR识别，识别，识别，识别，

7、产生产生产生产生抗原特异性激发信号抗原特异性激发信号；zz还需依赖于还需依赖于还需依赖于还需依赖于APCAPC表达的共刺激分子与表达的共刺激分子与表达的共刺激分子与表达的共刺激分子与T T细胞上表达细胞上表达细胞上表达细胞上表达的相应分子结合后产生的的相应分子结合后产生的的相应分子结合后产生的的相应分子结合后产生的共刺激信号共刺激信号共刺激信号共刺激信号。第7页，讲稿共25张，创作于星期三一、树突状细胞在肿瘤免疫中的应用一、树突状细胞在肿瘤免疫中的应用第8页，讲稿共25张，创作于星期三z树突状细胞（DC）是机体内最重要的一群抗原提呈细胞，是机体免疫应答的有力启动者，以DC为物质基础的免疫疗法是

8、近年来新发展起来的一种新的生物治疗手段。第9页，讲稿共25张，创作于星期三DC激发肿瘤特异性免疫应答的三个环节激发肿瘤特异性免疫应答的三个环节z1.肿瘤特异性抗原的递呈；肿瘤特异性抗原的递呈；z2.肿瘤特异性肿瘤特异性CTL细胞和非特异性杀伤细胞的细胞和非特异性杀伤细胞的活化；活化；z3.效应细胞向肿瘤部位的迁移和清除肿瘤的限效应细胞向肿瘤部位的迁移和清除肿瘤的限制因素的识别。制因素的识别。z主要目的是诱导患者机体产生肿瘤特异性的、主要目的是诱导患者机体产生肿瘤特异性的、持久的免疫应答。持久的免疫应答。第10页，讲稿共25张，创作于星期三主要治疗策略主要治疗策略z（1）直接输注）直接输注DCs

9、，以激发机体免疫功能的，以激发机体免疫功能的主动免疫；主动免疫；z（2）以经自体）以经自体DCs体外扩增、激活的体外扩增、激活的T淋巴细淋巴细胞（胞（CTL）为物质基础的过继免疫疗法，使）为物质基础的过继免疫疗法，使肿瘤患者产生有效、持久的抗肿瘤免疫效应。肿瘤患者产生有效、持久的抗肿瘤免疫效应。第11页，讲稿共25张，创作于星期三 3.DC体外扩增的方法z DC 在组织中含量甚微，细胞表面缺乏特征性的标志，不易与其它细胞分离。细胞来源的困难一度限制了对DC生物学特性等方面的深入研究。z 在应用中发现治疗时使用的DC可能并不完全成熟，相当一部分回输的DC是非功能性的幼稚DC，从而大大降低了治疗效

10、果；而如果仅仅应用未成熟的DC往往只能导致机体的免疫耐受。国内外许多实验室都致力于研究通过体外培养获得大量高纯度功能性成熟DC的方法第12页，讲稿共25张，创作于星期三 z目前用于临床和实验研究的DC 大多是通过体外分离DC的前体细胞，在含有有关细胞因子的培养体系中诱导获得。z骨髓、脐血、外周血CD34+细胞或外周血单个核细胞均可作为体外培养DC的来源。z适当的细胞因子配伍和应用顺序对DC的培养具有重要作用。第13页，讲稿共25张，创作于星期三肿瘤抗原特异性肿瘤抗原特异性DCs的制备的制备z细胞性肿瘤抗原体外冲击DC：包括采用灭活的肿瘤细胞或凋亡的肿瘤细胞负载DC;z合成的肿瘤细胞抗原或抗原肽

11、体外冲击DC;z肿瘤抗原提取物负载DC：目前常用的提取物包括肿瘤细胞碎片、酸性洗脱肽及mRNA抽提物;z基因修饰的DC：包括肿瘤抗原编码的基因及某些细胞因子（GM-CSF、IL-7、IL-12等）通过病毒导入DC。第14页，讲稿共25张，创作于星期三二、细胞毒性二、细胞毒性T细胞在肿瘤免疫中的运用细胞在肿瘤免疫中的运用第15页，讲稿共25张，创作于星期三zCTL抗凋亡能力测定FLIP、Bcl-2、Baxz51Cr释放试验对相应肿瘤细胞的杀伤作用对自体PBMC的杀伤作用zT细胞趋化实验第16页，讲稿共25张，创作于星期三A病人选择病人选择z已经病理组织学确诊为非小细胞肺癌z已失去手术机会或不愿接

12、受手术治疗z住院病人z临床分期（TNM）：期及期以上z年龄65岁z预计生存期1.0年z生存质量评分60分z心、肝、肾等脏器功能基本正常z知情同意的志愿受试者第17页，讲稿共25张，创作于星期三B肿瘤治疗肿瘤治疗za）将病人随机分为A、B、C三组，zA组：对照组，行常规的正规放疗或化疗；zB组：试验组，正规化疗+肿瘤抗原特异性自体T细胞过继免疫治疗；zC组：试验组，正规放疗+肿瘤抗原特异性自体T细胞过继免疫治疗；zb)肿瘤抗原特异性CTL输注程序：在减瘤治疗后，分3次回输体外扩增的自体T淋巴细胞（1109/次），即在最大程度降低机体的肿瘤负荷后，重建患者的细胞免疫功能。第18页，讲稿共25张，创

13、作于星期三C疗效评价疗效评价za)二个疗程后，按WHO的判定标准，评定疗效zlCR（完全缓解）zlPR（部分缓解）zlMR（稳定）zlNC或PD（无变化或进展）zb)生存质量评分（Karnofsky的标准）z根据肿瘤患者治疗前后的精神、睡眠、食欲、疲乏、疼痛、家庭理解与配合、同事的理解与配合、自身对癌症的认识、对治疗的态度、行为状态、日常活动z情况、面部的表情等进行等级综合评分。zc）临床症状体征改变的分析。zd）生存期、中位生存期的分析。ze）免疫功能状况的分析z采用免疫荧光标记法分析患者治疗前后的T细胞及其亚群功能变 化（CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD4+/CD28+、C

14、D8+/CD28+、CD4+-IFN-+、CD8+-IFN-+、CD4+-IL-10+、CD8+-IL-10+、CD56、CD40L、CD95L）z采用ELISA法分析患者治疗前后的血清细胞因子水平变化（IL-2、sIL-2R、IL-10、IL-12、IFN-）z患者治疗前后自体T淋巴细胞对相应肿瘤细胞的杀伤效应测定（51Cr释放试验）z肽-MHC四聚体的测定第19页，讲稿共25张，创作于星期三三、免疫分子的分析及临床意义三、免疫分子的分析及临床意义第20页，讲稿共25张，创作于星期三Dual Parameter Histograms1 1FSC SizeSSC granularity3 32

15、 2LymphsMonosGrans25第21页，讲稿共25张，创作于星期三第22页，讲稿共25张，创作于星期三抗抗体体的的基基本本结结构构是是一一个个Y Y型型的的多多肽肽链链，由由两两条条完完全全相相同同的的重重链链和和轻链组成。轻链组成。第23页，讲稿共25张，创作于星期三抗抗体体（Antibody,AbAntibody,Ab）是是血血液液和和组组织织液液中中的的一一类类糖糖蛋蛋白白，以以球球蛋蛋白白的的形形式式存存在在血血清清中中，也也是是B B淋淋巴巴细细胞胞识识别别抗抗原原后后增增殖殖分分化化为为浆浆细细胞胞所所产产生生的的体体液液免免疫疫应应答答效效应应 分分 子子，也也 被被 称称 之之 免免 疫疫 球球 蛋蛋 白白（Immunoglobulin,IgImmunoglobulin,Ig）。第24页，讲稿共25张，创作于星期三04.04.2023感谢大家观看第25页，讲稿共25张，创作于星期三