肝素类抗凝药物作用机制及发展精选PPT.ppt

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1、关于肝素关于肝素关于肝素关于肝素类类抗凝抗凝抗凝抗凝药药物作物作物作物作用机制及用机制及用机制及用机制及发发展展展展第1页，讲稿共84张，创作于星期三普通肝素的发现普通肝素的发现普通肝素的发现普通肝素的发现2000万人/年 使用肝素1916年 Mclean The Johns Hopkins University fat-soluble substances,from liver tissues that inhibited blood coagulation.1918年 William Henry Howell.第2页，讲稿共84张，创作于星期三肝素的制备肝素的制备肝素的制备肝素的制备Com

2、bine 5,000 lbs.intestines,200 gallons water,10 gallons 氯仿氯仿,and 5 gallons 甲苯甲苯.Hold at 90F for 17 hours.Add 30 gallons acetic acid,35 gallons ammonia,sodium hydroxide to adjust pH,and 235 gallons water.Bring to a boil;then filter.Add 200 gallons hot water to filtrate and allow to stand overnight,the

3、n skim off the fat.Keep pancreatic extract at 100F for three days,then bring to boil.Filter solids and assay for heparin content.Courtesy of Neil KleimanCourtesy of Neil Kleiman第3页，讲稿共84张，创作于星期三肝素的首次临床应用肝素的首次临床应用肝素的首次临床应用肝素的首次临床应用v1938,Dr.Wright first treated a patient of thrombophlebitis with an ex

4、perimental natural anticoagulant called heparin,isolated from animal organs.The condition of Dr.Wrights patient improved in two weeks.v1960,Dr.Wright received 素有“美国诺贝尔奖”之称的美国-亚伯雷斯克奖 from the American Heart Association for his study of the use of anticoagulants第4页，讲稿共84张，创作于星期三肝素作用机制的研究历程肝素作用机制的研究历程肝

5、素作用机制的研究历程肝素作用机制的研究历程1968-73 1968-73 肝素通过肝素通过ATAT发挥作用发挥作用（肝素纯化肝素纯化 凝血瀑布）凝血瀑布）1976 1976 只有部分肝素分子能与只有部分肝素分子能与ATAT结合结合(30-50%)(30-50%)1976 1976 抗抗IIaIIa活性与肝素分子长度有关活性与肝素分子长度有关 抗抗XaXa活性与肝素分子长度无关活性与肝素分子长度无关19761976 低分子量肝素发明低分子量肝素发明1981-82 1981-82 特殊的戊糖序列是肝素与特殊的戊糖序列是肝素与ATAT的结合位点的结合位点第5页，讲稿共84张，创作于星期三XIaXII

6、aIXaVIIa-III抗凝血酶III(AT)IIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白XaVIIIaVa接触性血栓途径接触性血栓途径自身血栓途径自身血栓途径肝素通过肝素通过ATAT发挥抗凝作用发挥抗凝作用肝素肝素第6页，讲稿共84张，创作于星期三只有部分肝素分子能与只有部分肝素分子能与只有部分肝素分子能与只有部分肝素分子能与ATATATATATAT结合结合结合结合(30-50%)(30-50%)(30-50%)(30-50%)第7页，讲稿共84张，创作于星期三切碎普通肝素切碎普通肝素切碎普通肝素切碎普通肝素UFHLMWH高亲和力结构高亲和力结构物理：过滤物理：过滤化学：解聚化学：解聚酶学：肝

7、素酶酶学：肝素酶第8页，讲稿共84张，创作于星期三不同长度肝素分子的抗不同长度肝素分子的抗不同长度肝素分子的抗不同长度肝素分子的抗Xa Xa Xa Xa 与与与与 抗抗抗抗IIa IIa IIa IIa 活性活性活性活性肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变Anti-Xa activityAnti-Xa activityAnti-IIa activityAnti-IIa activity.5,00010,00015,00020,0002001000MWAcivity(U/mg)第9页，讲稿共84张，创作于星期三肝素作用机制的研究历程肝素作用机制的研究历程肝素作用机制的研究历程肝

8、素作用机制的研究历程1968-731968-73 肝素通过肝素通过ATAT发挥作用发挥作用1976 1976 只有部分肝素与只有部分肝素与ATAT结合结合(30-50%)(30-50%)1976 1976 抗抗IIaIIa活性与肝素分子长度有关活性与肝素分子长度有关 抗抗XaXa活性与肝素分子长度无关活性与肝素分子长度无关19761976 低分子量肝素发明低分子量肝素发明（8585年、年、9595年）年）1981-82 1981-82 特殊的戊糖序列是肝素与特殊的戊糖序列是肝素与ATAT的结合位点的结合位点第10页，讲稿共84张，创作于星期三低分子肝素的制备方法低分子肝素的制备方法低分子肝素的

9、制备方法低分子肝素的制备方法低分子肝素 制备方法速避凝 亚硝酸解聚法 达特肝素 亚硝酸解聚法 依诺肝素 苄基化后进行碱解聚 Ardeparin(Normiflo)过氧化解聚法 Tinzaparin(Innohep)使用肝素酶进行酶法解聚 第11页，讲稿共84张，创作于星期三普通肝素、低分子肝素普通肝素、低分子肝素普通肝素、低分子肝素普通肝素、低分子肝素普通肝素、低分子肝素普通肝素、低分子肝素 抗抗抗抗抗抗Xa Xa Xa Xa Xa Xa 与与与与 抗抗抗抗IIa IIa IIa IIa IIa IIa 活性活性活性活性普通肝素普通肝素平均分子量平均分子量1500015000有相似的抗有相似的

10、抗XaXa与与IIaIIa活性活性低分子肝素低分子肝素平均分子量平均分子量45004500 抗抗XaXa大于大于IIaIIa活性活性第12页，讲稿共84张，创作于星期三肝素作用机制的研究历程肝素作用机制的研究历程肝素作用机制的研究历程肝素作用机制的研究历程1968-731968-73 肝素通过肝素通过ATAT发挥作用发挥作用1976 1976 肝素只有部分与肝素只有部分与ATAT结合结合(30-50%)(30-50%)1976 1976 抗抗IIaIIa活性与肝素分子长度有关活性与肝素分子长度有关 抗抗XaXa活性与肝素分子长度无关活性与肝素分子长度无关19761976 低分子量肝素发明低分子

11、量肝素发明 （8585年年 95 95年）年）1981-82 1981-82 特殊的戊糖序列是肝素与特殊的戊糖序列是肝素与 ATAT的结合位点的结合位点第13页，讲稿共84张，创作于星期三特殊的戊糖序列是肝素与特殊的戊糖序列是肝素与特殊的戊糖序列是肝素与特殊的戊糖序列是肝素与ATATATAT的结合位点的结合位点的结合位点的结合位点六糖六糖五糖五糖八糖八糖第14页，讲稿共84张，创作于星期三人工合成了肝素分子特殊的戊糖序列人工合成了肝素分子特殊的戊糖序列人工合成了肝素分子特殊的戊糖序列人工合成了肝素分子特殊的戊糖序列1983-84 75个步骤人工合成戊糖第15页，讲稿共84张，创作于星期三人工改

12、建的戊糖序列人工改建的戊糖序列人工改建的戊糖序列人工改建的戊糖序列-磺达肝癸钠磺达肝癸钠磺达肝癸钠磺达肝癸钠19881988年年 SR90107A and later fondaparinuxSR90107A and later fondaparinux19951995年年 开始临床研究开始临床研究 第16页，讲稿共84张，创作于星期三肝素、磺达肝癸钠抗肝素、磺达肝癸钠抗肝素、磺达肝癸钠抗肝素、磺达肝癸钠抗肝素、磺达肝癸钠抗肝素、磺达肝癸钠抗Xa Xa Xa Xa Xa Xa 与与与与 抗抗抗抗IIa IIa IIa IIa 活性活性活性活性普通肝素普通肝素平均分子量平均分子量15000150

13、00有相似的抗有相似的抗XaXa与与IIaIIa活性活性戊糖戊糖平均分子量平均分子量17281728只有抗只有抗XaXa活性活性第17页，讲稿共84张，创作于星期三肝素肝素肝素肝素 低分子肝素低分子肝素低分子肝素低分子肝素 磺达肝癸钠磺达肝癸钠磺达肝癸钠磺达肝癸钠 普通肝素普通肝素 低分子肝素低分子肝素 磺达肝癸钠磺达肝癸钠1.蛋白、内皮细胞、巨噬细胞蛋白、内皮细胞、巨噬细胞 高高 低低 无无2.生物利用度生物利用度(SC)15-30%90%100%3.激活血小板激活血小板 强强 弱弱 无无4.血小板血小板4因子中和因子中和 强强 弱弱 无无5.肝素诱导的血小板减少症（肝素诱导的血小板减少症（

14、HIT)1%0.1%0%6.监测抗凝活性监测抗凝活性 常规常规 非常规非常规 不需要不需要7.骨质疏松症骨质疏松症 高高 低低 无无8.清除方式清除方式 网状内皮网状内皮/肾脏肾脏 网状内皮网状内皮/肾脏肾脏 肾脏肾脏9.半衰期（半衰期（SC)2h 3-5h 17h10.根据体重调整根据体重调整 需要需要 需要需要 不需要不需要11.鱼精蛋白中和鱼精蛋白中和 可以可以 部分部分 不可以不可以 第18页，讲稿共84张，创作于星期三肝素诱导的血小板减少症肝素诱导的血小板减少症肝素诱导的血小板减少症肝素诱导的血小板减少症肝素诱导的血小板减少症肝素诱导的血小板减少症(HIT)(HIT)(HIT)的作用

15、机理的作用机理的作用机理的作用机理的作用机理的作用机理免疫球蛋白免疫球蛋白G抗体抗体(IgG)肝素肝素血小板因子血小板因子4(PF4)Warkentin T.HIT Lessons learned.Journal of Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis;2006(1-2);50-7免疫复合物与免疫复合物与血小板血小板Fc受体结合受体结合 血小板减少症血小板减少症 血栓血栓免疫复合物免疫复合物(PF4-肝素肝素-IgG)血小板激活血小板激活血小板聚集血小板聚集凝血系统激活凝血系统激活第19页，讲稿共84张，创作于星期三肝素肝素肝素肝素 低

16、分子肝素低分子肝素低分子肝素低分子肝素 磺达肝癸钠磺达肝癸钠磺达肝癸钠磺达肝癸钠 普通肝素普通肝素 低分子肝素低分子肝素 磺达肝癸钠磺达肝癸钠1.蛋白、内皮细胞、巨噬细胞蛋白、内皮细胞、巨噬细胞 高高 低低 无无2.生物利用度生物利用度(SC)15-30%90%100%3.激活血小板激活血小板 强强 弱弱 无无4.血小板血小板4因子中和因子中和 强强 弱弱 无无5.肝素诱导的血小板减少症（肝素诱导的血小板减少症（HIT)1%0.1%0%6.监测抗凝活性监测抗凝活性 常规常规 非常规非常规 不需要不需要7.根据体重调整根据体重调整 需要需要 需要需要 不需要不需要8.骨质疏松症骨质疏松症 高高

17、低低 无无9.清除方式清除方式 网状内皮网状内皮/肾脏肾脏 网状内皮网状内皮/肾脏肾脏 肾脏肾脏10.半衰期（半衰期（SC)2h 3-5h 17h11.鱼精蛋白中和鱼精蛋白中和 可以可以 部分部分 不可以不可以 第20页，讲稿共84张，创作于星期三磺达肝癸钠的临床循证过程磺达肝癸钠的临床循证过程治疗治疗VTE治疗治疗DVT和和PEREMBRANDTMATISSE-DVTMATISSE-PE预防预防VTE骨科大手术骨科大手术PENTATHLONPENTATHLON 2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRA PLUS内科患者内科患者 ARTEMIS腹部手术腹部手

18、术 PEGASUSAPOLLO治疗治疗ACS治疗治疗NSTEMI和和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS 5OASIS 6 50 000 例患者例患者第23页，讲稿共84张，创作于星期三Ephesus试验N=1817Pentathlon 2000试验N=1584Penthifra试验N=1250Pentamaks试验N=724总的比值比下降比值比下降百分比比值比下降百分比磺达肝癸钠更好磺达肝癸钠更好依诺肝素更好依诺肝素更好-100-80-60-40-2020040608010058.5%28.1%61.6%63.1%55.3%P=0.00000000000000000

19、1近端深静脉血栓总的比值比下降=57.4%可信限：72.3-35.6;磺达肝癸钠磺达肝癸钠与依诺肝素在预防深静脉血栓时总体疗效与依诺肝素在预防深静脉血栓时总体疗效与依诺肝素在预防深静脉血栓时总体疗效与依诺肝素在预防深静脉血栓时总体疗效的比较：荟萃分析的比较：荟萃分析的比较：荟萃分析的比较：荟萃分析Turpie et.al.Arch Intern Med 2002:162:1833-40 第24页，讲稿共84张，创作于星期三磺达肝癸钠的临床下循证过程磺达肝癸钠的临床下循证过程治疗治疗VTE治疗治疗DVT和和PEREMBRANDTMATISSE-DVTMATISSE-PE预防预防VTE骨科大手术骨

20、科大手术PENTATHLONPENTATHLON 2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRA PLUS内科患者内科患者 ARTEMIS腹部手术腹部手术 PEGASUSAPOLLO治疗治疗ACS治疗治疗NSTEMI和和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS 5OASIS 6 50 000 例患者例患者第26页，讲稿共84张，创作于星期三R 5 days IV UFH(aPTT 1.5-2.5)+OAC(INR 2-3)90 7 days 5 days 7.5-mg fondaparinux*SC+OAC(INR 2-3)Patients

21、with PE DVTPatients with PE DVTOpen-label 5 days SC enoxaparin(1 mg/kg bid)+OAC(INR 2-3)RDouble-blindPatients with DVTPatients with DVTPrimary Efficacy Outcome(3 months)Fatal PE/unexplained death Recurrent symptomatic nonfatal PE or DVTPrincipal Safety Outcome(initial treatment)Major bleed Clinicall

22、y relevant nonmajor bleed *5 mg if body weight 100 kgMATISSEMATISSEMATISSEMATISSE系列系列系列系列 试验设计试验设计试验设计试验设计第27页，讲稿共84张，创作于星期三主要疗效终点主要疗效终点主要疗效终点主要疗效终点 Fondaparinux(n=1,098)LMWH(n=1,107)MATISSE DVT2Fatal PE 5(0.5%)5(0.5%)Nonfatal PE or DVT 38(3.5%)40(3.6%)Total symptomatic recurrent VTE 43(3.9%)45(4.1%

23、)-0.15%=3.5%0 1.5%-1.8%Fondaparinux-LMWH(95%CI)Fondaparinux(n=1,103)UFH(n=1,110)Fondaparinux-UFH(95%CI)MATISSE PE1-1.2%=3.5%0 0.5%-3.0%Fatal PE 16(1.5%)15(1.4%)Nonfatal PE or DVT 26(2.4%)41(3.6%)Total symptomatic recurrent VTE 42(3.8%)56(5.0%)1.The Matisse Investigators.N Engl J Med.2003;349:1695-17

24、02.2.The Matisse Investigators.Ann of Intern Med.June 1,2004第28页，讲稿共84张，创作于星期三MATISSE DVT2FondaparinuxLMWH1.2%1.1%3.0%2.6%0%2%4%6%8%3.7%安全性终点安全性终点安全性终点安全性终点Major bleedClinically relevant nonmajor bleedFondaparinuxUFHMATISSE PE1 1.1%1.3%5.2%3.2%0%2%4%6%8%4.5%6.3%1.The Matisse Investigators.N Engl J M

25、ed.2003;349:1695-1702.2.The Matisse Investigators.Ann of Intern Med.June 1,2004第29页，讲稿共84张，创作于星期三结结结结 论论论论 Fondaparinux is at least as effective and equally safe as UFH for the Fondaparinux is at least as effective and equally safe as UFH for the initial treatment of PE and as LMWH for the initial t

26、reatment of DVTinitial treatment of PE and as LMWH for the initial treatment of DVT The fondaparinux regimen is a once-daily SC injection without body weight The fondaparinux regimen is a once-daily SC injection without body weight adaptationadaptation Will allow for simplified treatment at homeWill

27、 allow for simplified treatment at home第30页，讲稿共84张，创作于星期三磺达肝癸钠临床循证过程磺达肝癸钠临床循证过程治疗治疗VTE治疗治疗DVT和和PEREMBRANDTMATISSE-DVTMATISSE-PE预防预防VTE骨科大手术骨科大手术PENTATHLONPENTATHLON 2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRA PLUS内科患者内科患者 ARTEMIS腹部手术腹部手术 PEGASUSAPOLLO治疗治疗ACS治疗治疗NSTEMI和和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS 5OA

28、SIS 6 50 000 例患者例患者第31页，讲稿共84张，创作于星期三NSTE ACS患者，胸部不适患者，胸部不适60岁，岁，ST段段，心肌坏死标志物，心肌坏死标志物磺达肝癸钠磺达肝癸钠OASIS5 研究设计：随机、双盲研究设计：随机、双盲,阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林、氯吡格雷、GP IIb/IIIa抑制剂抑制剂,根据当地实际情况制定导管根据当地实际情况制定导管/PCI计划计划 随机分组随机分组依诺肝素依诺肝素1 mg/kg sc 每日每日2次次主要终点：主要终点：疗效：疗效：第第9天死亡、天死亡、MI、难治性心肌缺血、难治性心肌缺血(RI)安全性：安全性：第第9天严重出血天严重出血风险

29、获益：风险获益：第第9天死亡、天死亡、MI、难治性心肌缺血、严重出血、难治性心肌缺血、严重出血次要终点：次要终点：在在30天和天和6个月个月分别分别观察上面每一组分观察上面每一组分 假设：假设：首先检验非劣效性，然后检验优效性首先检验非劣效性，然后检验优效性结果结果PCI 6 h，IV UFH同时用同时用IIb/IIIa 抑制剂抑制剂 65 U/kg不用不用IIb/IIIa 抑制剂抑制剂 100 U/kgPCI 6 h：IV磺达肝癸钠磺达肝癸钠2.5 mg同时用同时用:以及以及5.0 mg不用不用IIb/IIIa抑制剂抑制剂排除排除年龄年龄 21岁岁 存在任何依诺肝素禁忌存在任何依诺肝素禁忌出

30、血性卒中出血性卒中 3 mg/dL/265 umol/LN=20,0782.5 mg sc 每日每日1次次第32页，讲稿共84张，创作于星期三死亡死亡死亡死亡/心梗心梗心梗心梗/顽固性缺血：第顽固性缺血：第顽固性缺血：第顽固性缺血：第9 99 9天天天天天数累计风险比0.00.010.020.030.040.050.060123456789依诺肝素磺达肝癸钠磺达肝癸钠磺达肝癸钠磺达肝癸钠风险比风险比 1.01 95%CI 0.90-1.13第33页，讲稿共84张，创作于星期三严重出血：第严重出血：第严重出血：第严重出血：第9 99 9天天天天天数天数累计风险比累计风险比0.00.010.020

31、.030.040123456789风险比风险比 0.53 95%CI 0.45-0.62 p0.00001依诺肝素磺达肝癸钠磺达肝癸钠磺达肝癸钠磺达肝癸钠第34页，讲稿共84张，创作于星期三出血发生率：第出血发生率：第出血发生率：第出血发生率：第9 99 9天天天天结果结果依诺肝素依诺肝素(%)磺达肝癸钠磺达肝癸钠磺达肝癸钠磺达肝癸钠(%)风险比风险比(95%CI)P值值随机分组例数1002110057总出血发生率7.03.20.44(0.39-0.51)0.0001严重出血发生率4.02.10.53(0.45-0.62)0.0001TIMI严重出血发生率1.30.70.54(0.41-0.7

32、3)0.0001轻微出血发生率3.11.10.35(0.28-0.43)0.0001第35页，讲稿共84张，创作于星期三严重出血：第严重出血：第严重出血：第严重出血：第30303030天天天天天数天数累计风险比累计风险比0.00.010.020.030.040.05036912151821242730风险比风险比 0.63 95%CI 0.55-0.73 p0.00001依诺肝素磺达肝癸钠第36页，讲稿共84张，创作于星期三死亡：第死亡：第死亡：第死亡：第30303030天天天天天数天数累计风险比累计风险比0.00.010.020.03036912151821242730风险比风险比 0.83

33、 95%CI 0.71-0.97 p=0.022依诺肝素磺达肝素第37页，讲稿共84张，创作于星期三6 66 6个月时的死亡个月时的死亡个月时的死亡个月时的死亡天数天数累计风险比累计风险比0.00.020.040.06020406080100120140160180风险比风险比 0.8995%CI 0.79-0.99 p=0.037依诺肝素磺达肝癸钠第38页，讲稿共84张，创作于星期三死亡或心梗：死亡或心梗：死亡或心梗：死亡或心梗：6 66 6个月个月个月个月天数天数累计风险比累计风险比0.00.020.040.060.080.100.12020406080100120140160180风险比

34、风险比 0.9195%CI 0.84-0.99 p=0.036依诺肝素磺达肝癸钠第39页，讲稿共84张，创作于星期三OASIS 5OASIS 5OASIS 5OASIS 5OASIS 5OASIS 5研究显示研究显示研究显示研究显示研究显示研究显示9 99 9天时出血率较低能够转化为天时出血率较低能够转化为天时出血率较低能够转化为天时出血率较低能够转化为天时出血率较低能够转化为天时出血率较低能够转化为长期死亡率下降长期死亡率下降长期死亡率下降长期死亡率下降长期死亡率下降长期死亡率下降患者并发出血情况患者并发出血情况依诺肝素依诺肝素磺达肝癸钠磺达肝癸钠差异差异无出血无出血526523-3非严重出

35、血非严重出血3313-20严重出血严重出血7938-41共计共计638574-64180天时死亡例数天时死亡例数OASIS 5 Investigators.N Engl J Med 2006第40页，讲稿共84张，创作于星期三研究期间接受研究期间接受研究期间接受研究期间接受研究期间接受研究期间接受PCIPCIPCIPCIPCIPCI手术并发症手术并发症手术并发症手术并发症手术并发症手术并发症30天事件天事件依诺肝素依诺肝素(%)磺达肝癸钠磺达肝癸钠(%)风险比风险比(95%CI)P value随机分组例数30893118PCI中使用普通肝素53.818.8冠状动脉-各种并发症8.69.61.1

36、1(0.95-1.30)0.18急性闭塞1.11.51.33(0.86-2.06)0.20血管穿刺处8.13.30.40(0.32-0.50)0.0001假性动脉瘤1.61.00.63(0.40-0.98)0.039大的血肿4.41.60.35(0.26-0.49)0.0001导管血栓*0.51.3*2.76(1.50-5.07)0.001*对于PCI前常规给予普通肝素的患者来说，330例使用磺达肝癸钠的患者中仅有1例出现导管血栓第41页，讲稿共84张，创作于星期三肝素类药物延长肝素类药物延长肝素类药物延长肝素类药物延长ACT/APTTACT/APTT主要依赖抗主要依赖抗主要依赖抗主要依赖抗I

37、IaIIa活性活性活性活性第42页，讲稿共84张，创作于星期三肝素类药物抗肝素类药物抗IIa活性差异活性差异 产品平均分子量（D）抗Xa/抗IIa比例 UFH:普通肝素15000100：100 Dalteparin：达肝素5000100：40 Nadroparin：那屈肝素3600100：30 Enoxaparin：依诺肝素3200100：25 Fondparinux：磺达肝睽钠1728100：0第43页，讲稿共84张，创作于星期三IIaIIa生成速度或生成速度或生成速度或生成速度或生成速度或生成速度或IIaIIaIIa生成总量生成总量生成总量生成总量可以反映药物抑制组织因子途径血栓的能力可以

38、反映药物抑制组织因子途径血栓的能力可以反映药物抑制组织因子途径血栓的能力可以反映药物抑制组织因子途径血栓的能力第44页，讲稿共84张，创作于星期三OASIS 8OASIS 8OASIS 8Objective:compare the safety of two different dose regimens of UFH during a PCI procedure in patients with UA/NSTEMI who have been initially treated with fondaparinux EndpointsComposite of major bleeding,mi

39、nor bleeding or major vascular access site complications Composite of major bleeding with death,MI or target vessel revascularisation Design Fonda treated patients will receive one of two UFH doses atleast 1 min prior to PCIStandard dose UFH:Experimental 85 U/kg bolus with additional bolus(2,000 U-4

40、,000U)if neededLow Dose UFH:Experimental-50 U/kg bolus TimelineEstimated Enrollment:4000Study Start Date:February 2009Estimated Study Completion Date:January 2010第45页，讲稿共84张，创作于星期三OASIS-5 OASIS-5 OASIS-5 OASIS-5 结结结结 论论论论1.与依诺肝素相比，第9天时磺达肝素不劣于依诺肝素，而且，严重出血事件发生率明显降低。磺达肝癸钠的获益-危险净效益优于依诺肝素 2.出血事件增加可显著增加死亡

41、的危险性，出血事件降低与死亡率相关。3.在第1月和第6月时，磺达肝癸钠组的死亡率显著降低磺达肝癸钠组的死亡率显著降低4.磺达肝癸钠也显著降低卒中的发生率，因此，采用磺达肝癸钠治疗时，死亡率、心梗发生率以及卒中发生率下降5.在接受PCI的患者中以及其它各亚组患者中，所观察到的结果与上述结果一致第46页，讲稿共84张，创作于星期三12,000 STEMI 患者患者 1.8,妊娠妊娠,ICH12 mo.无普通肝素适应症无普通肝素适应症无普通肝素适应症无普通肝素适应症OASIS-6OASIS-6OASIS-6OASIS-6试验设计试验设计试验设计试验设计:随机随机随机随机,双盲双盲双盲双盲,双模拟双模

42、拟双模拟双模拟溶栓溶栓溶栓溶栓溶栓溶栓 (SK,TPA,TNK,RPA),(SK,TPA,TNK,RPA),(SK,TPA,TNK,RPA),直接直接直接直接直接直接 PCI PCI PCI 或无再灌注治疗或无再灌注治疗或无再灌注治疗或无再灌注治疗或无再灌注治疗或无再灌注治疗 (如来诊时间晚如来诊时间晚如来诊时间晚如来诊时间晚如来诊时间晚如来诊时间晚)分层分层分层分层有普通肝素适应症有普通肝素适应症有普通肝素适应症有普通肝素适应症随机随机随机随机磺达肝癸钠磺达肝癸钠2.5 mg安慰剂安慰剂磺达肝癸钠磺达肝癸钠2.5 mgUFH第47页，讲稿共84张，创作于星期三主要疗效终点：主要疗效终点：主要

43、疗效终点：主要疗效终点：30303030天死亡天死亡天死亡天死亡/MI/MI/MI/MI天天Cumulative Hazard0.00.020.040.060.080.100.12036912151821242730普通肝素/安慰剂磺达肝癸钠HR 0.86 95%CI 0.77-0.96 P=0.008第48页，讲稿共84张，创作于星期三试验结束时死亡试验结束时死亡试验结束时死亡试验结束时死亡/再梗再梗再梗再梗(3-6(3-6(3-6(3-6(3-6(3-6个月个月个月个月个月个月)天Cumulative Hazard0.0 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 0.1201836

44、547290108126144162180普通肝素/安慰剂磺达肝癸钠HR 0.88 HR 0.88 95%CI 0.79-0.99 P=0.02995%CI 0.79-0.99 P=0.029第49页，讲稿共84张，创作于星期三30303030天严重出血事件天严重出血事件天严重出血事件天严重出血事件第50页，讲稿共84张，创作于星期三预设的亚组分析：预设的亚组分析：预设的亚组分析：预设的亚组分析：30303030天死亡和再梗天死亡和再梗天死亡和再梗天死亡和再梗Interaction P value0.50.7 0.81.01.2 1.4 1.62.0UFH/Plac better Hazard

45、 Ratio全部全部无无溶栓溶栓直接直接 PCI=112120922867543637895958613411.2%15.113.6 4.9 4.318.0 9.7%12.210.96.04.614.50.040.03起始再灌注治疗起始再灌注治疗GRACE 危险评分危险评分NUFH/PlaceboFondaFonda better 第51页，讲稿共84张，创作于星期三OASIS 6 OASIS 6 OASIS 6 OASIS 6 结论结论结论结论:1.与安慰剂和普通肝素比较，磺达肝癸钠明显降低与安慰剂和普通肝素比较，磺达肝癸钠明显降低STEMI患者死亡和再患者死亡和再梗，即使联合溶栓治疗不增加

46、出血。梗，即使联合溶栓治疗不增加出血。2.严重出血有减少的趋势。严重出血有减少的趋势。2.疗效从治疗第疗效从治疗第9天出现，一直持续到天出现，一直持续到180天。天。3.直接直接PCI时应该使用普通肝素，避免导管内血栓。时应该使用普通肝素，避免导管内血栓。4.在未接受再灌注和溶栓的患者中获益明显在未接受再灌注和溶栓的患者中获益明显(30天天21%RRR)。5.死亡率明显降低。死亡率明显降低。第52页，讲稿共84张，创作于星期三总总总总 结结结结与与UFH/LMWH比较，磺达肝癸钠降低比较，磺达肝癸钠降低ACS患者的死亡率，并具有卓越患者的死亡率，并具有卓越的安全性。的安全性。各种不同临床表现和

47、多种治疗的亚组患者均获益。各种不同临床表现和多种治疗的亚组患者均获益。固定剂量，无监测，无需剂量调整。固定剂量，无监测，无需剂量调整。第53页，讲稿共84张，创作于星期三如何理解戊糖的抗栓机制如何理解戊糖的抗栓机制第54页，讲稿共84张，创作于星期三XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白XaVIIIaVa 内源性凝血系统内源性凝血系统 外源性凝血系统外源性凝血系统对传统凝血模式的质疑对传统凝血模式的质疑XIIa第55页，讲稿共84张，创作于星期三XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白XaVIIIaVa 内源性凝血系统内源性凝血系统

48、 外源性凝血系统外源性凝血系统 凝血机制的新认识凝血机制的新认识XIIa血小板血小板激活激活第56页，讲稿共84张，创作于星期三XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白XaVIIIaVa 内源性凝血系统内源性凝血系统 外源性凝血系统外源性凝血系统 修订的凝血模式修订的凝血模式XIIa血小板血小板激活激活第57页，讲稿共84张，创作于星期三XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白XaVIIIaVa 接触性途径接触性途径（接触性血栓（接触性血栓）组织因子途径组织因子途径（自身性血栓）（自身性血栓）新的血栓分类新的血栓分类XIIa血小板血小

49、板激活激活第58页，讲稿共84张，创作于星期三XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白XaVIIIaVa 接触性途径接触性途径（接触性血栓（接触性血栓）组织因子途径组织因子途径（自身性血栓）（自身性血栓）新的血栓分类新的血栓分类XIIa血小板血小板激活激活第59页，讲稿共84张，创作于星期三两类血栓的特点有很大区别两类血栓的特点有很大区别两类血栓的特点有很大区别两类血栓的特点有很大区别接触性血栓接触性血栓自身性血栓自身性血栓第60页，讲稿共84张，创作于星期三XIIXII因子缺乏因子缺乏因子缺乏因子缺乏接触性血栓接触性血栓自身性血栓自身性血栓第61页，讲稿共84张

50、，创作于星期三VIIVII因子缺乏因子缺乏因子缺乏因子缺乏自身性血栓自身性血栓接触性血栓接触性血栓第62页，讲稿共84张，创作于星期三XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白Xa 内源性凝血系统内源性凝血系统（接触性血栓途径）（接触性血栓途径）外源性凝血系统外源性凝血系统（自身血栓途径）（自身血栓途径）肝素、低分子肝素、戊糖的抗凝机制肝素、低分子肝素、戊糖的抗凝机制肝素、低分子肝素、戊糖的抗凝机制肝素、低分子肝素、戊糖的抗凝机制XIIa抗凝血酶III第63页，讲稿共84张，创作于星期三普通肝素、低分子肝素、戊糖抗普通肝素、低分子肝素、戊糖抗普通肝素、低分子肝素、戊