神经毒剂的作用机理精选PPT.ppt

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1、关于神经毒剂的作用机理第1页，讲稿共63张，创作于星期二离子通道（离子通道（ion channelion channel）：）：指指在在脂脂双双层层膜膜中中形形成成含含水水孔孔道道的的大大分分子子复复合合物物，也也即即贯贯穿穿于于细细胞胞膜膜，为为膜膜内内外外离离子子提提供供交交换换途途径径的的水水性性孔孔道（道（water-filled porewater-filled pore）。）。一一类类转转运运离离子子的的跨跨膜膜转转运运蛋蛋白白，由由相相似似的的几几个个亚亚基基或或结结构构域围筑而成。域围筑而成。离子通道使钠、钾、钙等顺电化学梯度扩散。离子通道使钠、钾、钙等顺电化学梯度扩散。一、一

2、、电压门控离子通道及其毒剂电压门控离子通道及其毒剂 结构域结构域:介于二级和三级结构之间的另一种结构层次介于二级和三级结构之间的另一种结构层次,指蛋白质亚基结指蛋白质亚基结构中明显分开的紧密球状结构区域，又称为辖区，为具有特定功能的独构中明显分开的紧密球状结构区域，又称为辖区，为具有特定功能的独立单元，多个结构域共同构成蛋白质的功能。立单元，多个结构域共同构成蛋白质的功能。第2页，讲稿共63张，创作于星期二离子通道功能离子通道功能:参与细胞各种电信号的形成参与细胞各种电信号的形成;调控信使调控信使CaCa流流;控制细胞体积控制细胞体积;调节通过分泌细胞和重吸收组织上表皮细胞的离子体量等。调节通

3、过分泌细胞和重吸收组织上表皮细胞的离子体量等。存在于所有的细胞膜，多种亚细胞结构膜上。存在于所有的细胞膜，多种亚细胞结构膜上。一、一、电压门控离子通道及其毒剂电压门控离子通道及其毒剂第3页，讲稿共63张，创作于星期二离子通道的活性：离子通道的活性：来来自自机机体体和和细细胞胞内内外外环环境境的的控控制制，对对某某些些特特殊殊的的刺刺激激如如膜电位的变化、化学物质、机械变形等。膜电位的变化、化学物质、机械变形等。产生的化学信号转变为电反应产生的化学信号转变为电反应 离子通道是神经系统中信号传递的基本单位。离子通道是神经系统中信号传递的基本单位。通通道道的的反反应应称称为为门门控控（gatingg

4、ating），表表现现为为通通道道的的开开启启和和关关闭闭，其其实实质质是是通通道道蛋蛋白白构构象象的的变变化化。开开放放的的通通道道对对不不同同种种离子具有选择通透性，离子具有选择通透性，10106 6个个/秒秒 一、一、电压门控离子通道及其毒剂电压门控离子通道及其毒剂第4页，讲稿共63张，创作于星期二离子通道的活性：离子通道的活性：离离子子通通道道作作为为可可兴兴奋奋性性组组织织的的基基本本兴兴奋奋元元件件，在在介介导导神神经经、肌肌肉肉和和突突触触的的电电信信号号形形成成、传传导导和和传传递递种种的的作作用用，与酶在代谢中所处地位相似。与酶在代谢中所处地位相似。实实际际信信号号的的发发生

5、生、传传播播和和调调节节，神神经经递递质质释释放放的的控控制制，以以及及作作用用于于细细胞胞内内外外环环境境电电化化学学、机机械械的的刺刺激激转转换换为为电电反反应应等等，都都是是不不同同离离子子通通道道开开、关关和和协协同同作作用用的的结结果。果。一、一、电压门控离子通道及其毒剂电压门控离子通道及其毒剂第5页，讲稿共63张，创作于星期二 通道是如何识别不同的离子的呢？通道是如何识别不同的离子的呢？最简单的方式是孔径、孔道和离子的大小。最简单的方式是孔径、孔道和离子的大小。如如AchAch受体通道的孔径为受体通道的孔径为6.56.5 Na Na通道为通道为4 4，K K通道为通道为2.662.

6、66。一、一、电压门控离子通道及其毒剂电压门控离子通道及其毒剂第6页，讲稿共63张，创作于星期二 根据通道开关的调控机制（门控机制）的不同，根据通道开关的调控机制（门控机制）的不同，可分为可分为：(1)(1)配体门控离子通道（受体控制性通道）配体门控离子通道（受体控制性通道）将化学信息转变为电信号将化学信息转变为电信号 AchAch受体、受体、GABAGABA受体等；受体等；(2)(2)电压门控离子通道（电压依赖性通道）电压门控离子通道（电压依赖性通道）开开、关关一一方方面面由由膜膜电电位位决决定定，另另一一方方面面与与电电位位变变化化的时间有关的时间有关(时间依赖性时间依赖性)。钠通道、钾通

7、道等；钠通道、钾通道等；离子通道离子通道（ion channelion channel）一、一、电压门控离子通道及其毒剂电压门控离子通道及其毒剂第7页，讲稿共63张，创作于星期二 根据通道开关的调控机制（门控机制）的不同，根据通道开关的调控机制（门控机制）的不同，可分为可分为：(3)(3)环核苷酸门控环核苷酸门控(CNG)(CNG)通道通道 这类通道在视觉和嗅觉方面的信号传导中相当重要这类通道在视觉和嗅觉方面的信号传导中相当重要 (4)(4)机械力敏感的离子通道机械力敏感的离子通道 当细胞受各种各样的机械力刺激时开启的离子通道当细胞受各种各样的机械力刺激时开启的离子通道离子通道离子通道（ion

8、 channelion channel）一、一、电压门控离子通道及其毒剂电压门控离子通道及其毒剂第8页，讲稿共63张，创作于星期二第9页，讲稿共63张，创作于星期二一、一、电压门控离子通道及其毒剂电压门控离子通道及其毒剂（一）电压门控离子通道（一）电压门控离子通道1.1.电压门控离子通道的特性电压门控离子通道的特性 NaNa、K K、CaCa通道的一级结构具有明显的同源性。通道的一级结构具有明显的同源性。通道是具有横穿其中心的一个洞孔的跨膜大分子，分子外通道是具有横穿其中心的一个洞孔的跨膜大分子，分子外表面被糖基化。表面被糖基化。第10页，讲稿共63张，创作于星期二一、一、电压门控离子通道及其

9、毒剂电压门控离子通道及其毒剂（一）电压门控离子通道（一）电压门控离子通道1.1.电压门控离子通道的特性电压门控离子通道的特性 主要功能特性为：主要功能特性为：选择性过滤器（选择性过滤器（selectivity sensor）：）：通道的孔道相当窄，通道的孔道相当窄，对离子起选择性过滤作用，可区分对离子起选择性过滤作用，可区分NaNa、K K、CaCa、ClCl等；等；电压传感器（电压传感器（voltage sensorvoltage sensor）：感受膜内的电场，促使：感受膜内的电场，促使通道的构象改变，在效应上开放和关闭通道。通道的构象改变，在效应上开放和关闭通道。门控（门控（gating

10、gating）：由电压引起的离子通道孔开启和关闭由电压引起的离子通道孔开启和关闭时通道蛋白构象的变化。时通道蛋白构象的变化。第11页，讲稿共63张，创作于星期二一、一、电压门控离子通道及其毒剂电压门控离子通道及其毒剂（一）电压门控离子通道（一）电压门控离子通道1.1.电压门控离子通道的特性电压门控离子通道的特性 基本特性：基本特性：选择性的离子电导；选择性的离子电导；依赖电压的活化，使洞孔开启；依赖电压的活化，使洞孔开启；依赖电压的失活终止离子流动。依赖电压的失活终止离子流动。第12页，讲稿共63张，创作于星期二2.钠离子通道的结构与功能钠离子通道的结构与功能 5 5种：种：1 1种种,电鳗；

11、电鳗；3 3种种,大鼠脑神经；大鼠脑神经；1 1种种,大鼠骨骼肌。大鼠骨骼肌。化化学学上上各各有有特特点点，但但都都包包含含一一个个由由1800-2O001800-2O00个个氨氨基基酸酸组组成分子量约为成分子量约为240-280Kd240-280Kd的的糖蛋白糖蛋白亚单位亚单位。大大鼠鼠脑脑神神经经中中的的I I、型型钠钠离离子子通通道道都都是是由由a a亚亚单单位位(260(260千千道道尔尔顿顿)、11亚亚单单位位(36(36千千道道尔尔顿顿)和和22亚亚单单位位(33(33千千道道尔顿尔顿)组成的复合体。电鳗中钠通道仅有一个组成的复合体。电鳗中钠通道仅有一个a a亚单位构成。亚单位构成

12、。一、一、电压门控离子通道及其毒剂电压门控离子通道及其毒剂（一）电压门控离子通道（一）电压门控离子通道第13页，讲稿共63张，创作于星期二 亚基是钠通道的亚基是钠通道的功能性亚单元功能性亚单元，它由，它由4 4个高度相似的同个高度相似的同源结构域源结构域(D(D1 1-D-D4 4)围成一个中心孔道，每一结构域有围成一个中心孔道，每一结构域有6 6个个螺螺旋跨膜片段旋跨膜片段(S(S1 1-S-S6 6)。每个结构域中每个结构域中S4S4片段的氨基酸序列高度保片段的氨基酸序列高度保守，是通道的电压感受器守，是通道的电压感受器。该片段含有重复的结构特征：每。该片段含有重复的结构特征：每隔隔2 2

13、个疏水残基即有一个带正电的个疏水残基即有一个带正电的ArgArg或或LysLys残基。该段氨基残基。该段氨基酸残基的酸残基的点突变或化学修饰会影响通道的激活功能。点突变或化学修饰会影响通道的激活功能。2.钠离子通道的结构与功能钠离子通道的结构与功能一、一、电压门控离子通道及其毒剂电压门控离子通道及其毒剂（一）电压门控离子通道（一）电压门控离子通道第14页，讲稿共63张，创作于星期二第15页，讲稿共63张，创作于星期二 联结联结S5S5和和S6S6片段的发夹样片段的发夹样折叠折叠SS1SS1和和SS2SS2(亦称亦称P P区区)被被嵌入膜内，构成孔道衬里，嵌入膜内，构成孔道衬里，与通道的离子选择

14、性有关与通道的离子选择性有关。它。它的氨基酸残基点突变会降低通道的离子选择性以及诸如的氨基酸残基点突变会降低通道的离子选择性以及诸如TTXTTX类阻断剂对通道的选择性。钠通道类阻断剂对通道的选择性。钠通道结构域结构域IIIIII和和IVIV的细胞的细胞内连接环内连接环充当通道充当通道失活化门控襻失活化门控襻，它可电压依赖性地进入，它可电压依赖性地进入钠通道的孔道内口，进而堵塞孔道，致使通道失活。钠通道的孔道内口，进而堵塞孔道，致使通道失活。2.钠离子通道的结构与功能钠离子通道的结构与功能一、一、电压门控离子通道及其毒剂电压门控离子通道及其毒剂（一）电压门控离子通道（一）电压门控离子通道第16页

15、，讲稿共63张，创作于星期二 1 1和和22亚单元则对亚单元则对亚单元在膜上的定位以及稳定亚单元在膜上的定位以及稳定性起着重要的辅助作用，并参与调节性起着重要的辅助作用，并参与调节亚单元的电压敏感亚单元的电压敏感性和失活过程。性和失活过程。2.钠离子通道的结构与功能钠离子通道的结构与功能一、一、电压门控离子通道及其毒剂电压门控离子通道及其毒剂（一）电压门控离子通道（一）电压门控离子通道第17页，讲稿共63张，创作于星期二2.2.钠离子通道的结构与功能钠离子通道的结构与功能一、一、电压门控离子通道及其毒剂电压门控离子通道及其毒剂（一）电压门控离子通道（一）电压门控离子通道果蝇钠通道的结构与脊椎动

16、物钠通道的结构基本相似。果蝇钠通道的结构与脊椎动物钠通道的结构基本相似。昆虫的钠通道在几个方面不同于脊椎动物的：昆虫的钠通道在几个方面不同于脊椎动物的：与大鼠脑与大鼠脑钠钠通道相比，昆虫钠通道对通道相比，昆虫钠通道对TTXTTX阻断的敏感性大阻断的敏感性大1010倍以上，倍以上，对拟对拟除虫菊酯类氯菊酯的敏感性大除虫菊酯类氯菊酯的敏感性大100100倍以上倍以上，这是首次证明拟除，这是首次证明拟除虫菊酯类杀虫剂的选择毒性的部分原因是由于最佳靶标部位亲虫菊酯类杀虫剂的选择毒性的部分原因是由于最佳靶标部位亲和性所致。和性所致。第18页，讲稿共63张，创作于星期二 Na+通通道道是是一一个个结结合合

17、在在神神经经轴轴突突膜膜上上的的大大型型糖糖基基化化蛋蛋白白质质，存存在在关关闭闭、开开启启和和失失活活三三种种空空间间构构型型，其其构构型型之之间间的的转转变变受受神神经经膜膜电电位位变变化化的的控控制制，也也受受到到药药物物的的影影响响。钠钠通通道道功功能能包包括括选选择择性性滤滤孔孔（selectivity filter）（位位于于细细胞胞外外膜膜，允允许许适适当当大大小小和和适适当当电电荷荷的的离离子子通通过过，钠钠离离子子最最容容易易通通过过）、闸闸门门（gate）（位位于于内内膜膜，是是通通道道的的内内侧侧口口）、和和电电压压感受器感受器（sensor）（位位于于内内外外膜膜之之间

18、间，对对膜膜电电位位的的变变化化很很敏敏感感，控控制制闸闸门门的的开开闭闭），通通道道内内侧侧有有控控制制激激活活的的m闸闸门门和和控控制制失失活活的的h闸闸门门。去去极极化化时时，m闸闸门门打打开开，使使钠钠离离子子通通过过，持持续续去去极极化化则则h闸闸门门关关闭闭，极极化化时时m闸闸门门重重新新关关闭，闭，h闸门重新打开，钠通道才会对去极化再次做反应。闸门重新打开，钠通道才会对去极化再次做反应。hm第19页，讲稿共63张，创作于星期二第20页，讲稿共63张，创作于星期二 神经毒素有两种类型：阻断性的和调节性的。使通道处于开放状态，并神经毒素有两种类型：阻断性的和调节性的。使通道处于开放状

19、态，并延长通道的开放时间。延长通道的开放时间。阻断性的药物阻断性的药物:蛤蚌毒素（蛤蚌毒素（STXSTX）和河豚毒素（）和河豚毒素（TTXTTX）均是带胍基的）均是带胍基的水溶性神经毒素，带正电荷的胍基部分伸入到钠通道的狭窄部分水溶性神经毒素，带正电荷的胍基部分伸入到钠通道的狭窄部分选选择性滤孔，与钠通道壁的游离羟基相结合，毒素分子的其他部分因太大而择性滤孔，与钠通道壁的游离羟基相结合，毒素分子的其他部分因太大而堵塞了通道口，从而阻断堵塞了通道口，从而阻断Na+Na+离子流。对钠通道的激活或失活状态没有影离子流。对钠通道的激活或失活状态没有影响，也不影响闸门的开放和关闭。响，也不影响闸门的开放

20、和关闭。调节性的药物调节性的药物:碱性水溶性毒素和脂溶性神经毒素，如碱性水溶性毒素和脂溶性神经毒素，如蝎毒素蝎毒素（LqTXLqTX）、海葵毒素（）、海葵毒素（ATXATX），其作用特点是使失活过程变慢并不影响钠），其作用特点是使失活过程变慢并不影响钠通道的激活过程，它们和钠通道的结合有明显的电压依赖性，受体位点位通道的激活过程，它们和钠通道的结合有明显的电压依赖性，受体位点位于通道外口处。于通道外口处。2.2.钠离子通道的结构与功能钠离子通道的结构与功能第21页，讲稿共63张，创作于星期二 在电压门控钠通道上至少存在在电压门控钠通道上至少存在9 9个不同的神经毒素靶结合个不同的神经毒素靶结合

21、受体位点。按其在钠通道的作用方式和受体位点的结构，它们可受体位点。按其在钠通道的作用方式和受体位点的结构，它们可被分为三大类：被分为三大类：阻滞钠电导的毒素；阻滞钠电导的毒素；作用于跨膜区域内并影响电压依赖性的毒素；作用于跨膜区域内并影响电压依赖性的毒素；通过作用于胞外影响钠通道电压依赖性的毒素。通过作用于胞外影响钠通道电压依赖性的毒素。2.2.钠离子通道的结构与功能钠离子通道的结构与功能第22页，讲稿共63张，创作于星期二 *别够偶联是指一个受体位点被相应的神经毒素占据后诱导其他神经毒素在别够偶联是指一个受体位点被相应的神经毒素占据后诱导其他神经毒素在指定受体位点上的结合。正调节（指定受体位

22、点上的结合。正调节（+）指促进毒素在其他指定受体位点的结合）指促进毒素在其他指定受体位点的结合/或刺激或刺激Na+内流；（内流；（-）指削弱毒素在指定受体位点的结合。）指削弱毒素在指定受体位点的结合。第23页，讲稿共63张，创作于星期二 钙钙离离子子与与许许多多细细胞胞功功能能有有关关。在在兴兴奋奋性性细细胞胞中中，初初始始涉涉及及的的功功能能有有细细胞胞分分泌泌、细细胞胞内内移移动动、神神经经递递质质释释放放、肌肌肉肉收收缩缩、酶酶活活性性、膜膜电电位位、控控制制其其他他离离子子通通道道，最最后后涉涉及及细细胞胞毒毒性性和和死亡。死亡。细胞内钙离子浓度的调控使极为重要的。细胞内钙离子浓度的调

23、控使极为重要的。3.3.钙离子通道的结构与功能钙离子通道的结构与功能第24页，讲稿共63张，创作于星期二 Ca Ca从胞外内流透过质膜钙离子通道。从胞外内流透过质膜钙离子通道。钙钙通通道道是是一一种种膜膜结结合合蛋蛋白白，它它通通过过构构象象变变化化呈呈开开放放和和关关闭状态，从而控制闭状态，从而控制CaCa流动。流动。根根据据控控制制启启闭闭的的因因素素主主要要分分为为电电压压门门控控及及激激动动剂剂受受体体门门控通道。控通道。一般由一般由11、22、55个亚基组成。个亚基组成。3.3.钙离子通道的结构与功能钙离子通道的结构与功能第25页，讲稿共63张，创作于星期二 K K通通道道蛋蛋白白类

24、类同同于于NaNa或或CaCa通通道道中中的的一一个个同同源源结结构构，它它是是以以类类同同于于NaNa或或CaCa通通道道结结构构中中的的4 4个个亚亚基基的的四四聚聚体体起起作用。作用。4.4.钾离子通道的结构与功能钾离子通道的结构与功能第26页，讲稿共63张，创作于星期二1.1.作用于钠离子通道的杀虫剂作用于钠离子通道的杀虫剂一、一、电压门控离子通道及其毒剂电压门控离子通道及其毒剂（二）作用于电压门控离子通道的杀虫剂（二）作用于电压门控离子通道的杀虫剂4 4大类：大类：DDTDDT及其类似物、及其类似物、拟除虫菊酯类、拟除虫菊酯类、二氢吡啶类（二氢吡啶类（dihydropyrasoles

25、dihydropyrasoles）烷基胺类（烷基胺类（alkylamidesalkylamides）。）。第27页，讲稿共63张，创作于星期二（1 1）滴滴涕的作用机理滴滴涕的作用机理 该药剂中毒的鱼尸花蝇出现的症状为：兴奋性提高，身该药剂中毒的鱼尸花蝇出现的症状为：兴奋性提高，身体及运动平衡被破坏，当运动量达到最大后，体躯强烈痉挛、体及运动平衡被破坏，当运动量达到最大后，体躯强烈痉挛、颤栗，最后试虫麻痹，缓慢地死亡。解剖虫尸发现，昆虫组颤栗，最后试虫麻痹，缓慢地死亡。解剖虫尸发现，昆虫组织非常干燥，几乎完全丧失了血淋巴。织非常干燥，几乎完全丧失了血淋巴。DDTDDT中毒后，一些昆中毒后，一些

26、昆虫还具有足自断现象，且断裂下的足仍长时间收缩。虫还具有足自断现象，且断裂下的足仍长时间收缩。几丁虫还能咬掉中毒的跗足，而保护自己免于失死亡。几丁虫还能咬掉中毒的跗足，而保护自己免于失死亡。1.1.作用于钠离子通道的杀虫剂作用于钠离子通道的杀虫剂（二）作用于电压门控离子通道的杀虫剂（二）作用于电压门控离子通道的杀虫剂第28页，讲稿共63张，创作于星期二图1 DDT对家蝇和粘虫的致毒症状A 麻痹；B 死亡；C 死亡；D 兴奋；E 痉挛；F 死亡ABCDEFDDT的中毒症状的中毒症状第29页，讲稿共63张，创作于星期二 可可以以明明显显地地分分为为兴兴奋奋、痉痉挛挛、麻麻痹痹、死死亡亡共共四四个个

27、阶阶段段，且且伴伴随有体表失水、呕吐、足和触角颤抖等症状；随有体表失水、呕吐、足和触角颤抖等症状；DDT的中毒症状的中毒症状第30页，讲稿共63张，创作于星期二 DDT受体学说受体学说 酪胺酪胺 钠离子通道学说钠离子通道学说 DDT主要是作用于昆虫神经膜上的钠离子通道。主要是作用于昆虫神经膜上的钠离子通道。（1 1）滴滴涕的作用机理滴滴涕的作用机理 第31页，讲稿共63张，创作于星期二 DDT的作用是的作用是使钠离子通道打开使钠离子通道打开，延迟，延迟h门的关闭，钠不断内流，门的关闭，钠不断内流，从而使得负后电位加强，当负后电位超过了钠阈值，就会引起电从而使得负后电位加强，当负后电位超过了钠阈

28、值，就会引起电位的又一次上升，位的又一次上升，引起动作电位的重复后放引起动作电位的重复后放。动作电位重复后放使神。动作电位重复后放使神经持续兴奋，昆虫就表现出急速爬动等兴奋症状。在重复后放之后就是经持续兴奋，昆虫就表现出急速爬动等兴奋症状。在重复后放之后就是不规则的后放，有时产生一连串动作电位，有时停止，这时乃是进入痉不规则的后放，有时产生一连串动作电位，有时停止，这时乃是进入痉挛及麻痹阶段，到重复后放变弱时乃进入完全麻痹，而传导的停止既是挛及麻痹阶段，到重复后放变弱时乃进入完全麻痹，而传导的停止既是死亡的来临。死亡的来临。第32页，讲稿共63张，创作于星期二（1 1）滴滴涕的作用机理滴滴涕的

29、作用机理 Ca2+-ATP酶：酶：滴滴涕主要抑制外滴滴涕主要抑制外Ca2+-ATP酶。外酶。外Ca2+-ATP酶的作用是调节膜外酶的作用是调节膜外Ca2+的浓度，在浓度高时，酶不起作用，在浓度低时，它的作用是使膜外的的浓度，在浓度高时，酶不起作用，在浓度低时，它的作用是使膜外的钙的浓度增加。因此抑制此酶，膜外钙的浓度就降低而不能恢复。膜外部钙的浓度增加。因此抑制此酶，膜外钙的浓度就降低而不能恢复。膜外部Ca2+的浓度与轴突膜的兴奋性有关。外部的浓度与轴突膜的兴奋性有关。外部Ca2+减少时，膜的限阈降低，减少时，膜的限阈降低，因而易受刺激（即不稳定化）。实际上，这是由于因而易受刺激（即不稳定化）

30、。实际上，这是由于Ca2+的减少造成了膜外的减少造成了膜外面正电荷的降低，这样膜内对膜外的相对电位差也减小了，因此外部缺少面正电荷的降低，这样膜内对膜外的相对电位差也减小了，因此外部缺少Ca2+的轴突膜更容易去极化，也即更容易发生一系列的动作电位。滴的轴突膜更容易去极化，也即更容易发生一系列的动作电位。滴滴涕的作用是抑制了滴涕的作用是抑制了“外外Ca2+-ATP酶酶”导致轴突膜外表的导致轴突膜外表的Ca2+减少，减少，从而使得刺激更容易引起超负后电位的加强，引起重复后放。另外，从而使得刺激更容易引起超负后电位的加强，引起重复后放。另外，在神经膜受到刺激时，膜外的钙离子浓度略有减少。加强膜外的在

31、神经膜受到刺激时，膜外的钙离子浓度略有减少。加强膜外的Ca2+浓度，有抑制钠闸门被打开的作用。因此钠闸门的延迟关闭也与钙降浓度，有抑制钠闸门被打开的作用。因此钠闸门的延迟关闭也与钙降低有关。低有关。第33页，讲稿共63张，创作于星期二 DDT结合在钠通道上，延缓了钠通道的关闭，形成了动作结合在钠通道上，延缓了钠通道的关闭，形成了动作电位重复后放，从而使神经持续兴奋，昆虫就表现出兴奋症状。电位重复后放，从而使神经持续兴奋，昆虫就表现出兴奋症状。在重复后放之后就是不规则的后放，有时产生一连串动作电位，在重复后放之后就是不规则的后放，有时产生一连串动作电位，有时停止，从而导致痉挛及麻痹，到重复后放变

32、弱时乃进入完有时停止，从而导致痉挛及麻痹，到重复后放变弱时乃进入完全麻痹，而传导的停止即是死亡的来临。全麻痹，而传导的停止即是死亡的来临。DDT对多种对多种ATP酶的酶的影响是导致昆虫呕吐、颤抖的主要原因。影响是导致昆虫呕吐、颤抖的主要原因。DDTDDT的症状与作用机理之间的关系：的症状与作用机理之间的关系：第34页，讲稿共63张，创作于星期二第35页，讲稿共63张，创作于星期二型拟除虫菊酯：型拟除虫菊酯：天然除虫菊素和不含天然除虫菊素和不含CNCN基及光不稳定的拟基及光不稳定的拟除虫菊酯类化合物，处理的昆虫很快就出现高度兴奋及不协除虫菊酯类化合物，处理的昆虫很快就出现高度兴奋及不协调运动、麻

33、痹即所谓调运动、麻痹即所谓击倒击倒，但击倒时体内的药量若未达到，但击倒时体内的药量若未达到致死量时，将会苏醒，最后瘫软死亡，如丙烯菊酯和胺菊致死量时，将会苏醒，最后瘫软死亡，如丙烯菊酯和胺菊酯等。酯等。“击倒击倒”，即，即引起昆虫的快速的、可恢复的麻痹引起昆虫的快速的、可恢复的麻痹。（2 2）菊酯类杀虫药剂的作用机理菊酯类杀虫药剂的作用机理 第36页，讲稿共63张，创作于星期二型拟除虫菊酯：型拟除虫菊酯：含含CNCN基及光稳定的拟除虫菊酯类化合物基及光稳定的拟除虫菊酯类化合物，处理昆虫不出现兴奋症状，而出现运动失调以后的中毒症处理昆虫不出现兴奋症状，而出现运动失调以后的中毒症状，即很快痉挛，立

34、即进入麻痹状态，最后瘫软死亡，如状，即很快痉挛，立即进入麻痹状态，最后瘫软死亡，如氯氰菊酯、溴氰菊酯和速灭杀丁等。氯氰菊酯、溴氰菊酯和速灭杀丁等。（2 2）菊酯类杀虫药剂的作用机理菊酯类杀虫药剂的作用机理 第37页，讲稿共63张，创作于星期二图2 功夫对家蝇和粘虫的致毒症状A 痉挛，示拉出产卵器；B 痉挛，示呕吐；C 死亡；D痉挛；E 麻痹；F 死亡ABCDEF第38页，讲稿共63张，创作于星期二图3 氯氰菊酯对家蝇和粘虫的致毒症状A 痉挛，示足、翅异常；B 死亡，示腹部皱缩、翅异常；C 痉挛；D 麻痹，侧卧；E 麻痹，瘫软状；F 死亡；G 对照ACDEFGB第39页，讲稿共63张，创作于星期

35、二 型型拟拟除除虫虫菊菊酯酯可可分分为为四四个个阶阶段段：兴兴奋奋、痉痉挛挛、麻麻痹痹、死亡。死亡。型型菊菊酯酯类类杀杀虫虫药药剂剂的的典典型型中中毒毒症症状状仅仅有有痉痉挛挛、麻麻痹痹、死亡三个阶段。死亡三个阶段。菊酯类杀虫药剂的致毒症状菊酯类杀虫药剂的致毒症状第40页，讲稿共63张，创作于星期二 当当型菊酯型菊酯与神经膜上的与神经膜上的钠离子通道结合钠离子通道结合后，个别的后，个别的钠钠离子通道被菊酯变构离子通道被菊酯变构，在去极化期间使，在去极化期间使钠离子通道开启延长钠离子通道开启延长，导致钠电流和钠尾电流明显延长，延长的钠电流引起导致钠电流和钠尾电流明显延长，延长的钠电流引起负后电位

36、负后电位去极化去极化，振幅和时程增加，在负后电位去极化达到兴奋阈值时，振幅和时程增加，在负后电位去极化达到兴奋阈值时，发生发生重复后放重复后放（backfiringbackfiring），而对静息膜电位无影响，），而对静息膜电位无影响，故呈现兴奋症状。故呈现兴奋症状。重复后放时突触引起连续刺激，导致重复后放时突触引起连续刺激，导致AchAch及其它神经递及其它神经递质的大量释放，造成神经和肌肉活动的加强。质的大量释放，造成神经和肌肉活动的加强。引起这样的重复后放可引起这样的重复后放可在神经系统的各个部位发生在神经系统的各个部位发生，特别在突触的神经末端和感觉神经元，引起神经肌肉痉特别在突触的神

37、经末端和感觉神经元，引起神经肌肉痉挛产生超兴奋，使运动失调，最后麻痹死亡；挛产生超兴奋，使运动失调，最后麻痹死亡；（2 2）菊酯类杀虫药剂的作用机理菊酯类杀虫药剂的作用机理 型菊酯型菊酯第41页，讲稿共63张，创作于星期二（2 2）菊酯类杀虫药剂的作用机理菊酯类杀虫药剂的作用机理 型菊酯型菊酯第42页，讲稿共63张，创作于星期二 型拟除虫菊酯型拟除虫菊酯可使可使钠通道钠通道较长时间的较长时间的保持开放状态保持开放状态而不能失活而不能失活，改变了膜的静息电位，改变了膜的静息电位，不引起重复后放不引起重复后放，故无，故无兴奋症状。但可兴奋症状。但可引起去极化引起去极化。在神经末端去极化有在神经末端

38、去极化有3 3种效应种效应：（2 2）菊酯类杀虫药剂的作用机理菊酯类杀虫药剂的作用机理（2 2）菊酯类杀虫药剂的作用机理菊酯类杀虫药剂的作用机理 型菊酯型菊酯第43页，讲稿共63张，创作于星期二 在神经末端去极化有在神经末端去极化有3 3种效应种效应：引起阻断神经末端的轴传导，即引起阻断神经末端的轴传导，即动作电位传导的阻断动作电位传导的阻断，为早期阻断；为早期阻断；提高微兴奋性突触后电位（提高微兴奋性突触后电位（miniature excitatory miniature excitatory postsynaptic potential,mEPSPspostsynaptic potenti

39、al,mEPSPs）释放速率，引起囊泡）释放速率，引起囊泡耗尽，因此来自神经末端的神经递质最终引起耗尽，因此来自神经末端的神经递质最终引起突触传递的突触传递的阻断阻断，为后期阻断。毒性与提高，为后期阻断。毒性与提高mEPSPsmEPSPs的能力有很好的相关的能力有很好的相关性；性；可可在昆虫和脊椎动物神经肌肉连接处的神经末端引起重复在昆虫和脊椎动物神经肌肉连接处的神经末端引起重复后放后放，这种重复后放与毒性呈负相关，而与拟除虫菊酯的毒杀，这种重复后放与毒性呈负相关，而与拟除虫菊酯的毒杀能力相关。能力相关。（2 2）菊酯类杀虫药剂的作用机理菊酯类杀虫药剂的作用机理（2 2）菊酯类杀虫药剂的作用机

40、理菊酯类杀虫药剂的作用机理 型菊酯型菊酯第44页，讲稿共63张，创作于星期二 不同类型的拟除虫菊酯对钠通道的作用具有高度的立体不同类型的拟除虫菊酯对钠通道的作用具有高度的立体专一性。大多数拟除虫菊酯存在专一性。大多数拟除虫菊酯存在4 4种异构体，即（）种异构体，即（）-反式、反式、（）（）-顺式，（）顺式，（）-反式、（）反式、（）-顺式。根据胺菊酯对顺式。根据胺菊酯对钠通道作用的实验，可以证明钠通道作用的实验，可以证明只有（）只有（）-异构体对钠通异构体对钠通道是有活性的道是有活性的，而（），而（）-异构体对钠通道无活性，但它异构体对钠通道无活性，但它们可能以一种独特的方式对（）们可能以一种

41、独特的方式对（）-异构体产生拮抗作用。异构体产生拮抗作用。（2 2）菊酯类杀虫药剂的作用机理菊酯类杀虫药剂的作用机理第45页，讲稿共63张，创作于星期二 NaNa+，K K+-ATP-ATP酶酶也也是是拟拟除除虫虫菊菊酯酯类类药药剂剂的的靶靶标标之之一一。钠钠离离子子在在神神经经细细胞胞内内外外的的流流动动依依靠靠NaNa+,K,K+离离子子泵泵。NaNa+,K,K+-ATP-ATP酶酶的的基基本本功功能能是是催催化化ATPATP末末端端磷磷酸酸水水解解，并并利利用用该该反反应应产产生生的的自自由由能能来来逆逆电电化化学学梯梯度度进进行行NaNa+、K K+的的主主动动运运输输，从从而而维维持

42、持细细胞胞膜膜内内外外NaNa+、K K+离离子子浓浓度度的的相相对对恒恒定定及及渗渗透透压压的的平平衡衡，以以保保证证细细胞胞正正常常的的神神经经传传导导或或物物质质吸吸收收等等重重要要的的生生理理功功能能。当当NaNa+,K,K+-ATP-ATP酶酶受受强强烈烈的的抑抑制制时时，离离子子流流受受抑抑制制，水水被被吸吸收收，滞滞留留，引引起起各各种种谷谷氨氨酸酸盐盐及及其其他他神神经经递递质质的的释释放放，进进而而引引发发中中枢枢神神经经系系统统的的疾疾病病。Na+,K+-ATPNa+,K+-ATP酶酶的的抑抑制制剂剂是是具具有有神神经经毒毒性性的的，如如强强心心苷苷（cardiac car

43、diac glycosidesglycosides）、寡霉素（）、寡霉素（oligomasinoligomasin）。）。（2 2）菊酯类杀虫药剂的作用机理菊酯类杀虫药剂的作用机理第46页，讲稿共63张，创作于星期二拟除虫菊酯还可影响蛋拟除虫菊酯还可影响蛋白磷酸化作用，也对多白磷酸化作用，也对多种不同受体产生不同的种不同受体产生不同的作用，例如烟碱受体、作用，例如烟碱受体、乙酰胆碱受体、乙酰胆碱受体、GABAGABA受受体体-氯离子载体系统、谷氯离子载体系统、谷氨酸受体等。氨酸受体等。（2）菊酯类杀虫药剂的菊酯类杀虫药剂的作用机理作用机理 第47页，讲稿共63张，创作于星期二 型菊酯与钠通道结

44、合后延缓钠通道的关闭，使其长型菊酯与钠通道结合后延缓钠通道的关闭，使其长时间开放从而引起动作电位的重复后放，故呈现兴奋症状。时间开放从而引起动作电位的重复后放，故呈现兴奋症状。重复后放可重复后放可在神经系统的各个部位发生在神经系统的各个部位发生，引起神经肌肉痉，引起神经肌肉痉挛产生超兴奋，使运动失调，最后麻痹死亡；挛产生超兴奋，使运动失调，最后麻痹死亡；型菊酯作型菊酯作用于钠通道后，改变了膜的静息电位，用于钠通道后，改变了膜的静息电位，不引起重复后放不引起重复后放，故无兴奋症状，但可故无兴奋症状，但可引起去极化引起去极化，去极化达到兴奋阈值时，去极化达到兴奋阈值时，引起神经肌肉痉挛产生超兴奋，

45、使运动失调，表现为强烈引起神经肌肉痉挛产生超兴奋，使运动失调，表现为强烈的痉挛，但钠通道一直不关闭，则使神经传导被阻断，昆的痉挛，但钠通道一直不关闭，则使神经传导被阻断，昆虫麻痹死亡。虫麻痹死亡。菊酯类杀虫药剂致毒症状与作用机理的关系菊酯类杀虫药剂致毒症状与作用机理的关系第48页，讲稿共63张，创作于星期二与与DDTDDT的差异的差异:除虫菊酯不但对周围神经系统有作用，对于中央神除虫菊酯不但对周围神经系统有作用，对于中央神经系统也有作用，而经系统也有作用，而DDTDDT对中央神经系统无作用。对中央神经系统无作用。虽然除虫菊酯与虽然除虫菊酯与DDTDDT都作用于轴突，但除虫菊酯的都作用于轴突，但

46、除虫菊酯的作用主要是在冲动产生区作用主要是在冲动产生区(impulse generating region)(impulse generating region)，而，而DDTDDT没有这样固定没有这样固定,并且除虫菊酯似乎对感觉器官的输入神经并且除虫菊酯似乎对感觉器官的输入神经的轴突特别有效。的轴突特别有效。此外，在电生理学上发现有些小的差异。除虫菊酯及其类此外，在电生理学上发现有些小的差异。除虫菊酯及其类似物的毒理作用比似物的毒理作用比DDTDDT更为复杂，它同时具有驱避、击倒及更为复杂，它同时具有驱避、击倒及毒杀三种不同的作用。毒杀三种不同的作用。第49页，讲稿共63张，创作于星期二（3

47、 3）二氢吡啶类（）二氢吡啶类（dihydropyrasolesdihydropyrasoles）和烷基胺类）和烷基胺类（alkylamidesalkylamides）的作用机理）的作用机理二氢吡啶类：二氢吡啶类：钠通道的杀虫剂，诱导昆虫很强的麻痹作钠通道的杀虫剂，诱导昆虫很强的麻痹作用。用。N-N-烷基胺类：烷基胺类：诱发非常类似于除虫菊酯的中毒症状和死诱发非常类似于除虫菊酯的中毒症状和死亡率。是作用亡率。是作用Na+Na+通道位点通道位点2 2的激活剂，可阻断运动神经元的激活剂，可阻断运动神经元的导电性和去极化，并伴随重复发放。的导电性和去极化，并伴随重复发放。“昆虫选择性神经毒性多肽毒素

48、昆虫选择性神经毒性多肽毒素”：影响钠通道，如：影响钠通道，如亚非毒蝎亚非毒蝎(Afro-Asin buthid scorpions)(Afro-Asin buthid scorpions)的毒素、网蜘蛛的毒素、网蜘蛛（diguetia canitiesdiguetia canities）的毒素等。）的毒素等。第50页，讲稿共63张，创作于星期二二、二、乙酰胆碱激性突触及其毒剂乙酰胆碱激性突触及其毒剂 （一）乙酰胆碱激性突触（一）乙酰胆碱激性突触第51页，讲稿共63张，创作于星期二乙酰胆碱激性突触乙酰胆碱激性突触 突触传递突触传递：突触前膜接受到一个传送来的电冲动，它促使突触前膜去：突触前膜接受

49、到一个传送来的电冲动，它促使突触前膜去极化，它引起神经传递物质的释放，释放出的乙酰胆碱分子扩散在突触极化，它引起神经传递物质的释放，释放出的乙酰胆碱分子扩散在突触间隙中，四向扩散，与间隙中，四向扩散，与AChEAChE结合被分解，而与结合被分解，而与AChRAChR接触，就形成暂时的结接触，就形成暂时的结合，这个结合使突触后膜发生改变，引起膜的通导性改变，造成去极化，再由此合，这个结合使突触后膜发生改变，引起膜的通导性改变，造成去极化，再由此产生一系列的电变化，主要是一个新的动作电位的产生。产生一系列的电变化，主要是一个新的动作电位的产生。以乙酰胆碱为递质以乙酰胆碱为递质的突触叫乙酰胆碱的突触

50、叫乙酰胆碱激性突触。激性突触。AChE AChE AChRAChRAChACh第52页，讲稿共63张，创作于星期二 小泡的释放：小泡的释放：胞吐作用（胞吐作用（exocytosisexocytosis）,动作电位的去极化激活了动作电位的去极化激活了末梢的电压门控钙通道，使钙离子内流，钙离子使小泡释放递质。胞吐过末梢的电压门控钙通道，使钙离子内流，钙离子使小泡释放递质。胞吐过程是可逆的，即传递物质之后，小泡膜自行恢复而脱离突触前膜。程是可逆的，即传递物质之后，小泡膜自行恢复而脱离突触前膜。（响尾蛇毒素和黑寡妇蜘蛛毒素可阻止小泡的形成）（响尾蛇毒素和黑寡妇蜘蛛毒素可阻止小泡的形成）（一）乙酰胆碱激