注射剂的药学进展精选PPT.ppt

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1、关于注射关于注射剂的的药学学进展展第1页，讲稿共107张，创作于星期二内容内容v前言前言v常见注射用辅料的安全性和功能性常见注射用辅料的安全性和功能性v新剂型无菌和无菌保证新剂型无菌和无菌保证v结语结语第2页，讲稿共107张，创作于星期二一、前言一、前言临床意义：皮下、皮内、肌肉和静脉注射。近年来，新机型临床意义：皮下、皮内、肌肉和静脉注射。近年来，新机型发展发展v微粒：埋植用微球在临床中具有重要意义；微粒：埋植用微球在临床中具有重要意义；v脂质体：控释、缓释、靶向给药；脂质体：控释、缓释、靶向给药；v纳米制剂：靶向制剂的重要支撑。纳米制剂：靶向制剂的重要支撑。注射给药的关注：注射给药的关注：

2、v无菌性无菌性v热原或细菌内毒素热原或细菌内毒素第3页，讲稿共107张，创作于星期二给药途径和生物利用度给药途径和生物利用度AbsorbtionPlasma waterMetabolismExcretionSite of ActionTissueoralintramuscularsubcutanoustopicalintravenous第4页，讲稿共107张，创作于星期二5注射途径示意图注射途径示意图vIntravascular vIntramuscularvSubcutaneousvIntradermalvIntraarticularvIntraspinalvIntrathecalvIntr

3、acardiacvIntrasynovialvIntravaginal vIntraarterial第5页，讲稿共107张，创作于星期二常见注射部位视图常见注射部位视图subcutanouslyintramuscularlyintravenously第6页，讲稿共107张，创作于星期二皮下注射皮下注射vvAbsorption depending on blood flowAbsorption depending on blood flown nConstant&slow absorptionConstant&slow absorptionn nProlonged effectProlonged

4、 effectDrugsDrugsn nInsulinInsulinn nHeparinHeparin第7页，讲稿共107张，创作于星期二皮下注射的部位皮下注射的部位vv腹部腹部腹部腹部vv大腿大腿大腿大腿vv三角区三角区三角区三角区第8页，讲稿共107张，创作于星期二肌肉注射肌肉注射vvAbsorption depending on blood flowAbsorption depending on blood flown nRapid onset&shorter duration Rapid onset&shorter duration n nShockShockvvDrugsDrugsn

5、 nGlucagonGlucagonn nAdrenalineAdrenaline第9页，讲稿共107张，创作于星期二肌肉注射肌肉注射第10页，讲稿共107张，创作于星期二Intramuscular Injection Sites第11页，讲稿共107张，创作于星期二Intramuscular Injection Sites第12页，讲稿共107张，创作于星期二肌肉注射的优缺点肌肉注射的优缺点vvLimitationsLimitationsn nNeurovascular damageNeurovascular damagen nBleeding(eg anticoagulant therap

6、y)Bleeding(eg anticoagulant therapy)n nPainPainn nInfectionInfectionn nDelayed absorption in shockDelayed absorption in shockn nInterpretation of diagnostic testsInterpretation of diagnostic tests第13页，讲稿共107张，创作于星期二静脉注射静脉注射vvRapid immediate onsetRapid immediate onsetvvPermits titrationPermits titrat

7、ionvvAdminister slowlyAdminister slowlyvvDrugsDrugsn nMidazolamMidazolam第14页，讲稿共107张，创作于星期二静脉注射部位静脉注射部位vvPeripheralPeripheralvvCentralCentral第15页，讲稿共107张，创作于星期二静脉注射的缺点静脉注射的缺点vvLimitationsLimitationsn nMay be more difficult to obtainMay be more difficult to obtainn nIncreased risk of adverse effectsI

8、ncreased risk of adverse effectsn nRequires intravenous accessRequires intravenous accessn nInfectionInfectionn nPainPain第16页，讲稿共107张，创作于星期二过敏反应过敏反应vvDefinitionDefinitionn nImmunologically mediated reaction to antigen Immunologically mediated reaction to antigen causing systemic symptomscausing syst

9、emic symptomsvvPotentially life threateningPotentially life threateningvvFrequent AntigensFrequent Antigensn nAntibioticsAntibioticsn nLatexLatexn nAnaesthetic agents Anaesthetic agents n nColloid fluidsColloid fluids第17页，讲稿共107张，创作于星期二过敏反应过敏反应vvDiagnosisDiagnosisn nCollapseCollapsen nDifficulty Dif

10、ficulty breathingbreathingn nWheezeWheezen nAngio-oedemaAngio-oedeman nUrticariaUrticaria第18页，讲稿共107张，创作于星期二对付过敏对付过敏vvPreventionPreventionn nAvoid unnecessary drugs particularly ivAvoid unnecessary drugs particularly ivn nTake drug historyTake drug historyvvAdequate staff training and facilities Ade

11、quate staff training and facilities 第19页，讲稿共107张，创作于星期二措施措施 1Remove trigger agent Stop injection or infusion of drug Remove triggering materials Remember latex allergy Chlorhexidine Summon assistance 第20页，讲稿共107张，创作于星期二措施措施2 vvBasic life supportBasic life supportn nCheck airway,breathing,circulation

12、Check airway,breathing,circulationn nOxygenOxygenvvGive adrenaline (0.5-1mg im)Give adrenaline (0.5-1mg im)vvElevate legsElevate legsvv(Give intravenous fluids)(Give intravenous fluids)第21页，讲稿共107张，创作于星期二继续措施继续措施vvAntihistamines Antihistamines n nChlorpheniramine ivChlorpheniramine ivvvSteroids Ster

13、oids n nHydrocortisone ivHydrocortisone ivvvIntensive care unitIntensive care unitvvImmunological TestingImmunological Testing第22页，讲稿共107张，创作于星期二注射剂的危害和风险注射剂的危害和风险v无法预测：不溶性微粒、特殊反应、过敏无法预测：不溶性微粒、特殊反应、过敏v生产、使用带入：细菌、内毒素生产、使用带入：细菌、内毒素v药物、辅料选择药物、辅料选择第23页，讲稿共107张，创作于星期二注射剂的处方设计要点注射剂的处方设计要点v1、溶解度、溶解度v2、稳定性、

14、稳定性v3、配伍、配伍v4、安全性、安全性v5、无菌和内毒素、无菌和内毒素v6、。、。第24页，讲稿共107张，创作于星期二注射剂处方设计很大程度是辅料的选择注射剂处方设计很大程度是辅料的选择v1、注射用辅料的分级：聚山梨酯、注射用辅料的分级：聚山梨酯80v2、选择可以使用的辅料：、选择可以使用的辅料：PEG、Cremophor、Poloxamer、Polysorbates、Solutolv3、功能性辅料的设计：靶向性和缓释、功能性辅料的设计：靶向性和缓释第25页，讲稿共107张，创作于星期二二、注射剂常用辅料的功能性和安全性二、注射剂常用辅料的功能性和安全性v溶解、增溶溶解、增溶v功能辅料功

15、能辅料v安全性是首要的安全性是首要的第26页，讲稿共107张，创作于星期二不同来源聚山梨酯不同来源聚山梨酯8080的综合考察的综合考察v建立聚山梨酯建立聚山梨酯8080较明确的物质基础较明确的物质基础v建立物质基础与安全性之间的关系建立物质基础与安全性之间的关系第27页，讲稿共107张，创作于星期二不同来源聚山梨酯不同来源聚山梨酯8080的综合考察的综合考察物质基础检测方法：物质基础检测方法：紫外分光光度法；红外分光光度法；MALDI-TOF-MS法；安全性检测方法：安全性检测方法：溶血性实验；-氨基己糖苷酶释放实验；物质基础与安全性关系第28页，讲稿共107张，创作于星期二不同来源聚山梨酯不

16、同来源聚山梨酯8080的综合考察的综合考察v 聚山梨酯聚山梨酯8080紫外吸收图谱紫外吸收图谱Fig.1UV-visspectralofPolysorbate80第29页，讲稿共107张，创作于星期二不同来源聚山梨酯不同来源聚山梨酯8080的综合考察的综合考察v聚山梨酯聚山梨酯8080红外吸收图谱红外吸收图谱Fig.2IRspectrumof3200nm-2000nm第30页，讲稿共107张，创作于星期二不同来源聚山梨酯不同来源聚山梨酯8080的综合考察的综合考察v聚山梨酯聚山梨酯80 MALDI-TOF-MS80 MALDI-TOF-MS图谱图谱Fig.3MALDI-TOF-MSofsamp

17、le1第31页，讲稿共107张，创作于星期二不同来源聚山梨酯不同来源聚山梨酯8080的综合考察的综合考察Fig.4MALDI-TOF-MSofsample3第32页，讲稿共107张，创作于星期二不同来源聚山梨酯不同来源聚山梨酯8080的综合考察的综合考察Fig.5MALDI-TOF-MSofsample4第33页，讲稿共107张，创作于星期二不同来源聚山梨酯不同来源聚山梨酯8080的综合考察的综合考察Fig.6MALDI-TOF-MSofsample7第34页，讲稿共107张，创作于星期二不同来源聚山梨酯不同来源聚山梨酯8080的综合考察的综合考察v不同来源聚山梨酯不同来源聚山梨酯8080溶血

18、性结果溶血性结果Fig.7Theprofileofthehemolysisrate(%)第35页，讲稿共107张，创作于星期二不同来源聚山梨酯不同来源聚山梨酯8080的综合考察的综合考察v不同来源聚山梨酯不同来源聚山梨酯80-80-氨基己糖苷酶释放率考察结果氨基己糖苷酶释放率考察结果 Fig.8Thebeta-hexreleasebasedonthreeconcentrationsofPolysorbate80第36页，讲稿共107张，创作于星期二不同来源聚山梨酯不同来源聚山梨酯8080的综合考察的综合考察v小结：小结：v紫外光谱对聚山梨酯紫外光谱对聚山梨酯8080鉴别能力较强鉴别能力较强v红

19、外光谱对聚山梨酯红外光谱对聚山梨酯8080鉴别能力较弱鉴别能力较弱v聚山梨酯聚山梨酯8080的的MALDI-TOF-MSMALDI-TOF-MS图谱的峰型基本呈图谱的峰型基本呈两个两个“钟罩型钟罩型”分子峰，但分子量分布呈显著差异。分子峰，但分子量分布呈显著差异。v不同来源聚山梨酯不同来源聚山梨酯8080溶血性和致敏性具有差异溶血性和致敏性具有差异v低分子量物质与聚山梨酯低分子量物质与聚山梨酯8080的溶血性和致敏性存在相关的溶血性和致敏性存在相关性。性。第37页，讲稿共107张，创作于星期二不同母体聚山梨酯不同母体聚山梨酯8080的综合考察的综合考察v不同母体结构聚山梨酯不同母体结构聚山梨酯

20、8080的鉴别和表征的鉴别和表征v不同母体结构聚山梨酯不同母体结构聚山梨酯8080的安全性考察的安全性考察v不同母体结构聚山梨酯不同母体结构聚山梨酯8080的功能性考察的功能性考察第38页，讲稿共107张，创作于星期二不同母体聚山梨酯不同母体聚山梨酯8080的综合考察的综合考察（R=CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7COOH）w+x+y+z=20Fig.9SynthesisofPolysorbate80Fig.10Structuresofcyclicsorbitol-derivedethers第39页，讲稿共107张，创作于星期二不同母体聚山梨酯不同母体聚山梨酯8080的综合考察的综合考

21、察1H-HMR法法UV-vis法法MALDI-TOF-MS法法HPLC法法不同母体结构的鉴别与表征不同母体结构的鉴别与表征第40页，讲稿共107张，创作于星期二不同母体聚山梨酯不同母体聚山梨酯8080的综合考察的综合考察v不同母体结构聚山梨酯不同母体结构聚山梨酯8080的紫外吸收图谱的紫外吸收图谱Fig.11UV-visspectralofpolysorbate80baseondifferentmatrixstructures第41页，讲稿共107张，创作于星期二不同母体聚山梨酯不同母体聚山梨酯8080的综合考察的综合考察v不同母体结构聚山梨酯不同母体结构聚山梨酯8080的的MALDI-TOF

22、-MSMALDI-TOF-MS检测结果检测结果Fig.12MALDI-TOF-MSofthePOI（2#）第42页，讲稿共107张，创作于星期二不同母体聚山梨酯不同母体聚山梨酯8080的综合考察的综合考察Fig.13MALDI-TOF-MSofthePOS（3#）第43页，讲稿共107张，创作于星期二不同母体聚山梨酯不同母体聚山梨酯8080的综合考察的综合考察v不同母体结构聚山梨酯不同母体结构聚山梨酯8080的的1 1H-NMRH-NMR检测检测Fig.141H-NMRofPOS（3#）第44页，讲稿共107张，创作于星期二不同母体聚山梨酯不同母体聚山梨酯8080的综合考察的综合考察Fig.1

23、51H-NMRofPOI（2#）第45页，讲稿共107张，创作于星期二不同母体聚山梨酯不同母体聚山梨酯8080的综合考察的综合考察v不同母体结构聚山梨酯不同母体结构聚山梨酯8080的的HPLCHPLC考察考察Fig.16HPLCofsample2#第46页，讲稿共107张，创作于星期二不同母体聚山梨酯不同母体聚山梨酯8080的综合考察的综合考察Fig.17HPLCofsample3#第47页，讲稿共107张，创作于星期二不同母体聚山梨酯不同母体聚山梨酯8080的综合考察的综合考察Fig.18HPLCofsample1#第48页，讲稿共107张，创作于星期二不同母体聚山梨酯不同母体聚山梨酯808

24、0的综合考察的综合考察Fig.19HPLCofsample4#第49页，讲稿共107张，创作于星期二不同母体聚山梨酯不同母体聚山梨酯8080的综合考察的综合考察溶血性溶血性致敏性致敏性细胞毒性细胞毒性不同母体结构成分的安全性不同母体结构成分的安全性第50页，讲稿共107张，创作于星期二不同母体聚山梨酯不同母体聚山梨酯8080的综合考察的综合考察v不同母体结构聚山梨酯不同母体结构聚山梨酯8080的溶血性考察的溶血性考察Fig.20Theprofileofthehemolysisrate第51页，讲稿共107张，创作于星期二不同母体聚山梨酯不同母体聚山梨酯8080的综合考察的综合考察v不同母体结构

25、聚山梨酯不同母体结构聚山梨酯8080致敏性考察致敏性考察Fig.21Thebeta-hexreleaseofPOI&POSat1%and3%concentration第52页，讲稿共107张，创作于星期二不同母体聚山梨酯不同母体聚山梨酯8080的综合考察的综合考察v不同母体结构聚山梨酯不同母体结构聚山梨酯8080细胞毒性考察细胞毒性考察Fig.22CytotoxicityofthePOSandPOI第53页，讲稿共107张，创作于星期二不同母体聚山梨酯不同母体聚山梨酯8080的综合考察的综合考察增溶特性比较增溶特性比较最大载药量比较最大载药量比较CMC值测定值测定不同母体结构功能性考察（不同母

26、体结构功能性考察（CQAs）第54页，讲稿共107张，创作于星期二不同母体聚山梨酯不同母体聚山梨酯8080的综合考察的综合考察v不同母体结构聚山梨酯不同母体结构聚山梨酯8080增容特性考察增容特性考察Fig.231H-NMRspectraofDocetaxel第55页，讲稿共107张，创作于星期二不同母体聚山梨酯不同母体聚山梨酯8080的综合考察的综合考察Fig.241H-NMRspectraofPOS-Docetaxel第56页，讲稿共107张，创作于星期二不同母体聚山梨酯不同母体聚山梨酯8080的综合考察的综合考察Fig.251H-NMRspectraofPOI-Docetaxel第57页

27、，讲稿共107张，创作于星期二不同母体聚山梨酯不同母体聚山梨酯8080的综合考察的综合考察v不同母体结构聚山梨酯不同母体结构聚山梨酯8080最大载药量考察最大载药量考察m(ps-80):m(DTX)Loading RatePOSPOI5：127.53%25.1%15：189.28%68.92%25：19762%87.95%Tab.1Maximumloadingrateinspectionofpolysorbate80第58页，讲稿共107张，创作于星期二不同母体聚山梨酯不同母体聚山梨酯8080的综合考察的综合考察v山梨醇母体结构聚山梨酯山梨醇母体结构聚山梨酯80的的CMC考察考察Fig.26C

28、MCofthePOS第59页，讲稿共107张，创作于星期二不同母体聚山梨酯不同母体聚山梨酯8080的综合考察的综合考察v小结小结v对不同母体结构聚山梨酯对不同母体结构聚山梨酯8080进行了成分的鉴定和分析进行了成分的鉴定和分析v异山梨醇酐母体结构组分具有极强致敏性和溶血性异山梨醇酐母体结构组分具有极强致敏性和溶血性v山梨醇母体结构组分功能性未受影响山梨醇母体结构组分功能性未受影响第60页，讲稿共107张，创作于星期二不同母体聚山梨酯不同母体聚山梨酯8080的综合考察的综合考察山梨醇为母体结构山梨醇为母体结构的聚山梨酯的聚山梨酯80山梨醇为母体结构聚山梨酯山梨醇为母体结构聚山梨酯80更适合用于注

29、射更适合用于注射致敏性低致敏性低溶血性低溶血性低较低细胞毒性较低细胞毒性增溶特性良好增溶特性良好最大载药量更高最大载药量更高CMC值与市售相似值与市售相似第61页，讲稿共107张，创作于星期二聚山梨酯聚山梨酯8080致敏机制的初步探讨致敏机制的初步探讨v渗透压差异渗透压差异v与蛋白质络合产生异常胶束行为与蛋白质络合产生异常胶束行为第62页，讲稿共107张，创作于星期二聚山梨酯聚山梨酯8080致敏机制的初步探讨致敏机制的初步探讨Fig.27Theosmoticpressureresultsofsixsamples第63页，讲稿共107张，创作于星期二聚山梨酯聚山梨酯8080致敏机制的初步探讨致敏

30、机制的初步探讨Fig.28GrainsizeofthePOS第64页，讲稿共107张，创作于星期二聚山梨酯聚山梨酯8080致敏机制的初步探讨致敏机制的初步探讨Fig.29GrainsizeoftheBSA第65页，讲稿共107张，创作于星期二聚山梨酯聚山梨酯8080致敏机制的初步探讨致敏机制的初步探讨Fig.30GrainsizeofthePOS-BSA第66页，讲稿共107张，创作于星期二聚山梨酯聚山梨酯8080致敏机制的初步探讨致敏机制的初步探讨Fig.31Twopossible“necklaceandbead”structuresofprotein-surfactantcomplexes

31、第67页，讲稿共107张，创作于星期二聚山梨酯聚山梨酯8080致敏机制的初步探讨致敏机制的初步探讨v小结小结v聚山梨酯聚山梨酯80引起的不良反应并非由渗透压差异导致引起的不良反应并非由渗透压差异导致v聚山梨酯聚山梨酯80引起的不良反应可能是由于其与蛋白发生相引起的不良反应可能是由于其与蛋白发生相互作用而导致。互作用而导致。第68页，讲稿共107张，创作于星期二三、新剂型的无菌保证和细菌内毒素三、新剂型的无菌保证和细菌内毒素v满足基本要求满足基本要求v稳定性和无菌的平衡稳定性和无菌的平衡第69页，讲稿共107张，创作于星期二微粒或纳米制剂灭菌技术微粒或纳米制剂灭菌技术特点和要求：特点和要求：v必

32、须除去所有微生物必须除去所有微生物v可控性：需要论证可控性：需要论证v对药物无影响（稳定性和质量）对药物无影响（稳定性和质量）技术、方法包括：技术、方法包括：v热压灭菌热压灭菌v辐射灭菌辐射灭菌v过滤除菌过滤除菌第70页，讲稿共107张，创作于星期二滤过除菌滤过除菌v优点：无需过多的热量和辐射产生的不可逆的破坏优点：无需过多的热量和辐射产生的不可逆的破坏v缺点：受微粒的大小限制。当微粒大于缺点：受微粒的大小限制。当微粒大于200nm是就不适是就不适合这种方法合这种方法,200nm一下认为合适。同样对于粘性的微一下认为合适。同样对于粘性的微粒也不适合粒也不适合 第71页，讲稿共107张，创作于星

33、期二热压灭菌热压灭菌 v灭菌可靠。灭菌可靠。v主要可能会影响活性成分或微粒材料的降解。主要可能会影响活性成分或微粒材料的降解。多聚体纳米粒倾向于降解，在升高的温度下其多聚体纳米粒倾向于降解，在升高的温度下其较低的玻璃转化温度和包含一些表面修饰物。较低的玻璃转化温度和包含一些表面修饰物。v纳米粒会导致粒径的增加。纳米粒会导致粒径的增加。v热导致的凝结和絮凝，与辅料及表面修饰的分散热导致的凝结和絮凝，与辅料及表面修饰的分散介质在其昙点（介质在其昙点（the cloud point of surfactant）以上直接有关。）以上直接有关。第72页，讲稿共107张，创作于星期二g g射线射线辐射灭菌

34、辐射灭菌优点：已被欧洲药典接受的一种有效的方法。主要优点是高优点：已被欧洲药典接受的一种有效的方法。主要优点是高的穿透能力和均匀的热量分布尤其对于对热敏感的材料。的穿透能力和均匀的热量分布尤其对于对热敏感的材料。同样可以确保灭菌的均一性，常用来有包装的产品，这样同样可以确保灭菌的均一性，常用来有包装的产品，这样可以避免进一步的细菌感染可以避免进一步的细菌感染。缺点：可能会对药物传递系统产生不良影响。能量在转移过缺点：可能会对药物传递系统产生不良影响。能量在转移过程会导致共价键的断裂和自由基的产生，反过来导致材料程会导致共价键的断裂和自由基的产生，反过来导致材料的降解或产生有毒的物质。的降解或产

35、生有毒的物质。第73页，讲稿共107张，创作于星期二射线灭菌在微囊、纳米囊灭菌中的应用射线灭菌在微囊、纳米囊灭菌中的应用（一）（一）射线灭菌法：射线灭菌法：v什么是什么是射线灭菌射线灭菌v射线灭菌的原理射线灭菌的原理v射线灭菌的优点射线灭菌的优点v射线灭菌适用于哪些材料的灭菌射线灭菌适用于哪些材料的灭菌第74页，讲稿共107张，创作于星期二射线灭菌法射线灭菌法射线灭菌是以放射性同位素（射线灭菌是以放射性同位素（60Co或或137Cs）放射的）放射的射线杀菌的方法。射线杀菌的方法。灭菌原理是灭菌原理是射线具有较高的能量，能使受辐射物质内部的射线具有较高的能量，能使受辐射物质内部的原子和分子产生电

36、离，从而产生一系列直接和间接的物理、原子和分子产生电离，从而产生一系列直接和间接的物理、化学和生物反应。这些反应使生物分子的内部发生复杂的分化学和生物反应。这些反应使生物分子的内部发生复杂的分解和聚合，破坏和改变了生物分子的内部结构（特别是解和聚合，破坏和改变了生物分子的内部结构（特别是DNA），从而起到了抑制或杀死微生物的效应。），从而起到了抑制或杀死微生物的效应。第75页，讲稿共107张，创作于星期二射线灭菌的优点和适用范围射线灭菌的优点和适用范围v由于由于射线的能量大，穿透力强等特点，辐射灭菌与高温湿射线的能量大，穿透力强等特点，辐射灭菌与高温湿热、环氧乙烷等其他医疗器械常用的灭菌方式相

37、比，具有可热、环氧乙烷等其他医疗器械常用的灭菌方式相比，具有可在室温下进行，可用于热敏感材料，穿透力强，杀菌均匀彻在室温下进行，可用于热敏感材料，穿透力强，杀菌均匀彻底，灭菌无残留毒物，速度快，操作简便，稳定可靠，可连底，灭菌无残留毒物，速度快，操作简便，稳定可靠，可连续作业，经济省力等特点续作业，经济省力等特点 v射线灭菌适合于维生素、抗生素、激素、肝素、羊射线灭菌适合于维生素、抗生素、激素、肝素、羊肠线、医疗器械、高分子材料等的灭菌。肠线、医疗器械、高分子材料等的灭菌。第76页，讲稿共107张，创作于星期二射线灭菌在微粒、纳米粒制剂中的应用射线灭菌在微粒、纳米粒制剂中的应用微粒、纳米粒通常

38、难以采用热压灭菌，无菌操作代价高，微粒、纳米粒通常难以采用热压灭菌，无菌操作代价高，而且不易保证。而且不易保证。第77页，讲稿共107张，创作于星期二vPBCA(聚氰基丙烯酸正丁酯聚氰基丙烯酸正丁酯)纳米粒灭菌方法纳米粒灭菌方法灭菌方法PBCA的性质产生的影响热压灭菌(121,10min)对热敏感聚集和沉降，对稳定性产生不可逆转的损害化学灭菌(60的甲醛气体)同上同上射线灭菌可耐受？过滤灭菌和无菌操作100nm可耐受第78页，讲稿共107张，创作于星期二射线灭菌对微粒、纳米粒的影响射线灭菌对微粒、纳米粒的影响1、柔红霉素、柔红霉素PBCA纳米粒粒径、聚纳米粒粒径、聚合物分子量、主药的影响：合物

39、分子量、主药的影响：第79页，讲稿共107张，创作于星期二对对PBCA分子量的影响分子量的影响v以以25 kGy的辐射剂量照射粒后，未见的辐射剂量照射粒后，未见PBCA的分子量分布有显著的变的分子量分布有显著的变化。以化。以35 kGy照射后，分子量从照射后，分子量从2000变变3000。第80页，讲稿共107张，创作于星期二对主药柔红霉素的影响：在对主药柔红霉素的影响：在35KGY辐射下，未键明辐射下，未键明显杂质增加显杂质增加第81页，讲稿共107张，创作于星期二2、对、对PLGA微球的载药率、粒径、聚合物、微球的载药率、粒径、聚合物、释放度的影响释放度的影响v阿昔洛韦阿昔洛韦PLGA微球

40、微球平均载药率射线灭菌前70.982.36%射线灭菌后70.862.15%平均粒径射线灭菌前46.3812.79m射线灭菌后45.4713.36m第82页，讲稿共107张，创作于星期二对微球结构的影响对微球结构的影响第83页，讲稿共107张，创作于星期二对阿昔洛韦对阿昔洛韦PLGA微球释放度的影响微球释放度的影响第84页，讲稿共107张，创作于星期二相似因子计算结果第85页，讲稿共107张，创作于星期二射线灭菌对射线灭菌对PLGA微球的不利影响微球的不利影响及解决方法及解决方法射线对于射线对于PLGA聚合物的影响已有很多人进行了研究，聚合物的影响已有很多人进行了研究，最常见的影响是影响聚合物理

41、化性质，如交联，链最常见的影响是影响聚合物理化性质，如交联，链断裂，生成自由基以及分子量的降低断裂，生成自由基以及分子量的降低研究发现：对分子量高的研究发现：对分子量高的PLGA影响大；温度低时影响影响大；温度低时影响小。小。第86页，讲稿共107张，创作于星期二 干冰可以保护干冰可以保护PLGA微球免受微球免受射线灭菌的不利影响射线灭菌的不利影响第87页，讲稿共107张，创作于星期二第88页，讲稿共107张，创作于星期二 未用干冰保护的样品在辐射时的玻璃化温度未用干冰保护的样品在辐射时的玻璃化温度(Tg)(35.28 C)明显要比保护的样品明显要比保护的样品低低(40.39 C)第89页，讲

42、稿共107张，创作于星期二第90页，讲稿共107张，创作于星期二热压灭菌和无菌操作在微粒制剂、纳米制剂中的应用热压灭菌和无菌操作在微粒制剂、纳米制剂中的应用v主要用于耐热辅料在使用前的灭菌；主要用于耐热辅料在使用前的灭菌；v卵磷脂稳定化修饰的固体脂质纳米粒；卵磷脂稳定化修饰的固体脂质纳米粒；v含有含有Poloxamer 类稳定剂的纳米粒采用类稳定剂的纳米粒采用121oC 灭菌灭菌时不适用，因为该温度接近其临界絮凝温度。时不适用，因为该温度接近其临界絮凝温度。第91页，讲稿共107张，创作于星期二无菌操作无菌操作v无菌操作在纳米粒、微粒纳制剂中适用较多；无菌操作在纳米粒、微粒纳制剂中适用较多；v

43、成本高；成本高；v脂质体生产：多泡脂质体脂质体生产：多泡脂质体v微粒制剂和纳米制剂微粒制剂和纳米制剂第92页，讲稿共107张，创作于星期二多泡脂质体的制备流程第93页，讲稿共107张，创作于星期二滤过灭菌法在微粒和纳米粒制剂中的应用滤过灭菌法在微粒和纳米粒制剂中的应用原理原理优点优点局限局限适用范围适用范围应用应用第94页，讲稿共107张，创作于星期二原理原理v滤过灭菌是通过一种物理截留的方法除去微生物的方法。滤过灭菌是通过一种物理截留的方法除去微生物的方法。它利用不同粒径的药物与微生物通过一定的孔径实现分它利用不同粒径的药物与微生物通过一定的孔径实现分离灭菌。离灭菌。第95页，讲稿共107张

44、，创作于星期二优点优点滤过灭菌法与蒸汽灭菌和滤过灭菌法与蒸汽灭菌和射线灭菌相比优点：射线灭菌相比优点：v安全（无有毒物质产生）安全（无有毒物质产生）v有效（不影响有效（不影响DDS）第96页，讲稿共107张，创作于星期二局限局限v膜对纳米药物吸附：由于药物要通过滤过膜或其他滤过介质，膜对纳米药物吸附：由于药物要通过滤过膜或其他滤过介质，其会对药物尤其是纳米微粒产生吸收，造成纳米粒的损失其会对药物尤其是纳米微粒产生吸收，造成纳米粒的损失v药物受限制：对于微粒粒径和微生物大小相似的药物，药物受限制：对于微粒粒径和微生物大小相似的药物，滤过法不能起到理想的灭菌效果。对没有合适溶剂进行滤过法不能起到理

45、想的灭菌效果。对没有合适溶剂进行滤过的药物不合适滤过的药物不合适v灭菌不彻底：一般滤过灭菌用的是灭菌不彻底：一般滤过灭菌用的是0.2m的滤膜不能的滤膜不能通过物理截留的方法除去微生物的内毒素和病毒通过物理截留的方法除去微生物的内毒素和病毒第97页，讲稿共107张，创作于星期二适用范围适用范围v遇高温、射线发生分解的药物遇高温、射线发生分解的药物v遇高温、射线其形态变化的药物遇高温、射线其形态变化的药物v通常粒径应小于通常粒径应小于200nm。例如，过滤灭菌仅适合于粒。例如，过滤灭菌仅适合于粒径在径在200nm以下的脂质体以及低粘度的分散相，且以下的脂质体以及低粘度的分散相，且需较高的压力（需较

46、高的压力（25kg/cm2）。也有文献报道在高于）。也有文献报道在高于相转变温度的温度下过滤，由于脂质膜在液晶态下柔性相转变温度的温度下过滤，由于脂质膜在液晶态下柔性增加，大于增加，大于0.2m的脂质体也能滤过。的脂质体也能滤过。第98页，讲稿共107张，创作于星期二应用应用v各国药典对滤过灭菌做了规定：各国药典对滤过灭菌做了规定：其中其中BP和和USP规定一般用规定一般用0.2m的滤膜的滤膜（Sterilizing filter membranes），孔径为，孔径为0.22m。USP/BP等还规定在不能用等还规定在不能用0.2m滤膜的紧滤膜的紧急情况下可以用急情况下可以用0.45m的滤膜。的

47、滤膜。中国药典规定滤膜的孔径不得超过中国药典规定滤膜的孔径不得超过0.22m。第99页，讲稿共107张，创作于星期二v应用举例（应用举例（包有卟啉药物的纳米粒的灭菌包有卟啉药物的纳米粒的灭菌)纳米粒悬浊液液纳米粒悬浊液液 0.45m滤膜滤膜(Bacterial filter membranes)0.22m滤膜滤膜(Sterilizing filter membranes)第100页，讲稿共107张，创作于星期二微粒和纳米粒灭菌验证微粒和纳米粒灭菌验证第101页，讲稿共107张，创作于星期二药物灭菌的效果药物灭菌的效果vUSP、BP、JP等均规定对灭菌的检查采用膜滤过法。等均规定对灭菌的检查采用

48、膜滤过法。影响因素：影响因素：药物、溶剂、流速、压力、滤膜特性等。药物、溶剂、流速、压力、滤膜特性等。第102页，讲稿共107张，创作于星期二检查方法检查方法v采用灭菌滤膜采用灭菌滤膜v菌种选择菌种选择（Serratia marcescens or Ps.diminuta）v溶剂的配制溶剂的配制v压力采用由低到高压力采用由低到高v结果处理结果处理第103页，讲稿共107张，创作于星期二结果处理结果处理vLRV=lgNo-lgNNo：产品灭菌前的微生物量：产品灭菌前的微生物量N：产品灭菌后的微生物量产品灭菌后的微生物量根据药典对根据药典对0.22g孔径滤膜，要求孔径滤膜，要求1c的滤膜的的滤膜的LRV应不小于应不小于7。第105页，讲稿共107张，创作于星期二结语结语v1、注射剂的安全性放第一位、注射剂的安全性放第一位v2、灭菌是注射用微粒或纳米粒制剂的重要环节，无菌是、灭菌是注射用微粒或纳米粒制剂的重要环节，无菌是其质量可控性的重要指标；其质量可控性的重要指标；v3、无菌辅料和注射液问题；、无菌辅料和注射液问题；第106页，讲稿共107张，创作于星期二感谢大家观看第107页，讲稿共107张，创作于星期二