拟胆碱药和抗胆碱药药学精选PPT.ppt
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1、关于拟胆碱药和抗胆碱药药学第1页,讲稿共46张,创作于星期一引言引言 u 胆碱能神经冲动到达神经末梢时,释放出乙酰胆碱能神经冲动到达神经末梢时,释放出乙酰胆碱(胆碱(Acetylcholine,ACh),),和效应器细胞和效应器细胞膜上的胆碱受体结合,产生相应的生理效应。膜上的胆碱受体结合,产生相应的生理效应。第2页,讲稿共46张,创作于星期一胆碱受体:胆碱受体:u位于副交感神位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞经节后纤维所支配的效应器细胞膜上的胆碱受体,对毒蕈碱(膜上的胆碱受体,对毒蕈碱(Muscarine)较为敏)较为敏感,称为毒蕈碱受体(感,称为毒蕈碱受体(M受体);受体);u位于神
2、经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体,对烟碱(体,对烟碱(Nicotine)比较敏感,称为烟碱受体)比较敏感,称为烟碱受体(N受体)。受体)。第3页,讲稿共46张,创作于星期一uM受体广泛分布于中枢和周围神经系统,受体广泛分布于中枢和周围神经系统,近年来近年来发现其有不同的亚型发现其有不同的亚型(M1M5)。)。uM1受体主要分布于大脑皮层、海马、纹状体和周受体主要分布于大脑皮层、海马、纹状体和周围神经节,与传递神经元的兴奋冲动有关,包含大围神经节,与传递神经元的兴奋冲动有关,包含大脑的各种功能,如唤醒、注意、情绪激动反应和运脑的各种功能,如唤醒、注意、情绪
3、激动反应和运动功能的调节,特别是能调节记忆和学习方面的高动功能的调节,特别是能调节记忆和学习方面的高级认识过程。级认识过程。uN受体分为受体分为N1受体和受体和N2受体。受体。第4页,讲稿共46张,创作于星期一u拟胆碱药是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物,拟胆碱药是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物,用于治疗胆碱能神经系统兴奋性低下引起的疾病。用于治疗胆碱能神经系统兴奋性低下引起的疾病。u抗胆碱药主要为胆碱受体拮抗剂,即和胆碱受抗胆碱药主要为胆碱受体拮抗剂,即和胆碱受体有高度亲和力,但是无内在活性,从而阻断体有高度亲和力,但是无内在活性,从而阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用,用于治疗因乙酰胆碱与
4、胆碱受体的相互作用,用于治疗因胆碱能神经系统过度兴奋所造成的疾病。胆碱能神经系统过度兴奋所造成的疾病。第5页,讲稿共46张,创作于星期一第一节第一节 拟胆碱药拟胆碱药u胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂u胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂(Cholinergic Agents)第6页,讲稿共46张,创作于星期一一、一、胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂(Cholinoceptor Agonists)第7页,讲稿共46张,创作于星期一u乙乙酰胆碱对酰胆碱对M受体和受体和N受体都有激动作用,无选受体都有激动作用,无选择性,副作用多;择性,副作用多;u乙酰胆碱为季铵化合物,不易通过生物膜,因乙酰胆碱为季铵化合物,不易
5、通过生物膜,因而生物利用度极低;而生物利用度极低;u乙酰胆碱的化学稳定性差,在体内易被酯酶水乙酰胆碱的化学稳定性差,在体内易被酯酶水解而失活。解而失活。乙酰胆碱本身不能成为治疗药物乙酰胆碱本身不能成为治疗药物第8页,讲稿共46张,创作于星期一u胆碱受体激动剂大多以乙酰胆胆碱受体激动剂大多以乙酰胆碱为先导化合物设计开发出的合碱为先导化合物设计开发出的合成药物,性质较稳定,且对受体成药物,性质较稳定,且对受体有较高的选择性。有较高的选择性。第9页,讲稿共46张,创作于星期一卡巴胆碱卡巴胆碱 (Carbachol Chloride)u对对胆碱酯酶较稳定,作用强而持久,可以口服;胆碱酯酶较稳定,作用强
6、而持久,可以口服;u为完全拟胆碱药为完全拟胆碱药(既作用于(既作用于M受体,也作用受体,也作用N受体),因而毒副反应较大,临床仅用于青光眼受体),因而毒副反应较大,临床仅用于青光眼的治疗。的治疗。第10页,讲稿共46张,创作于星期一 毛果云香碱毛果云香碱(Pilocarpine)u具有具有M受体激动作用,受体激动作用,对汗腺、唾液腺的作对汗腺、唾液腺的作用特别强,有缩小瞳孔和降低眼压作用;用特别强,有缩小瞳孔和降低眼压作用;u临床用其硝酸盐制成滴眼液,主要用于缓解或临床用其硝酸盐制成滴眼液,主要用于缓解或消除青光眼的各种症状。消除青光眼的各种症状。第11页,讲稿共46张,创作于星期一u早老性痴
7、呆症(又称阿尔茨海默病,早老性痴呆症(又称阿尔茨海默病,Alzheimers disease,AD,)是老年人群中常见和多发的智能,)是老年人群中常见和多发的智能障碍综合症,发病率仅次于心脑血管疾病和癌障碍综合症,发病率仅次于心脑血管疾病和癌症。症。u早老性痴呆症的认知减退归因于大脑皮层胆碱神经早老性痴呆症的认知减退归因于大脑皮层胆碱神经元的变性,使中枢乙酰胆碱的释放明显降低,突触后元的变性,使中枢乙酰胆碱的释放明显降低,突触后M1受体处于刺激不足的状态。受体处于刺激不足的状态。u选择性选择性M1受体激动剂已被认为是较有前途的抗痴受体激动剂已被认为是较有前途的抗痴呆药物的主要类型之一。呆药物的
8、主要类型之一。第12页,讲稿共46张,创作于星期一二、乙酰胆碱酯酶抑制剂二、乙酰胆碱酯酶抑制剂Acetylcholinesterase Inhibitors,AChEIsu进入突触间隙的乙酰胆碱进入突触间隙的乙酰胆碱大部分被神经末梢重大部分被神经末梢重摄取,另一小部分会被乙酰胆碱酯酶摄取,另一小部分会被乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase,AChE)迅速催化水解而失)迅速催化水解而失去活性。去活性。u乙酰胆碱酯酶抑制剂通过抑制乙酰胆碱酯酶抑制剂通过抑制AChE,延缓乙酰胆延缓乙酰胆碱水解的速度,使乙酰胆碱在突触处的浓度增碱水解的速度,使乙酰胆碱在突触处的浓度增高,增强并延长了
9、乙酰胆碱的作用。高,增强并延长了乙酰胆碱的作用。第13页,讲稿共46张,创作于星期一u属于属于间接拟胆碱药,临床上主要用于间接拟胆碱药,临床上主要用于治疗青光眼和重症肌无力症,还可用于治疗青光眼和重症肌无力症,还可用于解除有机磷中毒等。解除有机磷中毒等。u近年来开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制近年来开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂主要用于抗老年性痴呆。剂主要用于抗老年性痴呆。第14页,讲稿共46张,创作于星期一乙酰胆碱酯酶抑制剂的分类乙酰胆碱酯酶抑制剂的分类u可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂(Reversible AChEIs)u不可逆的胆碱酯酶抑制剂不可逆的胆碱酯酶抑制剂(Irreve
10、rsible AChEIs)第15页,讲稿共46张,创作于星期一 毒扁豆碱毒扁豆碱Physostigmineu西西非洲出产的毒扁豆中提取的一种生物碱,非洲出产的毒扁豆中提取的一种生物碱,为为可逆的胆碱酯酶抑制剂。可逆的胆碱酯酶抑制剂。u拟胆碱作用比乙酰胆碱大拟胆碱作用比乙酰胆碱大300倍,曾在临床倍,曾在临床上使用多年,用于青光眼的治疗。上使用多年,用于青光眼的治疗。u由于天然资源有限、水溶液很不稳定、毒由于天然资源有限、水溶液很不稳定、毒性较大等,现已少用。性较大等,现已少用。第16页,讲稿共46张,创作于星期一对毒扁豆碱进行结构改造发现:对毒扁豆碱进行结构改造发现:u 三三环结构并不是必需
11、的,可以用芳香胺代替环结构并不是必需的,可以用芳香胺代替;u 引入季铵离子可以增强其与胆碱酯酶的结合,引入季铵离子可以增强其与胆碱酯酶的结合,同时可降低中枢作用同时可降低中枢作用;u 将酯基水解后则失去抑酶活性,因此甲氨基甲酸酯部将酯基水解后则失去抑酶活性,因此甲氨基甲酸酯部分是抑酶活性所必需。分是抑酶活性所必需。u N-甲基氨基甲酸酯不够稳定,易水解,改成甲基氨基甲酸酯不够稳定,易水解,改成N,N-二二甲基氨基甲酸酯,则稳定性增加,不易水解。甲基氨基甲酸酯,则稳定性增加,不易水解。第17页,讲稿共46张,创作于星期一 溴新斯的明溴新斯的明Neostigmine Bromide u毒扁豆碱的合
12、成代用品;毒扁豆碱的合成代用品;u为可逆性胆碱酯酶抑制剂;为可逆性胆碱酯酶抑制剂;u临床用于重症肌无力及手术后腹气胀及临床用于重症肌无力及手术后腹气胀及尿潴留等。尿潴留等。第18页,讲稿共46张,创作于星期一u 开开发发新新型型的的胆胆碱碱酯酯酶酶抑抑制制剂剂是是寻寻找找抗抗老年痴呆药的研究热点;老年痴呆药的研究热点;u近近年年来来,相相继继有有许许多多新新型型的的抗抗胆胆碱碱酯酯酶酶药药被被开开发发出出来来,仍仍属属于于可可逆逆性性胆胆碱碱酯酯酶酶抑抑制制剂剂,用用于于治治疗疗和和减减轻轻阿阿尔尔茨茨海默病的某些症状。海默病的某些症状。第19页,讲稿共46张,创作于星期一第二节第二节 抗胆碱
13、药抗胆碱药Anticholinergic Agents根根据据药药物物对对胆胆碱碱受受体体亚亚型型选选择择性性的的不不同同,抗抗胆胆碱碱药药可可分分为为M受受体体拮拮抗抗剂剂、N1受受体体拮抗剂和拮抗剂和N2受体拮抗剂。受体拮抗剂。第20页,讲稿共46张,创作于星期一u可可逆逆性性阻阻断断节节后后胆胆碱碱能能神神经经支支配配的的效效应应器器上上的的M受受体体,呈呈现现散散大大瞳瞳孔孔、加加快快心心率率、抑抑制制腺腺体体分分泌泌、松松弛弛支支气气管管和和胃胃肠肠道道平平滑滑肌肌等等作作用用。临临床床上上主主要要用用于解痉止痛,也可散瞳。于解痉止痛,也可散瞳。u按结构可分为:颠茄生物碱类按结构可分
14、为:颠茄生物碱类M受体拮抗剂和合受体拮抗剂和合成类成类M受体拮抗剂。受体拮抗剂。一、一、M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂(Muscarinic receptor blockers)第21页,讲稿共46张,创作于星期一u颠颠茄茄生生物物碱碱是是一一类类从从茄茄科科植植物物颠颠茄茄、曼曼陀陀罗罗、莨莨菪菪、东东莨莨菪菪和和唐唐古古特特莨莨菪等植物中提取的生物碱;菪等植物中提取的生物碱;u在在临临床床上上使使用用的的主主要要有有阿阿托托品品、东东莨菪碱、山莨菪碱等。莨菪碱、山莨菪碱等。(一)颠茄生物碱类(一)颠茄生物碱类第22页,讲稿共46张,创作于星期一 阿托品阿托品 Atropine u为为左左旋
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