心血管疾病与内质网应激精选PPT.ppt

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1、关于心血管疾病与内质网关于心血管疾病与内质网应激应激1第1页，讲稿共23张，创作于星期日2内质网应激内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)(endoplasmic reticulum stress,ERS)(endoplasmic reticulum stress,ERS)(endoplasmic reticulum stress,ERS)n n机体应激机体应激机体应激机体应激-适应适应 性反应性反应应激相关性疾病应激相关性疾病:包括多数心脑血管疾病包括多数心脑血管疾病包括多数心脑血管疾病包括多数心脑血管疾病,退行性疾病和糖尿病等退行性疾病和糖尿病等退行

2、性疾病和糖尿病等退行性疾病和糖尿病等细胞应激细胞应激 细胞细胞细胞细胞-生命的最基本单位生命的最基本单位生命的最基本单位生命的最基本单位细胞器反应细胞器反应细胞器反应细胞器反应-核应激核应激核应激核应激,线粒体应激线粒体应激线粒体应激线粒体应激,内质网应激内质网应激内质网应激内质网应激 学术界有人认为内质网是细胞内的中枢，内质网活动可能控制线粒体和学术界有人认为内质网是细胞内的中枢，内质网活动可能控制线粒体和学术界有人认为内质网是细胞内的中枢，内质网活动可能控制线粒体和学术界有人认为内质网是细胞内的中枢，内质网活动可能控制线粒体和核的活动，类似于有人认为胃肠道可控制大脑，特别是大多数肠核的活动

3、，类似于有人认为胃肠道可控制大脑，特别是大多数肠核的活动，类似于有人认为胃肠道可控制大脑，特别是大多数肠核的活动，类似于有人认为胃肠道可控制大脑，特别是大多数肠-脑肽，脑肽，脑肽，脑肽，即肠即肠即肠即肠-脑对话脑对话脑对话脑对话ERSERS细胞应激的始动（细胞应激的始动（/共同）环节共同）环节ERERERER内环境的稳定是实现内环境的稳定是实现内环境的稳定是实现内环境的稳定是实现ERERERER功能的保证，功能的保证，功能的保证，功能的保证，ERSERSERSERS反应实际上一种亚细胞水反应实际上一种亚细胞水反应实际上一种亚细胞水反应实际上一种亚细胞水平上的保护性手段平上的保护性手段平上的保护

4、性手段平上的保护性手段第2页，讲稿共23张，创作于星期日3内质网功能内质网功能n n蛋白合成与修饰蛋白合成与修饰蛋白合成与修饰蛋白合成与修饰n n固醇代谢固醇代谢固醇代谢固醇代谢n n 细胞内细胞内细胞内细胞内CaCaCaCa2 2 2 2调节调节调节调节n n 调节自由基生成调节自由基生成调节自由基生成调节自由基生成n n 启动凋亡启动凋亡启动凋亡启动凋亡n n 始动线粒体应激（始动线粒体应激（始动线粒体应激（始动线粒体应激（ER-ER-ER-ER-Mito signaling)Mito signaling)Mito signaling)Mito signaling)n n 始动核应激始动核

5、应激始动核应激始动核应激 (ER-Nuclear(ER-Nuclear(ER-Nuclear(ER-Nuclear signaling)signaling)signaling)signaling)n n 合成与组装应激蛋白分子合成与组装应激蛋白分子合成与组装应激蛋白分子合成与组装应激蛋白分子第3页，讲稿共23张，创作于星期日4Christopher C.Glembotski.Circ.Res.2007;101:975-984Endoplasmic Reticulum Stress in the Heart -double edged sword-double edged sword 第4页，讲

6、稿共23张，创作于星期日5ERSERS激活的信号通路激活的信号通路（一）一）Unfolded protein response,UPR错误折叠与未折叠蛋白质不能按正常途径出内质错误折叠与未折叠蛋白质不能按正常途径出内质错误折叠与未折叠蛋白质不能按正常途径出内质错误折叠与未折叠蛋白质不能按正常途径出内质网从而在其网从而在其网从而在其网从而在其腔内腔内腔内腔内聚集所致的细胞器之间的信号转导聚集所致的细胞器之间的信号转导聚集所致的细胞器之间的信号转导聚集所致的细胞器之间的信号转导通路，涉及内质网与胞核、核糖体、高尔基体等通路，涉及内质网与胞核、核糖体、高尔基体等通路，涉及内质网与胞核、核糖体、高尔基

7、体等通路，涉及内质网与胞核、核糖体、高尔基体等多种细胞器的信号传递多种细胞器的信号传递多种细胞器的信号传递多种细胞器的信号传递 。（二）（二）ER-overload response，EOR 蛋白质在内质网蛋白质在内质网蛋白质在内质网蛋白质在内质网膜内膜内膜内膜内聚集所致。聚集所致。聚集所致。聚集所致。EOREOR的效应是激的效应是激的效应是激的效应是激活转录因子活转录因子活转录因子活转录因子NF-BNF-B，与，与，与，与ERSERS时时时时CaCa2 2贮释放以及活性贮释放以及活性贮释放以及活性贮释放以及活性氧产生有关。氧产生有关。氧产生有关。氧产生有关。第5页，讲稿共23张，创作于星期日

8、6The unfolded protein response pathway in mammalian cellsZhao LH,et al.Current Opinion in Cell Biology 2006;18:444452第6页，讲稿共23张，创作于星期日7Protein trafficking from the ERMALHOTRA JD,et al.ANTIOXIDANTS&REDOX SIGNALING.2007;9(12):2277-2293第7页，讲稿共23张，创作于星期日8（三）固醇调节级联反应（三）固醇调节级联反应 ERER膜含有膜含有sterol regulator

9、y element binding sterol regulatory element binding proteinprotein（SREBPSREBP）和）和SREBPSREBPcleavage-activating cleavage-activating protein protein（SCAPSCAP）。）。ERSERS时在时在ERER膜表面合成的膜表面合成的胆固醇耗竭，激活了胆固醇耗竭，激活了SREBPSREBP，其与，其与SCAPSCAP形成复形成复合物，进而被酶解成为转录因子进入胞核，与靶合物，进而被酶解成为转录因子进入胞核，与靶基因的固醇调节元件结合，增强靶基因转录。基因的固醇

10、调节元件结合，增强靶基因转录。第8页，讲稿共23张，创作于星期日9Cell Death and Differentiation.2006;13:363373ER stress signaling pathway第9页，讲稿共23张，创作于星期日10Mammalian response pathways for ER stressMammalian response pathways for ER stressHiderou Yoshida.FEBS Journal.2007;274:630658第10页，讲稿共23张，创作于星期日11ERSERS的效应的效应（一）诱导应激蛋白表达（一）诱导应激

11、蛋白表达n n内质网分子伴侣，如内质网分子伴侣，如内质网分子伴侣，如内质网分子伴侣，如glucose-regulated glucose-regulated glucose-regulated glucose-regulated protein/immunoglobulin-binding protein protein/immunoglobulin-binding protein protein/immunoglobulin-binding protein protein/immunoglobulin-binding protein（GRP78GRP78GRP78GRP78、GRP94 GR

12、P94 GRP94 GRP94）、）、）、）、ERp29ERp29ERp29ERp29、ERp72ERp72ERp72ERp72、calreticulincalreticulincalreticulincalreticulin、calnexincalnexincalnexincalnexin和和和和ORP150ORP150ORP150ORP150（oxygen-oxygen-oxygen-oxygen-regulated protein regulated protein regulated protein regulated protein）、HSPHSPHSPHSPn n与蛋白加工和与蛋白

13、加工和与蛋白加工和与蛋白加工和Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+相关的酶，如相关的酶，如相关的酶，如相关的酶，如protein disulfide isomerase(PDIprotein disulfide isomerase(PDIprotein disulfide isomerase(PDIprotein disulfide isomerase(PDI）、）、）、）、SERCASERCASERCASERCAn n其它其它其它其它:HO-1:HO-1:HO-1:HO-1、stress-associated ER protein 1(SERP1stress-associated ER prot

14、ein 1(SERP1stress-associated ER protein 1(SERP1stress-associated ER protein 1(SERP1）、）、）、）、Herp Herp Herp Herp、胞浆蛋白和核蛋白等胞浆蛋白和核蛋白等胞浆蛋白和核蛋白等胞浆蛋白和核蛋白等（二）抑制蛋白质翻译（二）抑制蛋白质翻译是是是是UPRUPRUPRUPR的另一主要效应，其途径一是的另一主要效应，其途径一是的另一主要效应，其途径一是的另一主要效应，其途径一是eukaryotic translation eukaryotic translation eukaryotic translat

15、ion eukaryotic translation initiation factor 2(eIF2)initiation factor 2(eIF2)initiation factor 2(eIF2)initiation factor 2(eIF2)被双链被双链被双链被双链RNARNARNARNA激活的蛋白激酶激活的蛋白激酶激活的蛋白激酶激活的蛋白激酶(PKR)(PKR)(PKR)(PKR)或或或或PKRPKRPKRPKR样样样样ERERERER激酶激酶激酶激酶(PERK(PERK(PERK(PERK）磷酸化而激活；二是）磷酸化而激活；二是）磷酸化而激活；二是）磷酸化而激活；二是Ire1I

16、re1Ire1Ire1酶切酶切酶切酶切28S28S28S28S核糖核糖核糖核糖体体体体RNARNARNARNA意义：减轻意义：减轻意义：减轻意义：减轻ERERERER内蛋白加工机制的负担可减轻细胞损伤内蛋白加工机制的负担可减轻细胞损伤内蛋白加工机制的负担可减轻细胞损伤内蛋白加工机制的负担可减轻细胞损伤 第11页，讲稿共23张，创作于星期日12（三）（三）NF-BNF-B激活的效应激活的效应 NF-BNF-B是是EOREOR的核心靶因子，也是免疫的核心靶因子，也是免疫-炎炎症反应的核心转录因子症反应的核心转录因子（四）影响脂类代谢（四）影响脂类代谢 固醇调节级联反应所激活的转录因子固醇调节级联反

17、应所激活的转录因子SREBPSREBP的靶基因包括：胆固醇合成酶系的基因，脂肪的靶基因包括：胆固醇合成酶系的基因，脂肪酸合成酶系的基因，与细胞摄取胆固醇和脂肪酸合成酶系的基因，与细胞摄取胆固醇和脂肪酸相关的蛋白的基因等酸相关的蛋白的基因等 意义：调节胆固醇和脂肪酸的合成与摄取，意义：调节胆固醇和脂肪酸的合成与摄取，影响生物膜合成影响生物膜合成 (五）五）ERS&CaERS&Ca2+2+i i调节和氧化应激反应调节和氧化应激反应第12页，讲稿共23张，创作于星期日13（六）过强（六）过强/持续持续ERSERS诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡 ERERERER含有促凋亡因子如含有促凋亡因子如含有促凋亡因子

18、如含有促凋亡因子如caspase-12caspase-12caspase-12caspase-12、CHOP/GADD153CHOP/GADD153CHOP/GADD153CHOP/GADD153、Cnx1;Cnx1;Cnx1;Cnx1;也含有抑制因子如也含有抑制因子如也含有抑制因子如也含有抑制因子如Bax inhibitor IBax inhibitor IBax inhibitor IBax inhibitor I、Bap31Bap31Bap31Bap31、GRP78GRP78GRP78GRP78、PDIPDIPDIPDI、ORP150ORP150ORP150ORP150 ERS ERS

19、ERS ERS过强时促凋亡机制占主导：过强时促凋亡机制占主导：过强时促凋亡机制占主导：过强时促凋亡机制占主导：n n激活激活Caspase-12:ERSCaspase-12:ERS使胞浆使胞浆caspase-7caspase-7转位至转位至ERER表面，酶切表面，酶切ERER浆面的浆面的caspase-12caspase-12。GRP78GRP78可抑制可抑制caspase-12caspase-12所致凋亡所致凋亡 n n诱导诱导CHOP CHOP（C/EBP homology proteinC/EBP homology protein）表达。）表达。其基因含有其基因含有ERSEERSE，可被

20、，可被ERSERS诱导表达继而促进凋诱导表达继而促进凋亡亡 n n激活线粒体介导的凋亡通路激活线粒体介导的凋亡通路n n其它机制，如活化的其它机制，如活化的Ire1Ire1激活激活JNKJNK第13页，讲稿共23张，创作于星期日14ER stress-induced apoptotic pathwaysER stress-induced apoptotic pathwaysHiderou Yoshida.FEBS Journal.2007;274:630658第14页，讲稿共23张，创作于星期日15Mammalian ER stress responseMammalian ER stress

21、responseHiderou Yoshida.FEBS Journal.2007;274:630658第15页，讲稿共23张，创作于星期日16诱发诱发ERSERS产生预适应保护；通过转基因产生预适应保护；通过转基因等方法使等方法使ERER分子伴侣等高表达可能成为细胞保分子伴侣等高表达可能成为细胞保护的重要策略护的重要策略 问题：问题：ERSERS与线粒体和胞核等其它细胞与线粒体和胞核等其它细胞器应激之间的关系、其在组织与器官功能器应激之间的关系、其在组织与器官功能障碍中的作用、在疾病发生与发展中的意障碍中的作用、在疾病发生与发展中的意义等，这些问题的解决将有助于揭示疾病义等，这些问题的解决将

22、有助于揭示疾病的亚细胞机制并寻找有效的新防治措施的亚细胞机制并寻找有效的新防治措施第16页，讲稿共23张，创作于星期日17ERSERS反应过程反应过程（一）早期蛋白质合成启动暂停一）早期蛋白质合成启动暂停 迅速发生（迅速发生（迅速发生（迅速发生（数分钟）数分钟）数分钟）数分钟）n n 参与翻译起始复合体形成的参与翻译起始复合体形成的eIF2eIF2有有、亚基亚基,磷酸化磷酸化eIF2eIF2蛋白可抑制蛋白可抑制eIF2eIF2的的GTP-GDPGTP-GDP交换交换功能，使功能，使eIF2eIF2不能被重复利用不能被重复利用 n n 促进磷酸化反应的蛋白激酶分别是促进磷酸化反应的蛋白激酶分别是

23、GCN2GCN2、HRIHRI、PKRPKR。ERSERS都经过都经过PERKPERK（PKR-like ER PKR-like ER Kinase,PERKKinase,PERK）激活）激活eIF2eIF2蛋白磷酸化，然后产生蛋蛋白磷酸化，然后产生蛋白质翻译启动的停顿白质翻译启动的停顿 n n 负反馈性抑制蛋白质合成，减轻了新合成蛋负反馈性抑制蛋白质合成，减轻了新合成蛋白的进一步堆积，这种抑制是一种临时的防御白的进一步堆积，这种抑制是一种临时的防御性措施性措施第17页，讲稿共23张，创作于星期日18 （二）（二）ERSERS中期整合应激反应中期整合应激反应n n ERSERS原较长时间暴露时

24、，原较长时间暴露时，ERER特有应激蛋白如特有应激蛋白如伴侣蛋白伴侣蛋白GRP78GRP78、GRP94GRP94以及以及GADD34GADD34、CHOPCHOP、ATF4ATF4等表达增加，从而提高受损细胞应付未等表达增加，从而提高受损细胞应付未折叠蛋白或抵御其它应激因素的能力折叠蛋白或抵御其它应激因素的能力n n 这些应激蛋白表达增加的中间环节离不开磷这些应激蛋白表达增加的中间环节离不开磷酸化酸化eIF2eIF2的直接参与的直接参与n n 磷酸化磷酸化eIF2eIF2蛋白整合了包括蛋白质合成的恢蛋白整合了包括蛋白质合成的恢复与特有应激蛋白的表达等后磷酸化复与特有应激蛋白的表达等后磷酸化e

25、IF2eIF2蛋白反蛋白反应，这类反应总称为整合应激反应（应，这类反应总称为整合应激反应（integrated integrated stress response,ISR),stress response,ISR),需需需需1-21-21-21-2小时才能完成小时才能完成小时才能完成小时才能完成第18页，讲稿共23张，创作于星期日19（三）后期内质网性凋亡过程（三）后期内质网性凋亡过程 整合应激反应的演进，一方面调动应激反应蛋白以整合应激反应的演进，一方面调动应激反应蛋白以整合应激反应的演进，一方面调动应激反应蛋白以整合应激反应的演进，一方面调动应激反应蛋白以抵御应激诱因存在的有害影响和调整

26、抵御应激诱因存在的有害影响和调整抵御应激诱因存在的有害影响和调整抵御应激诱因存在的有害影响和调整ERERERER功能以适应新功能以适应新功能以适应新功能以适应新的内环境变化的内环境变化的内环境变化的内环境变化 另一方面表达有可能导致细胞死亡的应激蛋白调节基因另一方面表达有可能导致细胞死亡的应激蛋白调节基因另一方面表达有可能导致细胞死亡的应激蛋白调节基因另一方面表达有可能导致细胞死亡的应激蛋白调节基因如如如如CHOPCHOPCHOPCHOP等，以备最后清除根本无法恢复正常功能的受等，以备最后清除根本无法恢复正常功能的受等，以备最后清除根本无法恢复正常功能的受等，以备最后清除根本无法恢复正常功能的

27、受损细胞损细胞损细胞损细胞 有一套自身完整的、与线粒体性细胞凋亡平行的信号传有一套自身完整的、与线粒体性细胞凋亡平行的信号传有一套自身完整的、与线粒体性细胞凋亡平行的信号传有一套自身完整的、与线粒体性细胞凋亡平行的信号传递通路：内质网相关性降解（递通路：内质网相关性降解（递通路：内质网相关性降解（递通路：内质网相关性降解（ER-associated degradation,ER-associated degradation,ER-associated degradation,ER-associated degradation,ERADERADERADERAD）.READ.READ.READ.R

28、EAD大体包含大体包含大体包含大体包含ERSERSERSERS诱导诱导诱导诱导CHOP/GADD153CHOP/GADD153CHOP/GADD153CHOP/GADD153表达、表达、表达、表达、c-JNKc-JNKc-JNKc-JNK的活化和的活化和的活化和的活化和/或或或或capase-12capase-12capase-12capase-12蛋白水解酶的活化等方式蛋白水解酶的活化等方式蛋白水解酶的活化等方式蛋白水解酶的活化等方式 第19页，讲稿共23张，创作于星期日20内质网应激与心肌重塑和心力衰竭内质网应激与心肌重塑和心力衰竭 细胞应激原细胞应激原(缺血缺氧牵张神经内分泌因子缺血缺氧

29、牵张神经内分泌因子)-细胞应激细胞应激(ERS,(ERS,分子分子markers)markers)-适应反应心肌肥大向心衰发展适应反应心肌肥大向心衰发展(持续持续ERS)ERS)-Ca2+i overload,OFR,-Ca2+i overload,OFR,应激蛋白应激蛋白,线粒体应激线粒体应激,核应激核应激,启动凋亡启动凋亡.第20页，讲稿共23张，创作于星期日21 内质网应激与心血管疾病：内质网应激与心血管疾病：-与心脏肥大和心力衰竭与心脏肥大和心力衰竭-与心肌缺血损伤与心肌缺血损伤-与心肌缺血与心肌缺血-再灌注损伤再灌注损伤-与心肌缺血预处理和后处理与心肌缺血预处理和后处理-与糖尿病性心脏病与糖尿病性心脏病-与心肌病与心肌病-与心脏发育与发育异常与心脏发育与发育异常-与动脉粥样硬化与动脉粥样硬化,与高脂血症与高脂血症,与高同型半胱胺与高同型半胱胺酸血症等酸血症等第21页，讲稿共23张，创作于星期日22 谢谢 谢谢！第22页，讲稿共23张，创作于星期日感谢大家观看第23页，讲稿共23张，创作于星期日