恶性黑色素瘤讲课精选PPT.ppt

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1、关于关于恶性黑色素瘤性黑色素瘤讲课第1页，讲稿共88张，创作于星期日恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤l1发病情况和病因学发病情况和病因学l2临床分期与预后临床分期与预后l3血清学检测血清学检测l4手术和活检手术和活检l5术后辅助治疗术后辅助治疗l6晚期恶黑治疗晚期恶黑治疗第2页，讲稿共88张，创作于星期日发病部位发病部位l皮肤是最常见发生部位l此外眼睛、胃肠、鼻腔、乳腺、颅内、阴道l膀胱也有报道。第3页，讲稿共88张，创作于星期日美国发病情况美国发病情况l1995年32100人患恶黑；l1996年为38300；l1998年为41000;l2008年为62480；死亡8420.l2010年年68310例

2、，死亡例，死亡8700例。例。2005年，美国本土人群会有1/55的机会患上恶黑恶性黑色素瘤在男性是增长最恶性黑色素瘤在男性是增长最快的肿瘤；女性是除肺癌外增快的肿瘤；女性是除肺癌外增长最快肿瘤长最快肿瘤第4页，讲稿共88张，创作于星期日发病情况发病情况l白种人极易患病，每6-10年发病率增加1倍l欧美白人年发病率为1015/10万l黑人为0.5/10万l日本人为12/10万l中国人为0.8/10万第5页，讲稿共88张，创作于星期日第6页，讲稿共88张，创作于星期日第7页，讲稿共88张，创作于星期日病因学病因学l恶黑的病因是多种因素的共同作用结果l遗传因素:家族遗传倾向。（新近文献强调）l紫外

3、线在发病中起到重要作用;l先前存在的发育不良痣;l既往黑色素瘤史；l外伤;l内分泌;l化学致癌物;l免疫缺陷也有相关性。第8页，讲稿共88张，创作于星期日日晒与恶黑发病关系日晒与恶黑发病关系l日晒是发病理由l1发病率与肤色成反比；l2居住越靠近赤道越容易发病；l3某些恶黑常常发生在日光照射部位；l不支持的理由l1某些恶黑发生在日光不易照射的部位；l2大多数患者年纪较轻，日晒时间短；l3某些城市居民白领阶层比户外蓝领更易患病。第9页，讲稿共88张，创作于星期日临床表现临床表现l皮肤的恶黑比较容易诊断l黑痣增大、颜色变化、发痒灼痛、破溃应考虑恶变，尤其手足头面部易摩擦外伤部位lAJCC提出早期恶黑

4、诊断依据即abcd四条：la皮损不对称；b边界不规则；lc颜色混杂；d直径6mm。l最重要的一点是变化。第10页，讲稿共88张，创作于星期日临床分期与预后临床分期与预后第11页，讲稿共88张，创作于星期日第12页，讲稿共88张，创作于星期日第13页，讲稿共88张，创作于星期日原发病变预后特征原发病变预后特征l1.肿瘤的厚度是期最重要的因素.l厚度1 mm 10年死亡率约20%，l厚度2mm10年死亡率约40%，l厚度4mm10年死亡率约60%，l厚度6mm10年死亡率约75%。l2.侵袭层次与生存期成反比。l3.溃疡型预后差，期伴有溃疡10年生存50%，而不伴有溃疡者10年生存79%。第14页

5、，讲稿共88张，创作于星期日第15页，讲稿共88张，创作于星期日第16页，讲稿共88张，创作于星期日第17页，讲稿共88张，创作于星期日区域淋巴结转移与预后区域淋巴结转移与预后l一旦伴有区域淋巴结转移，则原发病变因素对预后作用就很微小，转移淋巴结的数量与预后直接相关。l 1个淋巴结组3年生存70%，10年生存40%；l 2个淋巴结组3年生存26%;l 2个以上淋巴结组10年生存15%。第18页，讲稿共88张，创作于星期日第19页，讲稿共88张，创作于星期日第20页，讲稿共88张，创作于星期日远处转移与预后远处转移与预后l对于期恶黑的预后因素包括l 1 转移部位的数量；2 缓解期的长短；3 是否

6、内脏转移l皮肤皮下转移最常见，占59%，平均生存期7个月；l肺转移占36%，孤立肺转移平均生存11个月；l肝脑骨转移26个月，1年生存810%。l转移部位数量：1处转移平均生存7个月，l2处转移平均生存4个月，l3处转移2个月。l是否化疗对预后影响不大。第21页，讲稿共88张，创作于星期日第22页，讲稿共88张，创作于星期日SurvivalinMetastaticMelanomaDatafrom7635stageIVpatientsBalchetalJCO27,6199(2009)BalchetalJCO27,6199(2009)第23页，讲稿共88张，创作于星期日第24页，讲稿共88张，创作

7、于星期日恶黑的复发恶黑的复发l恶黑的特征性临床表现，即使在初诊后10年以上仍有可能复发死亡。l约2025%的恶黑患者在初诊后10年复发，因此10年生存并不等于治愈，仍需作每年的随访复诊。第25页，讲稿共88张，创作于星期日恶性黑色素瘤的血清学指标恶性黑色素瘤的血清学指标l血清学指标：血清学指标：LDHlLDH:报道在肝转移患者升高。对报道在肝转移患者升高。对II期患者期患者敏感性和特异性为敏感性和特异性为95%/83%；对；对III期患者期患者敏感性和特异性敏感性和特异性87%/57%。的升高。的升高与疾病晚期（肝转移）和生存下降明显相关。与疾病晚期（肝转移）和生存下降明显相关。第26页，讲稿

8、共88张，创作于星期日恶性黑色素瘤的血清学指标恶性黑色素瘤的血清学指标l血清学指标：S100B.lS100B.是目前研究最多的指标。lS100B最初是在年在恶黑的细胞系中发现。很快应用于免疫组化的病理检测。l年发现血清的S100。评价了例恶黑患者的血清S100B，阳性率对于I/II期,III期和IV期的患者分别为1.3%,8.7%和73.9%。第27页，讲稿共88张，创作于星期日恶性黑色素瘤的血清学指标恶性黑色素瘤的血清学指标l血清学指标：S100B.l此后一项关于例患者分析，S100B血清浓度与生存强烈相关(P0.6g/l(P0.001)导致倍的死亡风险。其他研究发现，S100B的浓度变化，

9、与疗效和疾病进程同样相关。l例恶黑的份血清检测显示，I/II与III,I/II与IV，III与IV(P0.001)显著差异(P0.001)。S100B1mm病灶的患者36月检查S100B血清指标。第28页，讲稿共88张，创作于星期日恶性黑色素瘤的血清学指标恶性黑色素瘤的血清学指标lMelanoma-inhibiting activity.(MIA)lMIA（11kDa）1990年发现在恶黑细胞强烈表达，但在良性皮肤黑色素细胞无表达。l血清内MIA浓度对IandII期恶黑为13%和23%，对IIIorIV的恶黑为100%。l德国的一项326例患者的830份血清的研究显示，MIA9.8ng/ml血

10、清浓度，在I/II期患者为5.6%；III/IV期为60%和89.5%MIA的敏感性低于S100B,特异性不如S100B和LDH。S100B应该是最可信的指标。第29页，讲稿共88张，创作于星期日手术治疗手术治疗l活检：怀疑的病变，应做切除活检，边缘1-3mm.应禁忌作刮除活检，切除标本应包括皮下组织在内的全层肿瘤组织，以便于分期。l目前手术治疗仍是最主要的治疗手段l手术范围：l1原位恶黑，无侵袭力不转移，但可以原位复发，l手术皮缘0.51厘米。l2薄的恶黑1mm，皮缘大小对局部复发危险性和生存率影响不大，一般确定为皮缘1厘米切除。l3中厚的恶黑（14mm）切除皮缘2厘米。l4对于大于4mm的

11、厚恶黑局部复发1020%，尚不能确定皮缘切除范围。切除皮缘的范围，曾作过多项随机对照实验（切除皮缘的范围，曾作过多项随机对照实验（1或或3cm；2或或4cm)，似乎生，似乎生存差别不大。存差别不大。第30页，讲稿共88张，创作于星期日第31页，讲稿共88张，创作于星期日选择性淋巴结清扫术选择性淋巴结清扫术4mm厚的恶黑发生淋巴结和远处转移危险性大，淋巴结清扫弊大于利。同时是否作淋巴结清扫还要考虑有无溃疡，年龄，病变部位手术风险等等。1-2期的病变应做前哨淋巴结活检，明确分期。有期的病变应做前哨淋巴结活检，明确分期。有5-30%的病理的病理到达到达3期。预后优于临床阳性的淋巴结。期。预后优于临床

12、阳性的淋巴结。第32页，讲稿共88张，创作于星期日术后辅助治疗术后辅助治疗第33页，讲稿共88张，创作于星期日高危的高危的期恶黑辅助治疗期恶黑辅助治疗l1 放疗：辅助性放疗对淋巴结阳性的患者单独应用或术后辅助治疗能够取得85%以上的局部控制率，特别是头颈部病变的放疗更有其独到的优势。l2辅助性全身治疗：恶黑的术后辅助性化疗（达卡巴嗪，亚硝脲，各种联合化疗，+免疫治疗）多项随机临床研究未能显示增加疗效提高生存。第34页，讲稿共88张，创作于星期日辅助治疗l干扰素的术后辅助治疗：l ECOG完成的对b期患者术后应用大剂量IFN_2b作为辅助治疗的临床研究，l第一个月IFN_2b2000万IU/m2

13、d,静脉给药，每周5天;随后11个月，IFN_2b 1000万IU/m2d,皮下注射，每周3次。l结果：280例可评价病例，5年生存率从30%提高47%，5年无病生存率从26%提高到37%。这项研究结果，促使FDA批准IFN为高危恶黑的术后辅助治疗。l 该方案付反应大，主要为流感样症状，肝功能损害，血常规异常，精神异常。第35页，讲稿共88张，创作于星期日ADJUVANTINTERFERONALFA-2ATREATMENTINRESECTEDADJUVANTINTERFERONALFA-2ATREATMENTINRESECTEDPRIMARYSTAGEIICUTANEOUSMELANOMAPR

14、IMARYSTAGEIICUTANEOUSMELANOMA-AUSTRIANMALIGNANTMELANOMACOOPERATIVEGROUP.AUSTRIANMALIGNANTMELANOMACOOPERATIVEGROUP.l311例恶性黑色素瘤患者，病灶or=1.5mml随机lIFNalpha2a(n=154)：3mIU/每日,皮下注射，3周。维持治疗，3mIU/，每周3次，持续一年。l观察(n=157).l结果：DFS治疗组优于观察组（P=0.02）-JCOAPR1,1998:1425-9第36页，讲稿共88张，创作于星期日Adjuvantinterferoninhigh-riskme

15、lanoma:theAIMHIGHStudy-UnitedKingdomCoordinatingCommitteeonCancerResearchrandomizedstudyofadjuvantlow-doseextended-durationinterferonAlfa-2ainhigh-riskresectedmalignantmelanoma.l方法：l674例根治切除的IIB和III皮肤恶黑。随机：interferonalfa-2a次周年l：观察。l结果：全组年OS和RFS分别是44%和32%l：Interferon治疗组VS：观察组的OS(OR,0.94;P=0.6;);RFS没有

16、显著差异(OR,0.91;P=0.3;).l亚组分析，分期、年龄、性别未显示生存差异。2004byAmericanSocietyofClinicaloncology第37页，讲稿共88张，创作于星期日Adjuvanttherapywithpegylatedinterferonalfa-2bversusobservationaloneinresectedstageIIImelanoma:finalresultsofEORTC18991,arandomisedphaseIIItriall1256例术后的III期恶黑l随机A观察组(n=629)l或Binterferonalfa-2b(n=627)6

17、g/kg每周，8周后3g/kg每周维持5years.l中位治疗时间12个月。38(3242)年后，治疗组328例，观察组368例复发。(HR082,p=001);4年的RFS治疗组456%，观察组389%。OS无差异。l结论：interferonalfa-2b辅助治疗对于III期恶黑RFS有显著意义。TheLancet,Volume372,Issue9633,12July2008第38页，讲稿共88张，创作于星期日Effectoflong-termadjuvanttherapywithinterferonalpha-2ainpatientswithregionalnodemetastasesf

18、romcutaneousmelanoma:arandomisedtriall方法：l23个中心的444例患者，淋巴结转移，接受淋巴结清扫术l随机给与：A：3MUinterferonalpha-2a/3次/周/3年lB：观察l结果：5-yearDFS：lA手术+interferonalpha-2a27.5%lB：手术+观察28.4%(p=0.50).l结论：对淋巴结转移阳性的恶黑，术后interferon3年治疗没有提高DFS和。TheLancet,Volume358,Issue9285,September2001第39页，讲稿共88张，创作于星期日Post-surgeryadjuvantthe

19、rapywithintermediatedosesofinterferonalfa2bversusobservationinpatientswithstageIIb/IIImelanoma(EORTC18952):randomisedcontrolledtrial.l方法：l1388例恶黑术后分期为stageIIb/stageIII.病灶or=4mml随机分为：interferonalfa2b13-months(n=553)：linterferonalfa25months(n=556)lobservation(n=279).linterferonalfa2b给药：10millionunitsX

20、5d/wX4w,后续10MUX3d/w,持续2年。l.l4.5年随访，相比观察组：l25-monthinterferon组显示DMFI（无远地转移间期）增加7.2%(HR0.83,)；OS增加5.4%l13-monthinterferon组DMFI（无远地转移间期）增加3.2%l结论：interferonalfa2b长期应用方案，没有有效延长疾病复发。不宜推荐术后治疗。TheLancet,Volume366,Issue9492,1October2005第40页，讲稿共88张，创作于星期日晚期恶黑的治疗晚期恶黑的治疗l手术和放疗对于一些转移病例可以起到姑息和局部控制作用。第42页，讲稿共88张，

21、创作于星期日化疗和生物治疗药物缓解率（CR+PR）(%)DTIC20BCNUCCNU18PDD16CBP15Palitaxel14VCRVLB14IFO10Procarbazine10-12Interferon_2a 2b15Interleukin-2(highdose)20Temozolomide第43页，讲稿共88张，创作于星期日第44页，讲稿共88张，创作于星期日第45页，讲稿共88张，创作于星期日化疗化疗lDTICl一直是单药化疗最有效的药物RR20%l一项期临床研究显示：l单药DTIC 580例，5%CR,其中31%无病存活6年。推荐剂量8501000mg/m2每 34周1次。l亚硝

22、脲类（BCNUCCNU）疗效1020%血液学毒性大。l顺铂和卡铂也是有效的化疗药物。lIFN,IL-2属于生物反应调节剂，单药有效率15%，20%。第46页，讲稿共88张，创作于星期日Dacarbazine-basedchemotherapyformetastaticmelanoma:thirty-yearexperienceoverview.lDacarbazine(DTIC)是FDA唯一批准的单药治疗恶黑的药物。RR20%，疾病缓解时间为5至6月，CR5%.联合其他药物如PDD的RR可达到40%,但是多项联合方案的生存没有超越单药。30年来对晚期MM的治疗，没有生存期的更大超越。第47页，

23、讲稿共88张，创作于星期日联合化疗l联合化疗主要包括2药或3药联合治疗 lDTIC+VLB+PDDlDTIC+PDD+BCNU等方案，有效率在13%-32%，中位生存10个月，缓解期6个月。l似乎不比单药DTIC更优.l化疗联合他莫西氛曾有报道DTIC+PDD+BCNU+他莫西氛有效率46%，CR11%，但是经多中心验证，单药他莫昔芬没有抗恶黑疗效，联合化疗加或不加他莫昔芬相同20%和21%。第48页，讲稿共88张，创作于星期日常见化疗方案常见化疗方案l1BCNU+PDD+DTIC+TAMlBCNU150mg/m2d1,PDD25mg/m2d1-3,lDTIC220mg/m2d1-3TAM10

24、mgBid3周重复l2PDD+IL_2+IFN-2b2b PDD100mg/m2d1,IL_21800万iucivd3-6,17-21IFN-2b 2b 900万iu/m2sc3次/周。4周重复。l3PDD+VLB+DTIC+IL2+IFNlPDD20mg/m2d1-4,VLB1.6mg/m2d1-4,lDTIC800mg/m2d1.IL_2900万iu/m2civd1-4,lIFN-500500万iuscd1_5.7.9.11.13.3周重复。l4DTIC+IL_2+IFNlDTIC750mg/m2d1,IL_2900万iuscd1-4l4周重复第49页，讲稿共88张，创作于星期日Rando

25、mizedPhaseIIIStudyofTemozolomideVersusDacarbazineintheTreatmentofPatientsWithAdvancedMetastaticMalignantMelanoma305例患者随机:lA组：temozolomide口服200mg/m2/dfor5days/28dllB组：DTIC(IV)250mg/m2/dfor5days/21/d.Journal of Clinical Oncology,Vol18,Issue1(January),2000第50页，讲稿共88张，创作于星期日RandomizedPhaseIIIStudyofTemo

26、zolomideVersusDacarbazineintheTreatmentofPatientsWithAdvancedMetastaticMalignantMelanomal.NRRMSTPFSP=.012Temozolomide15621(13.5%)7.7m1.9mDacarbazine14918(12.19%)6.4m1.5mJournal of Clinical Oncology,Vol18,Issue1(January),2000第51页，讲稿共88张，创作于星期日RandomizedPhaseIIIStudyofTemozolomideVersusDacarbazineinth

27、eTreatmentofPatientsWithAdvancedMetastaticMalignantMelanomal结论结论lTemozolomide与DTIC证实在晚期恶性黑色素瘤治疗中，疗效和缓解时间相当。Journal of Clinical Oncology,Vol18,Issue1(January),2000第52页，讲稿共88张，创作于星期日Dacarbazine,Cisplatin,andInterferon-Alfa-2bWithorWithoutInterleukin-2inMetastaticMelanoma:ARandomizedPhaseIIITrial(18951

28、)JCOVol23,No27(September20),2005armAdacarbazine250mg/m2days1to3cisplatin30mg/m2days1to3interferon-alfa-2b10 x106/m2subcutaneouslyd1-d5armBdacarbazine250mg/m2days1to3cisplatin30mg/m2days1to3interferon-alfa-2b10 x106/m2subcutaneouslyd1-d5IL-2Ivondays5-10第53页，讲稿共88张，创作于星期日Dacarbazine,Cisplatin,andInter

29、feron-Alfa-2bWithorWithoutInterleukin-2inMetastaticMelanoma:ARandomizedPhaseIIITrial(18951)l结果l共有363例晚期恶性黑色素瘤患者入组lMST两组均为9个月l2年生存率armsA12.9%larmsB17.6%(P=0.32)l结论结论l原有生物化疗方案增加IL-2后，没有疗效和生存的延长。JCOVol23,No27(September20),2005第54页，讲稿共88张，创作于星期日PhaseIIIMulticenterRandomizedTrialoftheDartmouthRegimenVers

30、usDacarbazineinPatientsWithMetastaticMelanoma240patientswithstageIVmelanomadacarbazine220mg/m21to3cisplatin25mg/m2days1to3,carmustine150mg/m2day1tamoxifen10mgorallybiddacarbazine1,000mg/m2.JCOVol17,Issue9(September),1999第55页，讲稿共88张，创作于星期日PhaseIIIMulticenterRandomizedTrialoftheDartmouthRegimenVersusD

31、acarbazineinPatientsWithMetastaticMelanomalRRtodacarbazinewas10.2%lRRtoDartmouthregimenwas18.5%l(P=0.09).MSTwas7months;lTherewasnodifferenceinsurvivaltimebetweenthetwotreatmentarmsJCOVol17,Issue9(September),1999第56页，讲稿共88张，创作于星期日PhaseIIIMulticenterRandomizedTrialoftheDartmouthRegimenVersusDacarbazin

32、einPatientsWithMetastaticMelanomal结论：lDartmouth相比Dacarbazine方案仅仅在近期疗效略有增加，但生存无差别。Dacarbazine仍是IV恶黑的标准治疗。JCOVol17,Issue9(September),1999第57页，讲稿共88张，创作于星期日SequentialBiochemotherapyVersusChemotherapyforMetastaticMelanoma:ResultsFromaPhaseIIIRandomizedTriallCVDregimenldacarbazine(days1、22)lcisplatin(day

33、s1to4and22to25)lvinblastine(days1to4and22to25).lBiochemotherapyregimenlCVD（vinblastinereduced25%）linterleukin-2：24-hourcontinuousivgtt(ondays5to8,17to20,and26to29)linterferonalfa-2b:subcutaneousinjection(ondays5to9,17to21,and26to30).Journal of Clinical Oncology,Vol20,Issue8(April),2002第58页，讲稿共88张，创作

34、于星期日SequentialBiochemotherapyVersusChemotherapyforMetastaticMelanoma:ResultsFromaPhaseIIIRandomizedTrialNRR(P=.001）CRTTP(P=.008)MST(P=.06).biochemotherapy9148%64.9m11.9mchemotherapy9225%22.4m9.2mJournal of Clinical Oncology,Vol20,Issue8(April),2002第59页，讲稿共88张，创作于星期日TemozolomideinCombinationWithInter

35、feron-AlfaVersusTemozolomideAloneinPatientsWithAdvancedMetastaticMelanoma:ARandomized,PhaseIII,MulticenterStudy294stageIVmetastaticmelanomaTMZalone(oral200mg/m2/day;days1through5every28days)TMZcombinationwithIFN-(5MU/m2;days1,3,and5everyweek).Journal of Clinical Oncology,Vol23,No35(December10),2005第

36、60页，讲稿共88张，创作于星期日TemozolomideinCombinationWithInterferon-AlfaVersusTemozolomideAloneinPatientsWithAdvancedMetastaticMelanoma:ARandomized,PhaseIII,MulticenterStudy294stageIVmetastaticmelanomaJournal of Clinical Oncology,Vol23,No35(December10),2005TMZalone(oral200mg/m2/day;days1through5every28days)TMZ

37、combinationwithIFN-(5MU/m2;days1,3,and5everyweek).第61页，讲稿共88张，创作于星期日TemozolomideinCombinationWithInterferon-AlfaVersusTemozolomideAloneinPatientsWithAdvancedMetastaticMelanoma:ARandomized,PhaseIII,MulticenterStudyNRR(P=0.036)MST（P=0.16).TMZ+IFN-arm13733(24.1%)9.7monthsTMZ13418(13.4%)8.4monthsJournal

38、 of Clinical Oncology,Vol23,No35(December10),2005第62页，讲稿共88张，创作于星期日TemozolomideinCombinationWithInterferon-AlfaVersusTemozolomideAloneinPatientsWithAdvancedMetastaticMelanoma:ARandomized,PhaseIII,MulticenterStudyl结论l在晚期恶黑的治疗中，TMZ+IFN-相比TMZ单药缓解率有显著提高，但是没有转化为生存优势。Journal of Clinical Oncology,Vol23,No3

39、5(December10),2005第63页，讲稿共88张，创作于星期日靶向治疗靶向治疗lAnti-CTLA4antibodiesl-Ipilimumabl-TremelimumablTargetedtherapiesl-KinaseinhibitorslPLX4032(BRAFV600Emutant-specificinhibitor)lImatinib(c-Kitinhibitor)lOtherl-Othertargetedinhibitors第64页，讲稿共88张，创作于星期日FinalresultsofE2603:Adouble-blind,randomizedphaseIIItria

40、lcomparingcarboplatin(C)/paclitaxel(P)withorwithoutsorafenib(S)inmetastaticmelanoma.lSorafenib是RAF/VEGFRtyrosinekinases抑制l剂。BRAF突变在恶性黑色素瘤发生率60%。l方法:lA组：carboplatin(C）AUC6IVq21dlpaclitaxel(P)225mg/m2IVq21dlsorafenib(S)400mgBIDdays2-19/21dlB组：carboplatin(C）/paclitaxel(P)/placbo第65页，讲稿共88张，创作于星期日Finalr

41、esultsofE2603:Adouble-blind,randomizedphaseIIItrialcomparingcarboplatin(C)/paclitaxel(P)withorwithoutsorafenib(S)inmetastaticmelanoma.OS(m)PFS(m)(p=0.12)RR(p=0.48)S/C/Pn=40911.14.918%C/PN=41111.34.116%78%ofpatientsinC/Parmand84%intheS/C/Parmhadgrade3orhighertoxicities(p=0.032),withsignificantlyincre

42、asedrash,hand-footsyndrome,neuropathy,andthrombocytopenia结论：结论：S/C/P与C/P相比，没有OS和RR的优势。第66页，讲稿共88张，创作于星期日ArandomizedphaseIItrialoftemozolomide(TMZ)andbevacizumab(BEV)ornab-paclitaxel(nab-P)/carboplatin(CBDCA)andbevacizumab(BEV)inpatientswithunresectablestageIVmetastaticmelanoma:(N0775).l方法：方法：l初治的晚期恶

43、性黑色素瘤初治的晚期恶性黑色素瘤94例例lArmA43例：例：TMZ(200mg/m2ondays1-5)+BEV(10mg/kgIVdays1and15)every28dayslArmB51例：例：lCBDCA(AUC6;day1),nab-P(100mg/m2days1,8and15),+BEV(10mg/kgondays1and15)every28days2011asco第67页，讲稿共88张，创作于星期日ArandomizedphaseIItrialoftemozolomide(TMZ)andbevacizumab(BEV)ornab-paclitaxel(nab-P)/carbopl

44、atin(CBDCA)andbevacizumab(BEV)inpatientswithunresectablestageIVmetastaticmelanoma:(N0775).l结果：结果：l（2008-8至至2010-12)lArmA:PFS6mrate31.2%;PFS3.8monthsOS12.2months.lArmB:PFS6mrate54.9%;PFS6.6months0S15.4months.l结论：结论：l两组治疗耐受性好。两组治疗耐受性好。ArmB组疗效更优。正在进行组疗效更优。正在进行3期临床研究。期临床研究。2011asco第68页，讲稿共88张，创作于星期日Inhi

45、bitionofmutated,activatedBRAFinmetastaticmelanoma.lPLX4032(RG7204)是针对突变的BRAF口服抑制剂,选择性的抑制l具有BRAFV600Ekinase突变的恶性黑色素瘤。lPLX4032 每日次口服给药。推荐 phase 期的剂量 为960 mg l/次日。随剂量增加，出现 或度皮疹和乏力。l结果：疗效l例患者（例恶黑例转移恶黑具有BRAF V600E 突变）l具有V600E BRAF 突变16 例恶黑患者，口服PLX4032 240 mg l次日 例；10 例 l例转移的恶黑，24 例，2 例。所有患者PFS大于7 m。NEngl

46、JMed.2010Aug26;363(9):809-19.第69页，讲稿共88张，创作于星期日Inhibitionofmutated,activatedBRAFinmetastaticmelanoma.l结论：l应用PLX4032治疗具有V600EBRAF突变的晚期恶性黑色素瘤，可获得有效的疾病控制，效果令人振奋。(byPlexxikonandRochePharmaceuticals.)NEnglJMed.2010Aug26;363(9):809-19.第70页，讲稿共88张，创作于星期日Updatedoverallsurvival(OS)resultsforBRIM-3,aphaseIIIr

47、andomized,open-label,multicentertrialcomparingBRAFinhibitorvemurafenib(vem)withdacarbazine(DTIC)inpreviouslyuntreatedpatientswithBRAFV600E-mutatedmelanoma.l方法：方法：675例初治的StageIIICorIV不能手术的恶黑。l应用4800BRAFV600MutationTest方法，BRAFV600E mutation检测阳性的患者入组。l随机(1:1)vem(960mgpobid)lDTIC(1000mg/m2IVq3w).l中位随访时间

48、中位随访时间vem10.5monthslDTIC8.4monthsl死亡334例2012ASCO-AbstractNo:8502第71页，讲稿共88张，创作于星期日Updatedoverallsurvival(OS)resultsforBRIM-3,aphaseIIIrandomized,open-label,multicentertrialcomparingBRAFinhibitorvemurafenib(vem)withdacarbazine(DTIC)inpreviouslyuntreatedpatientswithBRAFV600E-mutatedmelanoma.2012ASCO-A

49、bstractNo:8502RRPFS(HR=0.26)p0.0001,).OS1ys-ratesHR=0.62infavorofvem.vemurafenib48.45.3m13.2m55%dacarbazine5.51.6m9.6m.43%第72页，讲稿共88张，创作于星期日关于关于vemurafenib评价评价l2011-8FDA批准（Zelboraf）治疗晚期BRAF突变的恶性黑色素瘤。lVemurafenib是恶性黑色素瘤治疗的重大突破。l不良反应突出：38%治疗者需减量；18%治疗者患皮肤鳞癌、角化棘皮瘤。关节痛发生率21%。第73页，讲稿共88张，创作于星期日APhaseIII,

50、Randomized,Double-blind,MulticenterStudyComparingMonotherapywithIpilimumaborgp100PeptideVaccineandtheCombinationinPatientswithPreviouslyTreated,UnresectableStageIIIorIVMelanomalCytotoxicT-lymphocyteassociatedantigen4(CTLA-4)是细胞免疫关卡，下调T细胞活性。Ipilimumab是全人源化的单抗（IgG1)，封闭CTLA-4，促进抗肿瘤免疫力。与其他抗原（肿瘤疫苗）和用，增强抗