药理学抗结核病药精选PPT.ppt

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1、关于药理学抗结核病药第1页，讲稿共45张，创作于星期三第一节第一节 抗结核病药抗结核病药 n结核病结核病 结核杆菌结核杆菌感染所致感染所致 n发病率近年有所回升，发展中国家危害发病率近年有所回升，发展中国家危害更严重，与人口贫困、艾滋病的流行、更严重，与人口贫困、艾滋病的流行、医疗卫生条件未得到根本改善有关。医疗卫生条件未得到根本改善有关。n全球结核病例约为全球结核病例约为20002000万人，每年新发万人，每年新发超过超过800800万人；我国现有结核病例为万人；我国现有结核病例为600600万人。万人。第2页，讲稿共45张，创作于星期三抗结核药分类抗结核药分类n第一线第一线：异烟肼、利福平

2、、乙胺丁醇、异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素吡嗪酰胺、链霉素 疗效高、不良反应少、患者依从性好疗效高、不良反应少、患者依从性好n第二线第二线：对氨基水杨酸、氨硫脲、卡那对氨基水杨酸、氨硫脲、卡那霉素、乙硫异烟胺霉素、乙硫异烟胺抗菌作用弱，毒性较大，仅用于细菌对抗菌作用弱，毒性较大，仅用于细菌对“一线药一线药”耐药时耐药时第3页，讲稿共45张，创作于星期三一、第一线抗结核病药一、第一线抗结核病药 n异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素链霉素第4页，讲稿共45张，创作于星期三异烟肼异烟肼 n又名雷米封，性质稳定，易溶于水。又名雷米封，性质稳定，易

3、溶于水。n19521952年进入临床，目前仍是最有效的抗年进入临床，目前仍是最有效的抗结核病药。结核病药。n疗效高、毒性小、口服方便、给药途径疗效高、毒性小、口服方便、给药途径广泛、价格低廉等优点广泛、价格低廉等优点第5页，讲稿共45张，创作于星期三抗菌作用抗菌作用n对对结核杆菌结核杆菌有高度选择性，而非典型分有高度选择性，而非典型分枝杆菌和其它细菌不敏感。枝杆菌和其它细菌不敏感。n对生长旺盛的活动期结核杆菌有杀菌作对生长旺盛的活动期结核杆菌有杀菌作用，是治疗用，是治疗活动性结核活动性结核的首选药；对静的首选药；对静止期结核杆菌仅有抑菌作用。止期结核杆菌仅有抑菌作用。n作用强度与渗入到病灶部位

4、的浓度有关。作用强度与渗入到病灶部位的浓度有关。第6页，讲稿共45张，创作于星期三作用机制作用机制n抑制抑制分枝菌酸分枝菌酸的合成，使细菌细胞壁丧的合成，使细菌细胞壁丧失其完整性、抗酸性和增殖力而死亡。失其完整性、抗酸性和增殖力而死亡。此酸是结核杆菌细胞所特有的重要成分，此酸是结核杆菌细胞所特有的重要成分，因此异烟肼对其他细菌无作用因此异烟肼对其他细菌无作用n抑制结核杆菌脱氧核糖核酸的合成；抑制结核杆菌脱氧核糖核酸的合成；n与一种酶结合，引起结核杆菌代谢紊乱；与一种酶结合，引起结核杆菌代谢紊乱；第7页，讲稿共45张，创作于星期三耐药性耐药性n异烟肼单用时易产生耐药性，停用一段异烟肼单用时易产生

5、耐药性，停用一段时间后可恢复对药物的敏感性。时间后可恢复对药物的敏感性。n异烟肼与其他抗结核药无交叉耐药性，异烟肼与其他抗结核药无交叉耐药性，联合用药以增加疗效和延缓耐药性的发联合用药以增加疗效和延缓耐药性的发生。生。第8页，讲稿共45张，创作于星期三体内过程体内过程 n口服或注射均易吸收，分布于全身体液和口服或注射均易吸收，分布于全身体液和组织。组织。n穿透力强，可渗入关节腔，胸、腹水以及穿透力强，可渗入关节腔，胸、腹水以及纤维化或干酪化的结核病灶中，也易透入纤维化或干酪化的结核病灶中，也易透入细胞内，作用于已被吞噬的结核杆菌。细胞内，作用于已被吞噬的结核杆菌。n大部分在肝中被代谢为乙酰异烟

6、肼、异烟大部分在肝中被代谢为乙酰异烟肼、异烟酸等，最后与少量原形药一起由肾排出。酸等，最后与少量原形药一起由肾排出。第9页，讲稿共45张，创作于星期三体内过程体内过程n异烟肼乙酰化的速度有明显的人种和个异烟肼乙酰化的速度有明显的人种和个体差异。分为快代谢和慢代谢型，体差异。分为快代谢和慢代谢型，n快代谢型快代谢型:t1/2:t1/2为为70min70min，间歇给药疗效相，间歇给药疗效相对较差，中国人中约占对较差，中国人中约占50%50%，n慢代谢型慢代谢型:t1/2:t1/2为为3h3h，每日给药不良反应，每日给药不良反应重而多，在白种人中占重而多，在白种人中占50%50%60%60%，在，

7、在中国人中约占中国人中约占24%24%。n根据不同患者的低谢类型确定给药方案。根据不同患者的低谢类型确定给药方案。第10页，讲稿共45张，创作于星期三临床应用临床应用 n各种类型的结核病患者均为首选药，各种类型的结核病患者均为首选药，n单独使用：早期轻症肺结核、预防应用单独使用：早期轻症肺结核、预防应用n联合应用：规范化治疗时联合应用：规范化治疗时n急性粟粒性结核和结核性脑膜炎，应增急性粟粒性结核和结核性脑膜炎，应增大剂量，延长疗程，必要时注射给药。大剂量，延长疗程，必要时注射给药。第11页，讲稿共45张，创作于星期三不良反应不良反应n发生率与严重程度取决于剂量和疗程，发生率与严重程度取决于剂

8、量和疗程，一般剂量时不良反应少而轻。一般剂量时不良反应少而轻。n1 1、神经系统、神经系统n2 2、肝脏毒性、肝脏毒性n3 3、其它、其它第12页，讲稿共45张，创作于星期三1.1.神经系统神经系统周围神经炎周围神经炎：常见反应，表现为手脚震颤、：常见反应，表现为手脚震颤、麻木、共济失调，慢代谢型多见。麻木、共济失调，慢代谢型多见。VB6VB6缺乏有关，异烟肼与缺乏有关，异烟肼与VB6VB6结构相似，相结构相似，相互竞争同一酶系，使互竞争同一酶系，使VB6VB6排泄增加而致体内排泄增加而致体内缺乏。缺乏。易感因素易感因素:如营养不良、妊娠、糖尿病、如营养不良、妊娠、糖尿病、AIDSAIDS等。

9、等。第13页，讲稿共45张，创作于星期三 u中枢神经系统毒性中枢神经系统毒性：用药过量所致，出：用药过量所致，出现昏迷、惊厥、神经错乱，偶见中毒性现昏迷、惊厥、神经错乱，偶见中毒性脑病或中毒性精神病。脑病或中毒性精神病。uVB6VB6缺乏引起抑制性递质缺乏引起抑制性递质GABAGABA生成减少。生成减少。u癫痫、嗜酒、精神病史者慎用。癫痫、嗜酒、精神病史者慎用。第14页，讲稿共45张，创作于星期三2.2.肝脏毒性肝脏毒性n暂时性转氨酶升高，黄疸，严重可致死。暂时性转氨酶升高，黄疸，严重可致死。n5050岁以上、嗜酒者及快代谢型患者易发生，岁以上、嗜酒者及快代谢型患者易发生，n应定期检查肝功，与

10、利福平、吡嗪酰胺等应定期检查肝功，与利福平、吡嗪酰胺等有肝毒性药物联用应警惕。有肝毒性药物联用应警惕。第15页，讲稿共45张，创作于星期三3.3.其它其它n过敏反应、发烧、胃肠道反应、粒细胞过敏反应、发烧、胃肠道反应、粒细胞减少、血小板减少、溶血性贫血等。减少、血小板减少、溶血性贫血等。第16页，讲稿共45张，创作于星期三利福平利福平n又名甲哌力复霉素，人工半合成的利福又名甲哌力复霉素，人工半合成的利福霉素衍生物，为橘红色结晶性粉末。霉素衍生物，为橘红色结晶性粉末。n19651965年用于临床，是目前最有效的抗结年用于临床，是目前最有效的抗结核药之一。核药之一。第17页，讲稿共45张，创作于星

11、期三抗菌作用抗菌作用n广谱抗菌作用广谱抗菌作用：对结核杆菌和麻风杆菌：对结核杆菌和麻风杆菌作用强；作用强；G+G+和和G-G-球菌如金葡菌；球菌如金葡菌；G-G-杆菌、杆菌、某些病毒和沙眼衣原体有抑制作用。某些病毒和沙眼衣原体有抑制作用。n抗结核作用强抗结核作用强：对静止期和繁殖期细菌：对静止期和繁殖期细菌均有作用，增加链霉素和异烟肼的抗菌均有作用，增加链霉素和异烟肼的抗菌活性。低浓度抑菌，高浓度杀菌，疗效活性。低浓度抑菌，高浓度杀菌，疗效与异烟肼相近。与异烟肼相近。第18页，讲稿共45张，创作于星期三作用机制作用机制n特异性地与细菌依赖于特异性地与细菌依赖于DNADNA的的RNARNA多聚酶

12、多聚酶的的 亚单位结合，抑制该酶的活性，阻碍亚单位结合，抑制该酶的活性，阻碍mRNAmRNA合成，对动物细胞的合成，对动物细胞的RNARNA多聚酶则多聚酶则无影响。无影响。n利福平单用易产生耐药性，这与细菌的利福平单用易产生耐药性，这与细菌的RNARNA多聚酶基因突变有关，与其它抗生多聚酶基因突变有关，与其它抗生素无交叉耐药性。素无交叉耐药性。第19页，讲稿共45张，创作于星期三体内过程体内过程n口服易吸收，口服易吸收，t1/2t1/2为为1.55 h1.55 h，食物及对氨基水杨酸可减，食物及对氨基水杨酸可减少吸收，应空腹服药或间隔少吸收，应空腹服药或间隔812h812h。n穿透力强，分布广

13、，能进入细胞、结核空洞、痰液及穿透力强，分布广，能进入细胞、结核空洞、痰液及胎儿体内。胎儿体内。n肝内代谢为去乙酰基利福平，其抑菌作用弱。肝内代谢为去乙酰基利福平，其抑菌作用弱。n利福平从胆汁排泄，形成肝肠循环，经粪与尿排泄，患利福平从胆汁排泄，形成肝肠循环，经粪与尿排泄，患者的尿、粪、泪液、痰等均可染成桔红色。者的尿、粪、泪液、痰等均可染成桔红色。n肝药酶诱导剂，加快自身及其他药物的代谢。肝药酶诱导剂，加快自身及其他药物的代谢。第20页，讲稿共45张，创作于星期三临床应用临床应用n与其他结核病药合用，治疗肺内外各种与其他结核病药合用，治疗肺内外各种结核病，包括初治、复治及重症患者。结核病，包

14、括初治、复治及重症患者。n与异烟肼合用治闻初发患者可降低结核与异烟肼合用治闻初发患者可降低结核性脑膜炎的病死率和后遣症。性脑膜炎的病死率和后遣症。n治疗麻风病和耐药金葡菌及其他细菌所治疗麻风病和耐药金葡菌及其他细菌所致的感染。致的感染。第21页，讲稿共45张，创作于星期三不良反应不良反应n胃肠道反应胃肠道反应 恶心、呕吐、腹痛、腹恶心、呕吐、腹痛、腹泻，一般不影响治疗。泻，一般不影响治疗。n肝脏毒性肝脏毒性 黄疸、肝肿大、肝功减退，黄疸、肝肿大、肝功减退，慢性肝病、嗜酒、老年患者或与异烟肼慢性肝病、嗜酒、老年患者或与异烟肼合用时较易发生，定期检查肝功能。合用时较易发生，定期检查肝功能。第22页

15、，讲稿共45张，创作于星期三不良反应不良反应n“流感综合征流感综合征”大剂量间隔应用诱发大剂量间隔应用诱发乏力、寒战、高热、头痛、肢体疼痛等乏力、寒战、高热、头痛、肢体疼痛等类似感冒的症状。类似感冒的症状。n其它其它 皮疹、药热、嗜睡、头昏和共皮疹、药热、嗜睡、头昏和共济失调。肝药酶强诱导剂，使肾上腺皮济失调。肝药酶强诱导剂，使肾上腺皮质激素、口服避孕药、双香豆素和甲苯质激素、口服避孕药、双香豆素和甲苯磺丁脲等代谢加快。有致畸胎作用；妊磺丁脲等代谢加快。有致畸胎作用；妊娠早期的妇女和肝功能不良者慎用娠早期的妇女和肝功能不良者慎用第23页，讲稿共45张，创作于星期三乙胺丁醇乙胺丁醇n人工合成的抗

16、结核药，现作为一线药应人工合成的抗结核药，现作为一线药应用。用。第24页，讲稿共45张，创作于星期三抗菌作用抗菌作用n对繁殖期对繁殖期结核杆菌结核杆菌有较强的抑制作用，有较强的抑制作用，对其它细菌无效。对其它细菌无效。n抗菌机制抗菌机制：与二价金属离子（如：与二价金属离子（如Mg2+Mg2+）结合，阻止菌体内亚精胺与结合，阻止菌体内亚精胺与Mg2+Mg2+结合，结合，干扰菌体干扰菌体RNARNA的合成。的合成。n单用可产生耐药性，与利福平或异烟肼单用可产生耐药性，与利福平或异烟肼等等合用合用，无交叉耐药性。，无交叉耐药性。n对链霉素或异烟肼等有耐药性的结核杆对链霉素或异烟肼等有耐药性的结核杆菌

17、，本药仍有效。菌，本药仍有效。第25页，讲稿共45张，创作于星期三体内过程体内过程n口服吸收良好，食物不影响其吸收。口服吸收良好，食物不影响其吸收。n广泛分布于全身组织与体液，脑脊液浓广泛分布于全身组织与体液，脑脊液浓度低。度低。n大部分以原形经肾排泄缓慢，其余经肝大部分以原形经肾排泄缓慢，其余经肝代谢灭活随粪便排出，肾功不全时可致代谢灭活随粪便排出，肾功不全时可致蓄积中毒。蓄积中毒。第26页，讲稿共45张，创作于星期三临床应用临床应用n各型肺结核和肺外结核。各型肺结核和肺外结核。n与异烟肼和利福平合用治疗初治患者，与异烟肼和利福平合用治疗初治患者，与利福平和卷曲霉素合用治疗复治患者。与利福平

18、和卷曲霉素合用治疗复治患者。n特别适用于经链霉素和异烟肼治疗无效特别适用于经链霉素和异烟肼治疗无效的病人。的病人。n安全有效、不良反应发生率低，耐药性安全有效、不良反应发生率低，耐药性产生缓慢，取代对氨水杨酸钠成为一线产生缓慢，取代对氨水杨酸钠成为一线抗结核药。抗结核药。第27页，讲稿共45张，创作于星期三不良反应不良反应n治疗剂量下较为安全，连续大量使用治疗剂量下较为安全，连续大量使用2 26 6月产生月产生n球后视神经炎球后视神经炎 最主要的毒性反应，眼痛、最主要的毒性反应，眼痛、弱视、分辨能力减退及红绿色肓。发生率弱视、分辨能力减退及红绿色肓。发生率与剂量、疗程相关，早日发现及时停药，与

19、剂量、疗程相关，早日发现及时停药，给予大剂量给予大剂量VB6VB6，定期视力检查。，定期视力检查。n偶见胃肠道不适，过敏反应，高尿酸血症偶见胃肠道不适，过敏反应，高尿酸血症及肝功能损害等。及肝功能损害等。第28页，讲稿共45张，创作于星期三链霉素链霉素n抗结核杆菌活性仅次于异烟肼和利福平。抗结核杆菌活性仅次于异烟肼和利福平。n穿透力弱，不易渗入细胞内，为细胞外抑穿透力弱，不易渗入细胞内，为细胞外抑菌药。菌药。n难渗入纤维化、干酪化及厚壁空洞病灶。难渗入纤维化、干酪化及厚壁空洞病灶。n合用治疗浸润性肺结核、粟粒性肺结核。合用治疗浸润性肺结核、粟粒性肺结核。第29页，讲稿共45张，创作于星期三吡嗪

20、酰胺吡嗪酰胺n口服易吸收，口服易吸收，t1/2t1/2为为6h6h，分布广泛。经分布广泛。经肝代谢，经尿排泄。肝代谢，经尿排泄。n酸性环境中对结核杆菌有杀灭作用。酸性环境中对结核杆菌有杀灭作用。n单用易产生耐药性，与其他抗结核药无单用易产生耐药性，与其他抗结核药无交叉耐药。与异烟肼、利福平合用有协交叉耐药。与异烟肼、利福平合用有协同作用。同作用。n高剂量、长疗程应用常见肝毒性与关节高剂量、长疗程应用常见肝毒性与关节痛等。痛等。第30页，讲稿共45张，创作于星期三二、第二线抗结核病药二、第二线抗结核病药n对氨基水杨酸、氨硫脲、卡那霉素、乙对氨基水杨酸、氨硫脲、卡那霉素、乙硫异烟胺、卷曲霉素和环丝

21、霉素。硫异烟胺、卷曲霉素和环丝霉素。第31页，讲稿共45张，创作于星期三对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠 n口服吸收良好，广泛分布于全身组织、口服吸收良好，广泛分布于全身组织、体液，不易透入脑脊液及细胞内。体液，不易透入脑脊液及细胞内。n抗结核杆菌作用弱，抗菌谱窄，疗效差。抗结核杆菌作用弱，抗菌谱窄，疗效差。n作用机制：竞争抑制二氢蝶酸合酶，阻作用机制：竞争抑制二氢蝶酸合酶，阻止二氢叶酸合成，核酸、蛋白质合成受止二氢叶酸合成，核酸、蛋白质合成受阻。阻。第32页，讲稿共45张，创作于星期三对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠n与异烟肼和链霉素合用，延缓耐药性的与异烟肼和链霉素合用，延缓耐药性的发生，增加疗效

22、。不宜与利福平合用，发生，增加疗效。不宜与利福平合用，影响利福平的吸收。影响利福平的吸收。n不良反应：胃肠道反应及过敏反应，肝不良反应：胃肠道反应及过敏反应，肝功能损害。功能损害。n水溶液不稳定，见光分解失效，临用现水溶液不稳定，见光分解失效，临用现配，避光使用。配，避光使用。第33页，讲稿共45张，创作于星期三乙硫异烟胺乙硫异烟胺n单用易产生耐药性。用于一线抗结核药单用易产生耐药性。用于一线抗结核药治疗无效的患者，需联合使用其它抗结治疗无效的患者，需联合使用其它抗结核药。核药。n不良反应为消化道反应、肝功能异常及不良反应为消化道反应、肝功能异常及神经系统症状。神经系统症状。n孕妇和孕妇和12

23、12岁以下儿童不宜使用岁以下儿童不宜使用。第34页，讲稿共45张，创作于星期三卷曲霉素和环丝霉素卷曲霉素和环丝霉素n卷曲霉素卷曲霉素 用于复治的结核病人用于复治的结核病人n环丝霉素环丝霉素 用于复治的耐药结核菌患者，用于复治的耐药结核菌患者，与其它抗结核药联合使用。不易产生耐与其它抗结核药联合使用。不易产生耐药性和交叉耐药性。药性和交叉耐药性。第35页，讲稿共45张，创作于星期三三、新一代抗结核病药三、新一代抗结核病药n利福定利福定n利福喷汀利福喷汀n司帕沙星司帕沙星第36页，讲稿共45张，创作于星期三利福定利福定n抗菌作用强大，抗菌谱广。抗菌作用强大，抗菌谱广。n抗抗结结核核杆杆菌菌能能力力

24、强强于于利利福福平平，抗抗菌菌机机制制、耐药机制及不良反应与利福平相同。耐药机制及不良反应与利福平相同。n与与利利福福平平有有交交叉叉耐耐药药现现象象，不不用用于于其其治治疗疗无效者。无效者。n与异烟肼、乙胺丁醇合用，延缓耐药性。与异烟肼、乙胺丁醇合用，延缓耐药性。n稳定性差，易失效，复发率高，已少用。稳定性差，易失效，复发率高，已少用。第37页，讲稿共45张，创作于星期三利福喷汀利福喷汀n抗菌强度为利福平的抗菌强度为利福平的7 7倍。倍。nt1/2t1/2长为长为26h26h，每周用药，每周用药2 2次。次。n有一定的抗艾滋病能力。有一定的抗艾滋病能力。n临床使用时间不长，疗效和不良反应尚临

25、床使用时间不长，疗效和不良反应尚需进一步认识。需进一步认识。第38页，讲稿共45张，创作于星期三司帕沙星司帕沙星n第三代氟喹诺酮类，抗菌谱广，对第三代氟喹诺酮类，抗菌谱广，对G G+、G G-、厌氧菌、支原体、衣原体、分枝杆、厌氧菌、支原体、衣原体、分枝杆菌有较强杀菌作用。菌有较强杀菌作用。n作用机制：抑制作用机制：抑制DNADNA回旋酶。回旋酶。n对多种耐药性菌株均有效，有发展前景对多种耐药性菌株均有效，有发展前景的新型抗结核病药。的新型抗结核病药。n光敏反应，宜慎用。光敏反应，宜慎用。第39页，讲稿共45张，创作于星期三四、抗结核药的应用原则四、抗结核药的应用原则n抗结核化学药物的治疗是治

26、疗结核病的抗结核化学药物的治疗是治疗结核病的主要手段。主要手段。n群体：化疗缩短感染期，降低感染率、群体：化疗缩短感染期，降低感染率、患病率和死亡率。患病率和死亡率。n个体：达到临床和生物学治愈的目的。个体：达到临床和生物学治愈的目的。n合理化疗：合理化疗：早期、适量、联合、规律及早期、适量、联合、规律及全程用药。全程用药。第40页，讲稿共45张，创作于星期三1.1.早期用药早期用药n早期病灶内结核菌生长旺盛，对药物敏感，早期病灶内结核菌生长旺盛，对药物敏感，同时病灶部位血液供应丰富，药物易于渗同时病灶部位血液供应丰富，药物易于渗入病灶内；入病灶内；n早期机体防御功能较强，组织修复功能好。早期

27、机体防御功能较强，组织修复功能好。n纤维干酪性病灶及厚壁空洞，药物疗效差。纤维干酪性病灶及厚壁空洞，药物疗效差。第41页，讲稿共45张，创作于星期三2.2.联合用药联合用药 n目的是提高疗效、降低毒性、延缓耐药目的是提高疗效、降低毒性、延缓耐药性，并可交叉消灭其他药物的耐药菌株。性，并可交叉消灭其他药物的耐药菌株。n以异烟肼为基础，根据疾病的严重程度以异烟肼为基础，根据疾病的严重程度加上一种或一种以上的其它药物合用加上一种或一种以上的其它药物合用。第42页，讲稿共45张，创作于星期三3.3.适量适量 n用药剂量要适当。用药剂量要适当。n药量不足：达不到疗效，诱发细菌产生药量不足：达不到疗效，诱

28、发细菌产生耐药性；耐药性；n药量过大：造成各种不良反应甚至严重药量过大：造成各种不良反应甚至严重的毒性反应。的毒性反应。第43页，讲稿共45张，创作于星期三4.坚持全程规律用药坚持全程规律用药 n坚持全程化疗，严格遵守化疗方案中的给药次数和坚持全程化疗，严格遵守化疗方案中的给药次数和间隔时间，降低复发率和耐药率。间隔时间，降低复发率和耐药率。n短期疗法是目前治疗结核病广泛采用的有效治疗方短期疗法是目前治疗结核病广泛采用的有效治疗方案，是案，是异烟肼、利福平、吡嗪酰胺异烟肼、利福平、吡嗪酰胺组合进行强化联组合进行强化联合化疗，疗程为合化疗，疗程为6 6个月个月。n最初两个月采用三药联合，若病灶广泛，病情严最初两个月采用三药联合，若病灶广泛，病情严重则应采用四联（加用乙胺丁醇或链霉素）后四重则应采用四联（加用乙胺丁醇或链霉素）后四个月使用异烟肼和利福平进行巩固治疗。个月使用异烟肼和利福平进行巩固治疗。第44页，讲稿共45张，创作于星期三感谢大家观看第45页，讲稿共45张，创作于星期三