常见疾病病因与治疗方法——遗传性共济失调精选PPT.ppt

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1、关于常见疾病病因与治关于常见疾病病因与治疗方法疗方法遗传性共济遗传性共济失调失调第1页，讲稿共42张，创作于星期六遗传性共济失调指一组以慢性进行性小脑性共济失调为特征的遗传变性病。临床症状复杂，交错重叠，具有高度的遗传异质性，分类困难。第2页，讲稿共42张，创作于星期六部位：部位：遗传性共济失调主要损及小脑及其传导纤维受累，并常累及脊髓后柱、锥体束、桥脑核、基底节、脑神经核、脊神经节及自主神经系统。第3页，讲稿共42张，创作于星期六三大特征三大特征：世代相接的遗传背景；共济失调的临床表现；小脑损害为主的病理改变。第4页，讲稿共42张，创作于星期六传统分类：传统分类：根据主要受累部位分为脊髓型、

2、脊髓小脑型和小脑型。Harding（1993）提出根据发病年龄、临床特征、遗传方式和生化改变的分类方法已被广泛接受。近年来常染色体显性小脑共济失调（autosomal dominant cerebellar ataxia，ADCA）第5页，讲稿共42张，创作于星期六 部分亚型的基因已被克隆和测序弄清了致病基因内三核苷酸如（CAG）的拷贝数逐代增加的突变是致病原因。因为ADCA的病理改变以小脑、脊髓和脑干变性为主，故又称为脊髓小脑性共济失凋（spinocerebellar ataxia，SCA），根据其临床特点和基因定位可分为SCA1-21种亚型。第6页，讲稿共42张，创作于星期六病名病名病名病

3、名遗传遗传遗传遗传方式方式方式方式染色体染色体染色体染色体定位定位定位定位三核苷酸重复三核苷酸重复三核苷酸重复三核苷酸重复起病年起病年起病年起病年龄龄龄龄（岁岁岁岁）早早早早发发发发性共性共性共性共济济济济失失失失调调调调（20202020岁岁岁岁前前前前发发发发病）病）病）病）常染色体常染色体常染色体常染色体隐隐隐隐性性性性遗传遗传遗传遗传FriedreichFriedreichFriedreichFriedreich共共共共济济济济失失失失调调调调AR AR AR AR 9q9q9q9qGAAGAAGAAGAA（N N N N42424242，P P P P6565656517001700

4、17001700）13131313（婴婴婴婴儿儿儿儿50505050）腱反射存在的腱反射存在的腱反射存在的腱反射存在的类类类类FriedreichFriedreichFriedreichFriedreich共共共共济济济济失失失失调调调调 Marinese-SjMarinese-SjMarinese-SjMarinese-Sj gnengnengnengnen综综综综合征合征合征合征晚晚晚晚发发发发性共性共性共性共济济济济失失失失调调调调常染色体常染色体常染色体常染色体显显显显性小性小性小性小脑脑脑脑性共性共性共性共济济济济失失失失调调调调（ADCAADCAADCAADCA）伴有眼肌麻痹或伴有

5、眼肌麻痹或伴有眼肌麻痹或伴有眼肌麻痹或锥锥锥锥体外系特征，但无体外系特征，但无体外系特征，但无体外系特征，但无视视视视网膜色素网膜色素网膜色素网膜色素变变变变性（性（性（性（ADCA IADCA IADCA IADCA I）SCASCASCASCA1 1 1 1ADADADAD6q6q6q6qCAGCAGCAGCAG（N N N N39393939，P40P40P40P40）30303030（6 6 6 660606060）SCASCASCASCA2 2 2 2AD AD AD AD 12q12q12q12qCAGCAGCAGCAG（N=14N=14N=14N=1432323232，P35P3

6、5P35P35）30303030（婴婴婴婴儿儿儿儿67676767）第7页，讲稿共42张，创作于星期六SCASCASCASCA3 3 3 3（MJDMJDMJDMJD）ADADADAD14q14q14q14qCAGCAGCAGCAG（N N N N42424242，P61P61P61P61）30303030（6 6 6 670707070）SCASCASCASCA4 4 4 4ADADADAD16q16q16q16qSCASCASCASCA8 8 8 8ADADADAD13q13q13q13qCTGCTGCTGCTG（N=16N=16N=16N=1637373737，P P P P808080

7、80）39393939（1818181865656565）伴有眼肌麻痹或伴有眼肌麻痹或伴有眼肌麻痹或伴有眼肌麻痹或锥锥锥锥体外系特征和体外系特征和体外系特征和体外系特征和视视视视网膜网膜网膜网膜变变变变性（性（性（性（ADCA IIADCA IIADCA IIADCA II）SCASCASCASCA7 7 7 7ADADADAD3p3p3p3pCAGCAGCAGCAG（N N N N36363636，P37P37P37P37）30303030（婴婴婴婴儿儿儿儿60606060）纯纯纯纯ADCAADCAADCAADCA（ADCA ADCA ADCA ADCA ）SCASCASCASCA5 5 5

8、 5ADADADAD11cent11cent11cent11cent30303030（1010101068686868）SCASCASCASCA6 6 6 6ADADADAD19p19p19p19pCAGCAGCAGCAG（N N N N20202020，P=21P=21P=21P=2129292929）48484848（2424242475757575）SCASCASCASCA10101010ADADADAD22p22p22p22p35353535（1515151545454545）第8页，讲稿共42张，创作于星期六齿齿齿齿状核状核状核状核红红红红核核核核苍苍苍苍白球丘白球丘白球丘白球丘脑脑

9、脑脑底核萎底核萎底核萎底核萎缩缩缩缩ADADADAD12p12p12p12pCAGCAGCAGCAG（N N N N36363636，P49P49P49P49）30303030（儿童（儿童（儿童（儿童70707070）已知生化异常的共已知生化异常的共已知生化异常的共已知生化异常的共济济济济失失失失调调调调维维维维生素生素生素生素E E E E缺乏共缺乏共缺乏共缺乏共济济济济失失失失调调调调低低低低蛋白血症蛋白血症蛋白血症蛋白血症线线线线粒体粒体粒体粒体脑脑脑脑肌病肌病肌病肌病母系母系母系母系遗遗遗遗传传传传线线线线粒体粒体粒体粒体DNADNADNADNA突突突突变变变变氨基酸尿症氨基酸尿症氨基

10、酸尿症氨基酸尿症肝豆状核肝豆状核肝豆状核肝豆状核变变变变性性性性ARARARAR13q1413q1413q1413q14点突点突点突点突变变变变18181818（5 5 5 550505050）植植植植烷烷烷烷酸累酸累酸累酸累积积积积症（症（症（症（RefsumRefsumRefsumRefsum）共共共共济济济济失失失失调调调调毛毛毛毛细细细细血管血管血管血管扩张扩张扩张扩张症症症症（ataxia telangiectasiaataxia telangiectasiaataxia telangiectasiaataxia telangiectasia）ARARARAR11p11p11p11p

11、第9页，讲稿共42张，创作于星期六一、一、FriedreichFriedreich型共济失调型共济失调（Friedreich ataxiaFriedreich ataxia）（一）概述（一）概述1 1、概念、概念Friedreich型共济失调是小脑性共济失调的最常见特发性变性疾病，由Friedreich（1863）首先报道。2 2、发病特点、发病特点为常染色体隐性遗传，男女均受累，人群患病率为2/10万，近亲结婚发病率高可达5.6%28%。第10页，讲稿共42张，创作于星期六3、临床特征、临床特征儿童期发病，肢体进行性共济失儿童期发病，肢体进行性共济失调，腱反射消失，调，腱反射消失，Babin

12、ski征阳性征阳性，伴有发音困难、锥体束征、深，伴有发音困难、锥体束征、深感觉异常、脊柱侧突、弓形足和感觉异常、脊柱侧突、弓形足和心脏损害等。心脏损害等。第11页，讲稿共42张，创作于星期六（二）病因及发病机制（二）病因及发病机制Friedreich共济失调（FRDA）是由位于9号染色体长臂（9q13-12.1）frataxin基因非编码区GAA三核苷酸重复序列异常扩增所致。95%以上的病人有该基因第18号内含子GAA点异常扩增，正常人GAA重复42次以下，病人异常扩增（661700次）形成异常螺旋结构可抑制基因转录。第12页，讲稿共42张，创作于星期六Friedreich共济失调的基因产物共

13、济失调的基因产物frataxin蛋白主要位于脊髓、骨骼肌、心脏蛋白主要位于脊髓、骨骼肌、心脏及肝脏等细胞线粒体的内膜，其缺及肝脏等细胞线粒体的内膜，其缺陷可导致线粒体功能障碍而发病。陷可导致线粒体功能障碍而发病。第13页，讲稿共42张，创作于星期六（三）病理（三）病理肉眼脊髓变细，以胸段为著。镜下脊髓后索、脊髓小脑束和皮质脊髓束变性，后根神经节和Clark柱神经细胞丢失；周围神经脱髓鞘，胶质增生；脑干、小脑和大脑受累较轻；心脏因心肌肥厚而扩大。第14页，讲稿共42张，创作于星期六（四）临床表现（四）临床表现1、发病年龄、发病年龄通常通常415岁起病，偶见婴儿和岁起病，偶见婴儿和50岁以岁以后起

14、病者。后起病者。2、主要症状、主要症状（1）进展性步态共济失调，行走不）进展性步态共济失调，行走不稳、步态蹒跚、左右摇晃、易于跌倒；稳、步态蹒跚、左右摇晃、易于跌倒；（2）2年内出现双上肢共济失调，表年内出现双上肢共济失调，表现动作笨拙、取物不准和意向性震颤；现动作笨拙、取物不准和意向性震颤；第15页，讲稿共42张，创作于星期六（3）在此早期阶段膝腱反射和踝反射消失，出现小脑性构音障碍或暴发性语言，双上肢反射及部分患者双膝腱发射可保存。（4）双下肢关节位置觉和振动觉受损，轻触觉、痛温觉通常不受累。第16页，讲稿共42张，创作于星期六（5）双下肢无力发生较晚，可为上或下运动神经元损害，或二者兼有

15、。（6）患者在出现症状前5年内通常出现伸性跖反射，足内侧肌无力和萎缩导致弓形足伴爪型趾。第17页，讲稿共42张，创作于星期六3 3、体格检查、体格检查可见水平眼震，垂直性和旋转性眼震较少，双下肢肌无力，肌张力低，跟膝胫试验和闭目难立征阳性，下肢音叉振动觉和关节位置觉减退是早期体征；后期可有Babinski征、肌萎缩，偶有括约肌功能障碍。约25%患者有视神经萎缩，50%有弓形足，75%有上胸段脊柱畸形，85%有心律紊乱、心脏杂音，10%20%伴有糖尿病。第18页，讲稿共42张，创作于星期六4 4、辅助检查、辅助检查（1）骨骼X片：骨骼畸形；CT或MRI：脊髓变细，小脑和脑干受累较少；（2）心电图

16、：常有T波倒置、心律失常和传导阻滞；超声心动图：心室肥大、梗阻；视觉诱发电位波幅下降；（3）DNA分析：FRDA基因18号内含子GAA大于66次重复。第19页，讲稿共42张，创作于星期六（五）诊断及鉴别诊断（五）诊断及鉴别诊断1.1.诊断诊断（1）儿童或少年期起病，逐渐从下肢向上肢发展的进行性共济失调，深感觉障碍如下肢振动觉、位置觉消失，腱反射消失等；（2）构音障碍，脊柱侧凸，弓形足，MRI显示脊髓萎缩，心脏损害及FRDA基因GAA异常扩增。第20页，讲稿共42张，创作于星期六2.2.鉴别诊断鉴别诊断不典型病例需与以下疾病鉴别：（1）腓骨肌萎缩症：遗传性周围神经病，可出现弓形足；（2）多发性硬

17、化：缓解复发病史和CNS多数病变的体征；（3）维生素E缺乏：可引起共济失调，应查血清维生素E水平；第21页，讲稿共42张，创作于星期六（4）共济失调毛细血管扩张症：儿童期起病小脑性共济失调，特征性结合膜毛细血管扩张。第22页，讲稿共42张，创作于星期六（六）治疗（六）治疗无特效治疗，轻症给予支持疗法和功能锻炼，矫形手术如肌腱切断术可纠正足部畸形。较常见的死因为心肌病变。在出现症状5年内不能独立行走，1020年内卧床不起，平均患病期约为25年，平均死亡年龄约为35岁。第23页，讲稿共42张，创作于星期六二、脊髓小脑性共济失调二、脊髓小脑性共济失调（spinocerebellar ataxia,S

18、CAspinocerebellar ataxia,SCA）（一）概述（一）概述1 1、概念、概念脊髓小脑性共济失调是遗传性共济失调的主要类型。包括SCA1-21。第24页，讲稿共42张，创作于星期六2 2、特点、特点成年期发病，常染色体显性遗传和共济失调，并以连续数代中发病年龄提前和病情加重（遗传早现）为表现。第25页，讲稿共42张，创作于星期六3 3、分类、分类Harding根据有无眼肌麻痹、锥体外系症状及视网膜色素变性归纳为三组十个亚型（表16-1），即ADCA 型、ADCA 型和ADCA 型。这为临床病人及家系的基因诊断提供了线索，SCA的发病与种族有关，SCA1-2在意大利、英国多见，

19、中国、德国和葡萄牙以SCA3最常见。第26页，讲稿共42张，创作于星期六（二）病因及发病机制二）病因及发病机制常染色体显性遗传的脊髓小脑性共济失调具有遗传异质性，最具特征性的基因缺陷是扩增的CAG三核苷酸重复编码多聚谷氨酰胺通道，该通道在功能不明蛋白（ataxins）和神经末梢上发现的P/Q型钙通道1A亚单位上；第27页，讲稿共42张，创作于星期六其他类型突变包括CTG三核苷酸（SCA8）和 ATTCT五核苷酸（SCA10）重复序列扩增，这种扩增片断的大小与疾病严重性有关。第28页，讲稿共42张，创作于星期六 SCA是由相应的基因外显子CAG拷贝数异常扩增产生多聚谷氨酰胺所致（SCA8除外）。

20、每一SCA亚型的基因位于不同的染色体，其基因大小及突变部位均不相同。第29页，讲稿共42张，创作于星期六SCA有共同的突变机制造成SCA各亚型的临床表现雷同。然而，SCA1各亚型的临床表现仍有差异，如有的伴有眼肌麻痹，有的伴有视网膜色素变性，提示除多聚谷氨酰胺毒性作用之外，还有其它因素参与发病。第30页，讲稿共42张，创作于星期六（三）病理（三）病理SCA共同的病理改变是小脑、脑干和脊髓变性和萎缩，但各亚型各有特点，如SCA1主要是小脑、脑干的神经元丢失，脊髓小脑束和后索受损，很少累及黑质、基底节及脊髓前角细胞；SCA2以下橄榄核、脑桥、小脑损害为重；SCA3主要损害脑桥和脊髓小脑束；SCA7

21、的特征是视网膜神经细胞变性。第31页，讲稿共42张，创作于星期六（四）临床表现（四）临床表现SCA是高度遗传异质性疾病，各亚型的症状相似，交替重叠。SCA典型表现是遗传早现现象，表现为同一家系发病年龄逐代提前，症状逐代加重。第32页，讲稿共42张，创作于星期六1.1.共同临床表现共同临床表现（1）发病年龄3040岁，也有儿童期及70岁起病者。（2）病程隐袭起病，缓慢进展。（3）主要症状首发症状多为下肢共济失调，走路摇晃、突然跌倒、发音困难；继而双手笨拙及意向性震颤，可见眼震、眼慢扫视运动阳性、痴呆和远端肌萎缩第33页，讲稿共42张，创作于星期六n（4）体格检查n肌张力障碍、腱反射亢进、病理反射

22、阳性、痉挛步态和震颤觉、本体感觉丧失。n（5）后期表现n起病后1020年患者不能行走。第34页，讲稿共42张，创作于星期六2.2.各亚型表现各亚型表现除上述共同症状和体征外，各亚型各自的特点构成不同的疾病。（1）SCAl的眼肌麻痹，尤其上视不能较突出；（2）SCA2的上肢腱反射减弱或消失，眼慢扫视运动较明显；（3）SCA3的肌萎缩、面肌及舌肌纤颤、眼险退缩形成凸眼；第35页，讲稿共42张，创作于星期六（4）SCA8常有发音困难；（5）SCA5病情进展非常缓慢，症状也较轻；（6）SCA6的早期大腿肌肉痉挛、下视震颤、复视和位置性眩晕；（7）SCAl0的纯小脑征和颜痫发作；（8）SCA7的视力减退

23、或丧失，视网膜色素变性，心脏损害较突出。第36页，讲稿共42张，创作于星期六（五）辅助检查（五）辅助检查1、CT或MRI：小脑和脑干萎缩，尤其是小脑萎缩明显，有时脑干萎缩；2、脑干诱发电位：可异常，肌电图：周围神经损害；3、脑脊液：正常；4、确诊及区分亚型可用外周血白细胞进行PCR分析，检测相应基因CAG扩增情况,证明SCA的基因缺陷。第37页，讲稿共42张，创作于星期六（六）诊断及鉴别诊断（六）诊断及鉴别诊断1.1.诊断诊断 根据典型的共性症状，结合MRI检查发现小脑、脑干萎缩，排除其它累及小脑和脑干的变性病即可确诊。虽然各亚型具有特征性症状，但临床上仅根据症状体征确诊为某一亚型仍不准确（S

24、CA7除外），均应进行基因诊断，用PCR方法可准确判断其亚型及CAG扩增次数。第38页，讲稿共42张，创作于星期六2.2.鉴别诊断鉴别诊断 与多发性硬化、CJD及感染引起的共济失调鉴别。第39页，讲稿共42张，创作于星期六（七）治疗（七）治疗 尚无特效治疗，对症治疗可缓解症状。1 1、药物治疗左旋多巴可缓解强直等锥体外系症状；氯苯胺丁酸（baclofen）可减轻痉挛；金刚烷胺改善共济失调；毒扁豆碱或胞二磷胆碱促进乙酰胆碱合成，减轻走路摇晃、眼球震颤等；共济失调伴肌阵挛首选氯硝安定；试用神经营养药如ATP、辅酶A、肌苷和B族维生素等。第40页，讲稿共42张，创作于星期六2 2、手术治疗可行视丘毁损术。3 3、物理治疗、康复训练及功能锻炼可能有益。第41页，讲稿共42张，创作于星期六2023/4/2感谢大家观看第42页，讲稿共42张，创作于星期六