药物制剂的设计精选PPT.ppt

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1、关于关于药物制物制剂的的设计第1页，讲稿共27张，创作于星期三药物发现与研发过程：药物发现与研发过程：先导化合物的发现：先导化合物的发现：根据理想属性设计并合成新化合物的过程根据理想属性设计并合成新化合物的过程第一节第一节 创新药物研发中的制剂设计创新药物研发中的制剂设计发现靶发现靶发现靶发现靶点点点点确定靶确定靶确定靶确定靶点点点点高通量高通量高通量高通量筛选筛选筛选筛选优化先导化优化先导化优化先导化优化先导化合物合物合物合物确定候选化确定候选化确定候选化确定候选化合物合物合物合物临床前研临床前研临床前研临床前研究究究究临床研究临床研究临床研究临床研究上市后研上市后研上市后研上市后研究究究究

2、开始制剂设计开始制剂设计开始制剂设计开始制剂设计第2页，讲稿共27张，创作于星期三质量源于设计质量源于设计:新概念新概念QbD:Quality by Design药品从研发开始就考虑最终产品的质量，在处方设计，药品从研发开始就考虑最终产品的质量，在处方设计，工艺路线设计，工业化等各个方面，工艺路线设计，工业化等各个方面，深入研究，透彻深入研究，透彻理解基础上，精心设计理解基础上，精心设计第3页，讲稿共27张，创作于星期三第二节第二节 制剂设计的基础制剂设计的基础n一、药物制剂的设计目的：一、药物制剂的设计目的：n根据临床用药的需要及药物的理化性质，确定合适的根据临床用药的需要及药物的理化性质，

3、确定合适的给药途径和药物剂型。给药途径和药物剂型。n选择合适的辅料、制备工艺，筛选制剂的最佳处方和选择合适的辅料、制备工艺，筛选制剂的最佳处方和工艺条件，确定包装，最终形成适合于生产和临床应工艺条件，确定包装，最终形成适合于生产和临床应用的制剂产品。用的制剂产品。第4页，讲稿共27张，创作于星期三二、制剂设计的基本原则二、制剂设计的基本原则药物的质量构成：药物的质量构成：安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性制剂设计要求：制剂设计要求：提高或不影响药物的药理活性提高或不影响药物的药理活性减少刺激性、毒副作用或其他不良反应减少刺激性、毒副作用或其他不良反应第

4、5页，讲稿共27张，创作于星期三三、给药途径和剂型设计三、给药途径和剂型设计临床用药目的及给药途径和剂型确定临床用药目的及给药途径和剂型确定目的：目的：满足临床治疗和预防疾病的需要满足临床治疗和预防疾病的需要设计依据：设计依据：n 疾病的种类和特点疾病的种类和特点n 剂型的种类和特点剂型的种类和特点n 生理或解剖的特点生理或解剖的特点第6页，讲稿共27张，创作于星期三1.口服给药口服给药（1）特点）特点 安全、方便、有效，适用于大部分人群安全、方便、有效，适用于大部分人群 受人体生理因素和食物、生活习惯的因素影响受人体生理因素和食物、生活习惯的因素影响 给药后起效缓慢给药后起效缓慢 适于长期给

5、药的慢性病患者适于长期给药的慢性病患者（2）剂型）剂型 是新药开发的首选剂型是新药开发的首选剂型 片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体制剂以及溶液、混悬液和乳状液片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体制剂以及溶液、混悬液和乳状液等液体制剂等液体制剂第7页，讲稿共27张，创作于星期三（3）设计要求）设计要求n 通过制剂技术及工艺解决药物的不稳定性、刺激性以及通过制剂技术及工艺解决药物的不稳定性、刺激性以及不良嗅味问题不良嗅味问题n 固体制剂体积大时有不适感，且起效较慢固体制剂体积大时有不适感，且起效较慢n 液体制剂对色、香、味以及制剂的稳定性要求高，包装成液体制剂对色、香、味以及制剂的稳定性要求高，包装成本较高本较高

6、n 制成滴剂有利于婴幼儿病人制成滴剂有利于婴幼儿病人第8页，讲稿共27张，创作于星期三2.注射给药途径注射给药途径（1）特点）特点n 起效迅速、发挥作用快，适合各类人群起效迅速、发挥作用快，适合各类人群n受生理因素及外界因素的影响小受生理因素及外界因素的影响小n 适合于各种急性病的短期治疗适合于各种急性病的短期治疗n 使用不便，刺激性、安全性及稳定性差使用不便，刺激性、安全性及稳定性差第9页，讲稿共27张，创作于星期三（2）剂型）剂型n 注射液、输液、混悬型及乳浊型注射液注射液、输液、混悬型及乳浊型注射液n 临时配制注射液的注射用无菌可溶性或不溶性粉末临时配制注射液的注射用无菌可溶性或不溶性粉

7、末（3）设计要求）设计要求n 注射部位不同注射液体积不同注射部位不同注射液体积不同n 溶液型注射液有利于迅速发挥作用溶液型注射液有利于迅速发挥作用n 可溶性无菌粉末应易于溶解可溶性无菌粉末应易于溶解n 混悬型注射液具有靶向、长效和缓释作用混悬型注射液具有靶向、长效和缓释作用第10页，讲稿共27张，创作于星期三3 皮肤给药皮肤给药（1）特点）特点n 安全、方便、缓和，适于局部疾病的治疗安全、方便、缓和，适于局部疾病的治疗n 作为全身给药途径时，主要对慢性疾病发挥缓释及长作为全身给药途径时，主要对慢性疾病发挥缓释及长效作用效作用n 透皮给药不适于需快速发挥作用的疾病治疗透皮给药不适于需快速发挥作用

8、的疾病治疗 第11页，讲稿共27张，创作于星期三（2）剂型）剂型n半固体制剂：乳膏、油膏、凝胶半固体制剂：乳膏、油膏、凝胶n液体制剂：搽剂、洗剂、酊剂液体制剂：搽剂、洗剂、酊剂n 其他：气雾剂、喷雾剂、帖剂、硬膏剂、巴布剂其他：气雾剂、喷雾剂、帖剂、硬膏剂、巴布剂（3）设计要求）设计要求n 制剂与皮肤有较好的亲和性、铺展性或粘着性制剂与皮肤有较好的亲和性、铺展性或粘着性n 无明显皮肤刺激性、不影响人体汗腺、皮脂腺的正常分泌及毛无明显皮肤刺激性、不影响人体汗腺、皮脂腺的正常分泌及毛孔的正常功能孔的正常功能n 光滑皮肤可用多种剂型，多褶皱皮肤不适宜帖剂、硬膏剂，关光滑皮肤可用多种剂型，多褶皱皮肤不

9、适宜帖剂、硬膏剂，关节部位可选择巴布剂，大面积皮肤选用搽剂、凝胶剂、气雾剂节部位可选择巴布剂，大面积皮肤选用搽剂、凝胶剂、气雾剂或喷雾剂，全身治疗用帖剂或喷雾剂，全身治疗用帖剂第12页，讲稿共27张，创作于星期三4 粘膜及腔道部位给药粘膜及腔道部位给药（1）特点）特点n 用药面积小用药面积小n 组织柔嫩，对外来异物敏感和容易受损，不适宜长期用药组织柔嫩，对外来异物敏感和容易受损，不适宜长期用药n 无肝脏首过效应，适合全身给药无肝脏首过效应，适合全身给药n 适合作为口服吸收差、吞咽困难的病人及儿童病人用药适合作为口服吸收差、吞咽困难的病人及儿童病人用药第13页，讲稿共27张，创作于星期三（2）剂

10、型及设计要求）剂型及设计要求n 各种滴眼液、眼膏、滴鼻液和滴耳液适于眼鼻耳等部位各种滴眼液、眼膏、滴鼻液和滴耳液适于眼鼻耳等部位n 气雾剂、粉雾剂和喷雾剂适于小剂量药物的口腔或鼻腔吸气雾剂、粉雾剂和喷雾剂适于小剂量药物的口腔或鼻腔吸入，用于局部治疗入，用于局部治疗n直肠、阴道、以及口腔给药剂型以栓剂、片剂、胶囊剂和直肠、阴道、以及口腔给药剂型以栓剂、片剂、胶囊剂和溶液剂为主，用于局部或全身治疗溶液剂为主，用于局部或全身治疗 第14页，讲稿共27张，创作于星期三一、化合物理化性质测定一、化合物理化性质测定 药物的许多理化性质直接影响制剂的药物的许多理化性质直接影响制剂的质量和生产质量和生产，例如

11、药物，例如药物的的溶解度溶解度和和油油/水分配系数水分配系数的大小与剂型的选择和胃肠道吸收有的大小与剂型的选择和胃肠道吸收有直接的联系；容易直接的联系；容易吸湿吸湿的药物需要注意制剂的包装、贮存及稳的药物需要注意制剂的包装、贮存及稳定性等。在进行药物设计时要充分考虑药物的理化性质。定性等。在进行药物设计时要充分考虑药物的理化性质。第三节第三节第三节第三节 处方前研究处方前研究处方前研究处方前研究第15页，讲稿共27张，创作于星期三（三（三）油水分配系数（）油水分配系数（partition coefficient，P)1.定义：定义：指物质在两个不相混溶的的溶剂中溶解并达平衡时指物质在两个不相混

12、溶的的溶剂中溶解并达平衡时浓度的比值浓度的比值2.测定方法：测定方法：量取体积分别为量取体积分别为V1和和V2的药物饱和水溶液和不相混溶的有机的药物饱和水溶液和不相混溶的有机溶剂（常用溶剂（常用n-辛醇辛醇)，在恒定温度下振摇至达平衡，测定水相，在恒定温度下振摇至达平衡，测定水相及溶剂相中药物浓度及溶剂相中药物浓度C1与与C12，则可得到则可得到P=C2/C1。第16页，讲稿共27张，创作于星期三n 反映药物经生物膜转运的重要物理参数反映药物经生物膜转运的重要物理参数具有较大油水分配系数的药物更容易穿透细胞膜转运和吸具有较大油水分配系数的药物更容易穿透细胞膜转运和吸收。收。For exampl

13、e:许多研究表明，口服药物经许多研究表明，口服药物经胃肠胃肠上皮细胞膜的上皮细胞膜的转运、转运、眼用眼用药物经角膜的转运、药物经药物经角膜的转运、药物经皮肤角质层皮肤角质层的转运的转运以及药物经以及药物经血液循环血液循环对对血脑血脑屏障的转运等均与药物的屏障的转运等均与药物的分配分配系数系数有一定的相关性。有一定的相关性。第17页，讲稿共27张，创作于星期三NoyesWhitney方程方程 dC/dt=kS（Cs-C）K=D/V 式中：式中：dC/dt溶出速度；溶出速度；k溶出速度常数；溶出速度常数；S溶出质点暴露于介质的表面积；溶出质点暴露于介质的表面积；Cs药物的溶解度。药物的溶解度。当溶

14、出药物吸收迅速当溶出药物吸收迅速,CsC时时,上述方程简上述方程简化为化为=KSCsCsCD D：扩散系数（和温度、粘度等：扩散系数（和温度、粘度等有关）有关）扩散层厚度（和搅拌有关）扩散层厚度（和搅拌有关）（四（四 ）固有溶出速率（）固有溶出速率（intrinsic dissolution rate)intrinsic dissolution rate)第18页，讲稿共27张，创作于星期三二、原料药固态性质二、原料药固态性质n（一）盐型（一）盐型n（二）多晶型（二）多晶型n（三）吸湿性（三）吸湿性n（四）粉体学性质（四）粉体学性质第19页，讲稿共27张，创作于星期三三、三、稳定性和配伍研究稳

15、定性和配伍研究（一）药物稳定性与剂型设计（一）药物稳定性与剂型设计 稳定性研究内容：稳定性研究内容：处方因素、外界因素对药物及制剂的稳定处方因素、外界因素对药物及制剂的稳定性影响性影响研究目的：研究目的：保证药品质量保证药品质量意义：意义：为处方组成、优化工艺、选择包装提供依据；提供药为处方组成、优化工艺、选择包装提供依据；提供药品有效期品有效期第20页，讲稿共27张，创作于星期三(二）固体制剂的配伍研究二）固体制剂的配伍研究研究内容研究内容n药物和辅料混合物的稳定性药物和辅料混合物的稳定性n药物自身稳定性药物自身稳定性n辅料自身稳定性辅料自身稳定性研究手段研究手段：DSC、DTA、TLC、H

16、PLC第21页，讲稿共27张，创作于星期三（三）液体制剂的配伍研究（三）液体制剂的配伍研究研究内容研究内容n选择液体制剂最佳选择液体制剂最佳pH和缓冲溶液和缓冲溶液n注射液中附加剂对药物的稳定性的影响注射液中附加剂对药物的稳定性的影响研究方法：研究方法：npH-反应速度图反应速度图n 药物同不同的附加剂配伍，研究其配伍稳定性药物同不同的附加剂配伍，研究其配伍稳定性第22页，讲稿共27张，创作于星期三四、处方前生物药剂学研究四、处方前生物药剂学研究第23页，讲稿共27张，创作于星期三药物的生物学分类系统（药物的生物学分类系统（BCSBCS）1.1.溶出度好，生物膜透过性好：溶出度好，生物膜透过性

17、好：2.2.溶出度差，生物膜透过性好：体内外相关性好溶出度差，生物膜透过性好：体内外相关性好 3.3.溶出度好，生物膜透过性差：体内外相关性差溶出度好，生物膜透过性差：体内外相关性差 4.4.溶出度差，生物膜透过性差：溶出度差，生物膜透过性差：第24页，讲稿共27张，创作于星期三第四节第四节 药物制剂处方的优化设计药物制剂处方的优化设计n优化技术对处方和工艺因素提供深入的了解，并确定其最优化技术对处方和工艺因素提供深入的了解，并确定其最佳范围。佳范围。n一般，先通过适当的预实验方法选择一定的辅料和制备工一般，先通过适当的预实验方法选择一定的辅料和制备工艺，然后采用优化技术对处方和工艺进行优化设

18、计。艺，然后采用优化技术对处方和工艺进行优化设计。n其目的是使最终产品各方面如制剂物理化学稳定性、生物其目的是使最终产品各方面如制剂物理化学稳定性、生物利用度、成本等都符合最佳设计要求。利用度、成本等都符合最佳设计要求。第25页，讲稿共27张，创作于星期三实验设计方法：实验设计方法：析因设计：析因设计：多因素的交叉分组实验多因素的交叉分组实验星点设计：星点设计：多因素的五水平的实验设计多因素的五水平的实验设计正交设计：正交设计：安排多因素多水平的实验安排多因素多水平的实验均匀设计：均匀设计：多因素多水平的实验方法比正交实验具有实验次多因素多水平的实验方法比正交实验具有实验次数更少的特点。数更少的特点。第26页，讲稿共27张，创作于星期三感谢大家观看第27页，讲稿共27张，创作于星期三