治疗神经退行性疾病药物.ppt

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1、治疗神经退行性疾病药物现在学习的是第1页，共28页.帕金森病帕金森病又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱所引起又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱所引起的一种慢性中枢神经系统退行性疾病。的一种慢性中枢神经系统退行性疾病。现在学习的是第2页，共28页静止震颤：静止震颤：静止震颤：静止震颤：肌肉僵直肌肉僵直肌肉僵直肌肉僵直:面具脸面具脸 运动迟缓、共济失调、运动迟缓、共济失调、运动迟缓、共济失调、运动迟缓、共济失调、姿势反射受损姿势反射受损:慌张步态慌张步态 写字过小征写字过小征植物神经功能障碍：植物神经功能障碍：汗液、唾液及皮脂分泌过多汗液、唾液及皮脂分泌过多 顽固性便泌顽固性便泌 精神症状和智能障碍：

2、精神症状和智能障碍：抑郁抑郁 智能缺陷，严重时痴呆智能缺陷，严重时痴呆现在学习的是第3页，共28页病因分类：病因分类：原发性：原发性：慢性进行变性，病因不明，与年龄老化、慢性进行变性，病因不明，与年龄老化、环境因素或家族遗传因素有关环境因素或家族遗传因素有关继发性继发性：脑血管病、药源性、中毒、脑炎、脑外伤、脑血管病、药源性、中毒、脑炎、脑外伤、脑肿瘤、基底节钙化、神经系统变性病的部脑肿瘤、基底节钙化、神经系统变性病的部 分表现。分表现。现在学习的是第4页，共28页纹状体纹状体黑质黑质脊髓前角脊髓前角运动神经元运动神经元调节运动功能调节运动功能DAACh现在学习的是第5页，共28页DADAAC

3、hACh正常人正常人帕金森病人帕金森病人现在学习的是第6页，共28页ACh功能功能相对增强相对增强DA功能减弱功能减弱现在学习的是第7页，共28页.一一.拟多巴胺类药拟多巴胺类药 左旋多巴左旋多巴(levodopa,L-多巴）多巴）【体内过程体内过程】1.口服吸收，口服吸收，T1/2 13小时。小时。2.肝、肠、心、肾中被脱羧生成多巴胺肝、肠、心、肾中被脱羧生成多巴胺(99%)3.多巴胺不易通过血脑屏障，左旋多巴多巴胺不易通过血脑屏障，左旋多巴1%进入中枢。进入中枢。现在学习的是第8页，共28页.【药理作用与临床应用药理作用与临床应用】1治疗帕金森病药治疗帕金森病药 机理机理 脱羧酶脱羧酶 左

4、旋多巴左旋多巴 多巴胺多巴胺 终止作用终止作用现在学习的是第9页，共28页.特点特点 起效慢，作用持久：起效慢，作用持久：用药用药23周后才出周后才出现体征的改善，现体征的改善，16个月后才获得最大疗效个月后才获得最大疗效 疗效好：疗效好：轻症好，重症差；年轻好，年老差轻症好，重症差；年轻好，年老差 肌强直和运动障碍好，肌震颤差肌强直和运动障碍好，肌震颤差 对氯丙嗪引起的锥体外系反应效差。对氯丙嗪引起的锥体外系反应效差。2治疗肝昏迷治疗肝昏迷改善脑功能（肝改善脑功能（肝性脑病）性脑病）现在学习的是第10页，共28页【不良反应不良反应】胃肠道反应胃肠道反应(80%)：厌食、恶心、呕吐或上腹部厌食

5、、恶心、呕吐或上腹部不适等不适等心血管反应：体位性低血压（心血管反应：体位性低血压（30%）、心律失）、心律失常等常等3神经系统反应：神经系统反应：不自主异常运动：舞蹈症。服用不自主异常运动：舞蹈症。服用2年以上发生年以上发生率达率达90 “开开-关现象关现象”：患者突然多动不安（开），患者突然多动不安（开），而后又出现肌强直运动不能（关），两种现象可交替而后又出现肌强直运动不能（关），两种现象可交替出现，严重妨碍患者的日常活动出现，严重妨碍患者的日常活动4精神障碍：妄想、躁狂、失眠、焦虑、和情感抑郁精神障碍：妄想、躁狂、失眠、焦虑、和情感抑郁等等现在学习的是第11页，共28页.【药物相互作用

6、药物相互作用】1VitB6 可增强外周多巴脱羧酶的作用可增强外周多巴脱羧酶的作用 2抗精神病药，利血平可对抗左旋多巴抗精神病药，利血平可对抗左旋多巴作用作用现在学习的是第12页，共28页.卡比多巴（卡比多巴（Carbidopa）外外周周多多巴巴脱脱羧羧酶酶抑抑制制剂剂，不不易易通通过过血脑屏障。血脑屏障。单单独独应应用用对对PD无无治治疗疗作作用用，主主要要与与左左旋旋多多巴巴按按一一定定比比例例制制成成复复方方左左旋旋多多巴巴制剂供临床应用。制剂供临床应用。现在学习的是第13页，共28页.司来吉兰司来吉兰1.选选择择性性MAO-抑抑制制剂剂，降降低低纹纹状状体体内内DA降解降解2.抗氧化剂，

7、保护黑质抗氧化剂，保护黑质DA神经元神经元3.增增加加疗疗效效，减减少少不不良良反反应应，消消除除“开开-关关现象现象”溴隐亭（溴隐亭（bromocriptine）机制：多巴胺受体激动剂。机制：多巴胺受体激动剂。现在学习的是第14页，共28页.金刚烷胺金刚烷胺(amantadine)【药理作用与临床应用药理作用与临床应用】一一.抗帕金森病作用抗帕金森病作用 特点；特点；1抗帕金森病见效快而持效短，疗效不及抗帕金森病见效快而持效短，疗效不及左旋多巴。左旋多巴。2与左旋多巴合用有协同作用与左旋多巴合用有协同作用。现在学习的是第15页，共28页.机理：机理：1、促进多巴胺释放、促进多巴胺释放 2、抑

8、制多巴胺再摄取、抑制多巴胺再摄取 3、直接激动多巴胺受体、直接激动多巴胺受体 （二）抗病毒作用（二）抗病毒作用【不良反应不良反应】下肢皮肤出现网状青斑，踝部水肿，一日剂量超过可引起中枢症状现在学习的是第16页，共28页.二二 中枢胆碱受体阻断药中枢胆碱受体阻断药 苯海索（苯海索（trihexyphenidyl,安坦）安坦）【机理机理】通过阻断胆碱受体而减弱黑质通过阻断胆碱受体而减弱黑质-纹状体纹状体通路中通路中ACh的作用的作用 【用途用途】帕金森病的震颤好少用帕金森病的震颤好少用 【不良反应不良反应】与阿托品相似，但较轻。窄角型青光眼、与阿托品相似，但较轻。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用前列

9、腺肥大者慎用现在学习的是第17页，共28页 1.1.定义：老年性痴呆可分为阿尔茨海默定义：老年性痴呆可分为阿尔茨海默痴呆（痴呆（Alzheimer disease，AD）、血管性）、血管性痴呆（痴呆（vascular dementia，VD）和）和混合性混合性痴呆，其中痴呆，其中AD最为常见，约占最为常见，约占70%。老年性痴呆症老年性痴呆症 现在学习的是第18页，共28页 ADAD是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的CNSCNS退行性疾病。退行性疾病。其主要病理特征：中枢的胆碱能功能不足，大其主要病理特征：中枢的胆碱能功能不足，大脑萎缩，脑组织内出

10、现老年斑、脑血管淀粉样蛋白脑萎缩，脑组织内出现老年斑、脑血管淀粉样蛋白沉积，海马的组织结构萎缩，沉积，海马的组织结构萎缩，AChACh能神经兴奋传递障能神经兴奋传递障碍，中枢神经系统内碍，中枢神经系统内Ach-RAch-R变性及神经元数目减少等。变性及神经元数目减少等。2.2.药药物物分分类类：胆胆碱碱能能增增强强药药。脑脑代代谢谢激激活药。活药。神经保护药。神经保护药。现在学习的是第19页，共28页第一节第一节胆碱能增强药胆碱能增强药 一、胆碱酯酶抑制药一、胆碱酯酶抑制药 是目前常用于治疗是目前常用于治疗ADAD的药物之一。按药物研制开发的药物之一。按药物研制开发的顺序，大致分为三代：的顺序

11、，大致分为三代：1 1第第一一代代 如如毒毒扁扁豆豆碱碱，已已少少用用。因因选选择择性性低低、口口服服F F低低、个个体体差差异异大大、作作用用h h短短、不不良良反反应应多多以以及及化化学学不不稳稳定等。定等。2 2第第二二代代 如如加加兰兰他他敏敏、美美曲曲磷磷脂脂等等，具具有有选选择择性性高高且且作作用时间较长的优点。用时间较长的优点。3 3第第三三代代 如如他他克克林林、多多奈奈哌哌齐齐等等，是是目目前前治治疗疗ADAD较较常用药物。常用药物。现在学习的是第20页，共28页他克林他克林 tacrine 【体体内内过过程程】口口服服个个体体差差异异大大，食食物物可可明明显显影影响响其其吸

12、吸收。饭后服，收。饭后服，t t1/21/2约约2 24h4h。【药药理理作作用用】临临床床使使用用始始于于19931993年年。脂脂溶溶性性高高，易易透过血脑屏障，对透过血脑屏障，对AChE有抑制作用，是常用药物。有抑制作用，是常用药物。机制：抑制脑内AChE，增加脑内ACh含量。增加大脑皮质和海马的N-R密度。促进脑组织对葡萄糖的利用，改善学习、记忆能力的降低。现在学习的是第21页，共28页【临床应用临床应用】治治疗疗阿阿尔尔茨茨海海默默痴痴呆呆(与与磷磷脂脂酰酰胆胆碱碱合合用用)，可可延延缓缓病病程程6 61212个个月月，提提高高患患者者的认知能力和自理能力。的认知能力和自理能力。【不

13、良反应不良反应】最常见的不良反应为肝毒性及消最常见的不良反应为肝毒性及消化化道反应。道反应。多奈哌齐多奈哌齐肝脏毒性较低，患者耐受较好。肝脏毒性较低，患者耐受较好。现在学习的是第22页，共28页 石杉碱甲石杉碱甲 【药药理理作作用用】为为可可逆逆性性第第三三代代抗抗AChE药药，有有很很强强的的拟拟胆胆碱碱活活性性，能能易易化化神神经经肌肌肉肉接接头头递递质质传传递递，对对改改善善衰衰老老性性记记忆忆障障碍碍及及老老年年痴痴呆呆患患者者的的记记忆忆功功能能有有良好作用。良好作用。【临床应用临床应用】可可用用于于各各型型痴痴呆呆症症的的治治疗疗。对对老老年年性性记记忆忆功功能能减减退退及老年性痴

14、呆症，能改善患者记忆和认知能力。及老年性痴呆症，能改善患者记忆和认知能力。现在学习的是第23页，共28页二、胆碱受体激动药二、胆碱受体激动药占诺美林占诺美林 占占诺诺美美林林为为M M1 1受受体体激激动动药药，易易透透过过血血脑脑屏屏障障。用用药药后后，ADAD患患者者的的认认知知和和动动作作行行为为可可明明显显改改善善，但但有有胃胃肠肠道道及及心心血血管管方方面面（心心动过缓、低血压动过缓、低血压 ）的不良反应。）的不良反应。现在学习的是第24页，共28页第二节第二节神经营养因子和神经保护药神经营养因子和神经保护药 一、神经营养因子一、神经营养因子 属属基基因因工工程程药药物物，包包括括神

15、神经经生生长长因因子子（NGFNGF）、脑脑源源性性神神经经营营养养因因子子（BDNFBDNF）、成成纤纤维维细细胞胞生生长长因因子子（BFGFBFGF）和和神神经经营营养养素素等等，是是一一类类能能促促进进神神经经系系统统发发育育和和维维持持神神经经系系统统功功能能的的蛋蛋白白质质。同同时时具具有有保保护护和和促促进进神神经经元元生生长长、分分化化、存存活活、修修复复损损伤伤以以及及延延缓缓中中枢枢神神经经退退行性病变等作用，有望成为新的抗老年痴呆药。行性病变等作用，有望成为新的抗老年痴呆药。现在学习的是第25页，共28页二、神经保护药二、神经保护药 主主要要是是钙钙通通道道阻阻滞滞药药，如

16、如尼尼莫莫地地平平、海海特特琴琴等等。因因为为CaCa2+2+的的超超载载，可可导导致致线线粒粒体体膜膜破破坏坏和和过过度度活活化化蛋蛋白白激激酶酶、磷磷酯酯酶酶，触触发发神经细胞的凋亡。神经细胞的凋亡。该该类类药药物物抑抑制制CaCa2+2+内内流流，起起到到保保护护神神经经的的作用。作用。现在学习的是第26页，共28页第三节第三节其他治疗药其他治疗药 一一、脑脑代代谢谢增增强强药药：如如吡吡拉拉西西坦坦、奥奥拉拉西西坦坦、奈奈非非西坦、西坦、V-BV-B类等。类等。能能促促进进大大脑脑皮皮层层细细胞胞代代谢谢，提提高高腺腺苷苷酸酸激激酶酶活活性性和和大大脑脑ATP/ADPATP/ADP的的

17、比比值值，改改善善脑脑血血流流量量和和增增加加氨氨基基酸酸、葡萄糖的吸收利用。葡萄糖的吸收利用。人人参参皂皂苷苷可可促促进进脑脑内内蛋蛋白白质质合合成成的的增增加加，明明显显增增加加小小鼠鼠海海马马部部位位的的突突触触数数目目，对对多多种种化化学学药药品品造造成成的的记记忆障碍有显著改善作用。忆障碍有显著改善作用。现在学习的是第27页，共28页二、抗炎及抗淀粉样蛋白治疗药二、抗炎及抗淀粉样蛋白治疗药 关关键键在在于于阻阻止止淀淀粉粉样样蛋蛋白白（-AP-AP）产产生生和和促促进进-AP-AP代代谢谢。合合用用非非类类固固醇醇消消炎炎镇镇痛痛药药抗抗炎炎治治疗疗，有益于防止淀粉样蛋白的产生。有益于防止淀粉样蛋白的产生。三、抗氧化治疗药三、抗氧化治疗药 药物干预可提高药物干预可提高ADAD患者体内抗氧化系统水平，患者体内抗氧化系统水平，改善自由基清除系统的缺陷。如褪黑素、维生素改善自由基清除系统的缺陷。如褪黑素、维生素E E被认为是内源性抗氧化物质。近年来较广泛报道被认为是内源性抗氧化物质。近年来较广泛报道的银杏制剂也有一定的抗氧化效果。的银杏制剂也有一定的抗氧化效果。现在学习的是第28页，共28页