抗慢性心功能不全药课件.ppt

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1、抗慢性心功能不全药抗慢性心功能不全药第1页，此课件共69页哦目的要求：1.掌握地高辛对心脏及心肌电生理的作用及作用机制，临床应用及毒性反应的防治。2.掌握ACEI治疗CHF的机制及临床效果。3.掌握利尿药治疗CHF的作用及应用。4.了解其它药物特点。2第2页，此课件共69页哦概概 述述 慢性心功能不全(congestive heart failure,CHF)也称为充血性心力衰竭，是一种多原因多表现的“超负荷心肌病”。3第3页，此课件共69页哦第一节 CHF的病理生理学 及治疗CHF药物分类（一）（一）CHF时心肌功能及结构变化时心肌功能及结构变化心肌功能变化u心肌收缩力减弱u心脏负荷增加：u

2、左室舒张期顺应性减退u体循环及肺循环淤血 u心肌耗氧量增加 4第4页，此课件共69页哦心脏结构变化u心肌细胞凋亡。u心肌细胞外基质的变化 CHF时，心肌细胞外基质（ECM）堆积，胶原量增加，胶原网受到破坏，心肌组织纤维化，导致心脏的收缩功能和舒张功能障碍。u心肌肥厚与重构 又称心脏构形重建（remodeling）5第5页，此课件共69页哦（二）（二）CHF时神经内分泌变化时神经内分泌变化交感神经系统激活交感神经系统激活 u早期的代偿机制 u久后形成恶性循环肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮系统（RAAS）激活激活u早期的代偿机制 uRAAS的激活强烈收缩血管，久之也将造成恶性循环

3、。l醛固酮增多促进水肿，lAT还能促进去甲肾上腺素的释放lRAAS的激活又可促进心肌肥厚与重构 6第6页，此课件共69页哦精氨酸加压素分泌增加精氨酸加压素分泌增加 u轻症患者血中精氨酸加压素浓度已有升高，能促使外周血管收缩，u既有利地维持血压，又不利地恶化病情，可能参与了CHF晚期的发病过程。内皮素（内皮素（ET）增多）增多u参与血管收缩u引起心肌重构肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（TNF-a）增多）增多7第7页，此课件共69页哦心房排钠因子（心房排钠因子（ANF）增多）增多 排钠利尿、扩张血管、拮抗RAAS活性 有缓解病情的功效。内皮细胞松弛因子（内皮细胞松弛因子（EDRF）即一氧化氮）即一氧化

4、氮（NO）减少）减少扩张血管、抗细胞生长、逆转心肌重构、抗血管平滑肌增生实验性心衰犬体内EDRF减少。前列环素前列环素PGI2 8第8页，此课件共69页哦肾上腺髓质素（adrenomedullin，AM）扩张血管，降低血压,抗生长、抑制血管平滑肌细胞增殖等作用。还能抑制NE和醛固酮的分泌，抑制AngII、内皮素的释放。排钠利尿作用。CHF患者血浆中AM浓度上升，且与心衰严重程度相同。9第9页，此课件共69页哦（三）（三）CHF时时受体信息转导的变受体信息转导的变化化心细胞心细胞1-受体的密度下降。受体的密度下降。CHF心肌细胞的1-受体由占心肌肾上腺素受体的70%80%降为50%，即1-受体下

5、调，CHF时时1-受体与受体与G蛋白脱偶联或减敏蛋白脱偶联或减敏 兴奋性Gs量减少，抑制性Gi量增多，同时腺苷酸环化酶活性下降，细胞内cAMP含量减少，10第10页，此课件共69页哦11第11页，此课件共69页哦12第12页，此课件共69页哦第二节肾素第二节肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮系统（RAAS）抑制药）抑制药血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）能缓解或消除CHF患者的症状，改善血流动力学变化及左室功能，提高运动耐力厚 更为突出的是确能降低病死率，改善预后13第13页，此课件共69页哦 还能防止或减轻CFH发病恶性循环中的危险因素即心室肥厚的发生。后者包括肌细胞与非肌细胞的肥

6、大增生，伴有左室形态结构的改变和机械效能的减退。现称这一复杂过程为“构形重建构形重建”（remodeling）14第14页，此课件共69页哦【治疗CHF的作用机制】抑制转化酶（ACE）的活性抑制心肌及血管重构第15页，此课件共69页哦对血流动力学的影响 舒张静脉（容量血管）就可减少静脉回心血量、降低前负荷，进而降低左室舒张末压、肺楔压，缓解肺充血症状。舒张小动脉（阻力血管）就可降低外周阻力，降低后负荷，进而改善心功能抑制交感神经活性16第16页，此课件共69页哦【临床应用】ACE抑制药既能消除或缓解CHF症状、提高运动耐力、改进生活质量，又能防止和逆转心肌肥厚、降低病死率。广泛用于CHF的治疗

7、，常与利尿药、地高辛合用17第17页，此课件共69页哦 二 血管紧张素受体(AT1)拮抗药 直接阻断直接阻断 Ang Ang 与其受体的结合，发挥拮抗作用。与其受体的结合，发挥拮抗作用。它们对它们对 ACEACE途径产生的途径产生的Ang 及对非及对非ACEACE途径，如糜途径，如糜酶（酶（chpoaseschpoases）途径产生的）途径产生的Ang 都有拮抗作用；都有拮抗作用；本类药物对本类药物对CHFCHF的作用与的作用与ACEACE抑制药相似，不良反抑制药相似，不良反应较少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿。这可能与应较少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿。这可能与沙坦类药物不影响缓激肽代谢有

8、关。沙坦类药物不影响缓激肽代谢有关。与与ACEACE抑制药合用，可增强疗效。抑制药合用，可增强疗效。18第18页，此课件共69页哦三、抗醛固酮药螺内酯(Aldactone)1.对抗醛固酮的保钠排钾作用。2.对抗醛固酮所致心肌纤维化及心血管重构。3.阻止心肌摄取NE。4.在标准治疗的基础上，加用螺内酯可明显降低CHF病死率。防止LVH时心肌间质纤维化的发生。改善血流动力学和临床症状 5.与其他药物合用可提高疗效19第19页，此课件共69页哦 醛固酮受体阻断药醛固酮受体阻断药依普利酮（依普利酮（eplerenone）对醛固酮受体具有高度选择性，对醛固酮受体具有高度选择性，安全、有效安全、有效20第

9、20页，此课件共69页哦【药理作用与用途药理作用与用途】利尿药促进 Na+、H2 O的排泄，减少血容量，降低心脏前、后负荷，消除或缓解静脉淤血及其所引发的肺水肿和外周水肿。对CHF伴有水肿或有明显淤血者尤为适用。目前推荐的利尿药使用方法为小剂量给药，同时合用小剂量地高辛、ACE抑制药及受体阻断药。第三节第三节 利利 尿尿 药药21第21页，此课件共69页哦 第四节 受体阻断药受体阻断药 改善CHF的症状，提高射血分数，改善患者的生活质量，降低死亡率且不良反应少，目前已被推荐作为治疗慢性心力衰竭目前已被推荐作为治疗慢性心力衰竭 的常规用药。的常规用药。22第22页，此课件共69页哦一、治疗CHF

10、的临床研究1.美托洛尔能明显改善射血分数、运动耐力和生活质量。2.卡维洛尔长期应用能显著改进左室功能和结构，增加心脏射血分数，改善心肌能量或降低心肌氧化应激。23第23页，此课件共69页哦在各种受体阻断药中卡维地洛（carvedilol）治疗效果较为显著，美国FDA已批准将卡维地洛作为正式的治疗 CHF的药物。受体阻断药与 ACE抑制药合用尚能进一步增加疗效。24第24页，此课件共69页哦【治疗CHF的作用机制】抗交感神经作用抗交感神经作用防止高浓度NE对心脏的损害防止过量儿茶酚胺所致的大量Ca内流，并由此导致的大量能量消耗与线粒体损伤避免心肌细胞坏死；改善心肌重构；25第25页，此课件共69

11、页哦上调心肌受体的数量，恢复其信号转导能力改善受体对CA的敏感性；抑制RAAS，减轻心脏的前后负荷；减慢心率、降低心肌耗氧量26第26页，此课件共69页哦卡维洛尔无上调卡维洛尔无上调受体的作用，对受体的作用，对CHF的的疗效同样显著。疗效同样显著。卡维地洛兼有阻断卡维地洛兼有阻断受体、抗氧化等作用，受体、抗氧化等作用，表现出较全面的抗交感神经作用。表现出较全面的抗交感神经作用。CHF时时1受体在心肌中有所上调，它除介受体在心肌中有所上调，它除介导血管收缩作用外，还是介导心肌肥厚的导血管收缩作用外，还是介导心肌肥厚的重要因素，卡维洛尔阻抑心肌肥厚较显与重要因素，卡维洛尔阻抑心肌肥厚较显与此有关。

12、此有关。27第27页，此课件共69页哦对心脏功能与血流动力学的影响受体阻断药对心功能的影响是双向的初期可使血压下降、心率减慢、充盈压上升、心输出量下降、心功能恶化，故应注意选择适应证长期用药后，能明显改善心功能，纠正血液动力学变化。28第28页，此课件共69页哦抗心律失常与抗心肌缺血作用受体阻断药具有明显的抗心肌缺血及抗心律失常作用，后者也是其降低CHF病死率和猝死的重要机制。【临床应用】受体阻断药主要用于扩张型心肌病。对扩张型心肌病及缺血性CHF，可阻止临床症状恶化、改善心功能、降低猝死及心律失常的发生率。应用时宜从小剂量开始，并与强心苷合并应用，以消除其负性肌力作用。29第29页，此课件共

13、69页哦【注意事项】应用受体阻断药治疗CHF时，应注意下列情况：观察的时间应比较长，心功能改善与治疗时间呈正相关。应从小剂量开始，应合并使用其他抗CHF药，选择正确的适应证，以扩张型心肌病CHF的疗效最好。30第30页，此课件共69页哦第五节第五节 强心苷类强心苷类 强心苷（cardiac lycosides）是一类具有强心作用的苷类化 合物。常用的有 地高辛（digoxin）、毛花苷丙（又称西地兰）（cedilanide）毒毛花苷K(strophanthinK)、临床上用于治疗 心力衰竭 某些心律失常31第31页，此课件共69页哦内酯环内酯环甾核甾核苷元部分苷元部分糖部分糖部分32第32页，

14、此课件共69页哦【体内过程】1.吸收2.分布3.生物转化4.排泄各种强心苷从胃肠道吸收各种强心苷从胃肠道吸收的程度有显著的差异。毒的程度有显著的差异。毒毛花苷毛花苷K由肠道吸收甚少，由肠道吸收甚少，故不宜口服。地高辛的生物故不宜口服。地高辛的生物利用度个体差异大利用度个体差异大强心苷与血浆蛋白结合的程强心苷与血浆蛋白结合的程度不同。地高辛对心肌有高度不同。地高辛对心肌有高度亲和性，分布于左心室和度亲和性，分布于左心室和传导系统的浓度较高。此药传导系统的浓度较高。此药易通过胎盘，胎儿的血药浓易通过胎盘，胎儿的血药浓度几乎与母体相等。强心苷度几乎与母体相等。强心苷也可分布到乳汁中也可分布到乳汁中。

15、洋地黄毒洋地黄毒苷主要在肝中被代谢苷主要在肝中被代谢而失去活性，肝药酶诱导剂可因而失去活性，肝药酶诱导剂可因促进洋地黄毒苷的代谢而降低其促进洋地黄毒苷的代谢而降低其血药浓度。血药浓度。地高辛地高辛在体内代谢较少，可与在体内代谢较少，可与葡萄糖醛酸结合而失效。葡萄糖醛酸结合而失效。毒毛花苷毒毛花苷K和毛花苷丙和毛花苷丙在体内在体内代谢的最少，代谢的最少，洋地黄毒苷洋地黄毒苷主要以代谢产物的形式经主要以代谢产物的形式经肾脏排出体外，原形排出少。肾脏排出体外，原形排出少。地高辛地高辛主要经肾小球滤过和肾小管分主要经肾小球滤过和肾小管分泌，约泌，约60%90%以原形从尿液中排以原形从尿液中排出。出。毒

16、毛花苷毒毛花苷K和毛花苷丙和毛花苷丙几乎全部以原形几乎全部以原形经肾排出。经肾排出。33第33页，此课件共69页哦34第34页，此课件共69页哦【药理作用】对心脏的作用对心脏的作用u正性肌力作用正性肌力作用(positive inotropic action)强心苷能明显地加强衰竭心脏的收缩力，增加心输出量，从而解除心功能不全的症状。心肌收缩敏捷特点为特点为 不增加心肌耗氧量，甚至降低心肌耗氧量 增加心输出量，提高工作效率35第35页，此课件共69页哦20.JPG36第36页，此课件共69页哦 强心苷对正常人和CHF患者心都有正性肌力作用，但它只增加患者心的搏出量而不增加正常心的搏出量。因为强

17、心苷对正常人还有收缩血管提高外周阻力的作用，由此限制了心搏出量的增加。然而在然而在CHFCHF患者中，通过反射作用，强心患者中，通过反射作用，强心苷已降低了交感神经活性，因而这一收缩血苷已降低了交感神经活性，因而这一收缩血管作用难以发挥，管作用难以发挥，使搏出量得以增加。使搏出量得以增加。37第37页，此课件共69页哦 强心苷对心肌氧耗量的影响也随心强心苷对心肌氧耗量的影响也随心功能状态而异。功能状态而异。对正常心因加强收缩性而增加氧耗量对正常心因加强收缩性而增加氧耗量 对CHF患者，因心脏原已肥厚，室壁张力也已提高，需有较多氧耗以维持较高的室壁张力。强心苷的正性肌力作用能使心体积缩小，室壁强

18、心苷的正性肌力作用能使心体积缩小，室壁张力下降，乃使这部分氧耗降低，降低部分常超张力下降，乃使这部分氧耗降低，降低部分常超过收缩性增加所致的氧耗增加部分，因此总的氧过收缩性增加所致的氧耗增加部分，因此总的氧耗有所降低。耗有所降低。38第38页，此课件共69页哦【正性肌力作用机制正性肌力作用机制】能增加兴奋时心肌细胞内Ca2+量，这是强心苷正性肌力作用的基本机制。强心苷与细胞膜上的强心苷受体（Na+-K+-ATP酶）相结合并抑制之，导致钠泵失活进而使心肌细胞内Ca2+增加39第39页，此课件共69页哦 体内条件下，治疗量强心苷抑制Na+-K+-ATP酶活性约20%，使钠泵失灵，结果是细胞内Na+

19、量增多，K+量减少。胞内Na+量增多后，再通过Na+-Ca2+双向交换机制，或使Na+内流减少，Ca2+外流减少，或使Na+外流增加，Ca2+内流增加。结果是细胞内Ca2+量增加，肌浆网摄取Ca2+也增加，储存增多。40第40页，此课件共69页哦41第41页，此课件共69页哦 细胞内Ca2+少量增加时，还能增强Ca2+离子流，使动作电位2相内流的Ca2+增多，此Ca2+又能促使肌浆网释放出Ca2+,即即“以钙释钙以钙释钙”的过程。的过程。42第42页，此课件共69页哦u减慢心率作用（负性频率，减慢心率作用（负性频率，negative chronotropic action）l增强迷走神经的活性

20、 增敏窦弓压力感受器的结果 强心苷直接抑制感受器Na+-K+-ATP酶，敏化感受器，恢复窦弓反射。得以增强迷走神经活性。l直接抑制交感神经活性 故过量所引起的心动过缓和传导阻滞可用阿托品对抗43第43页，此课件共69页哦增强迷走神经的活性而减慢窦性频率对增强迷走神经的活性而减慢窦性频率对CHF患者是有利的患者是有利的使心脏获得较好休息和较多的血液供应，静脉回心血量更充分而能搏出更多血液。但减慢窦性频率并非强心苷取得疗效的必要条件，临床上常在心率减慢之前或心率并不减慢的情况下，见到强心苷的治疗效果44第44页，此课件共69页哦u对传导组织和心肌电生理特性的影响 这些影响比较复杂，它有直接对心肌细

21、胞和间接通过迷走神经等作用之分，还随剂量高低、不同心组织及病变情况而有不同，兹将其主要电生理作用的总效应列表如下：表 强心苷对心肌的电生理作用 电生理特性 窦房结 心 房 房室结 浦肯野纤维 自律性 -传导性 -有效不应期 -45第45页，此课件共69页哦 治疗量强心苷加强迷走神经活性而降低窦房结自律性，因迷走神经加速K+外流，能增加最大舒张电位（负值更大），与阈电位距离加大，从而降低自律性。减慢房室结传导性是加强迷走神经活性减慢Ca2+内流的结果 缩短心房不应期也由迷走神经促K+外流所介导。46第46页，此课件共69页哦 提高浦肯野纤维的自律性，是直接抑制Na+-K+-ATP酶的作用发挥主要

22、影响，结果是细胞内失K+，最大舒张电位减弱（负值减少），与阈电位距离缩短，从而提高自律性。缩短浦肯野纤维有效不应期是抑制 Na+-K+-ATP酶，使细胞内失K+，最大舒张电位减弱，除极发生在较小膜电位的 结果。47第47页，此课件共69页哦对心电图的影响对心电图的影响 u 最早引起T波变化，其幅度减小，波形 压低甚至倒置u S-T段降低呈鱼钩状 u P-R间期延长u Q-T间期缩短u P-P间期延长u 中毒量强心苷会引起各种心律失常，心电图也会出现相应变化。48第48页，此课件共69页哦对神经和内分泌的作用u 中毒剂量的强心苷可兴奋延髓极后区催吐化学感受区而引起呕吐u 兴奋交感神经中枢，明显地

23、增加交感神经冲动发放，而引起快速型心律失常。u 降低CHF患者血浆肾素活性，进而减少血管紧张素及醛固酮含量，对心功不全时过度激活的RAAS产生抑制作用。49第49页，此课件共69页哦利尿作用u间接作用u直接作用对血管的作用u直接收缩血管平滑肌，使外周阻力上升u但CHF患者用药后，因交感神经活性降低的作用超过直接收缩血管的效应，因此血管阻力下降、心排血量及组织灌流增加、动脉压不变或略升。50第50页，此课件共69页哦【临床应用】治疗慢性心功能不全治疗慢性心功能不全 强心苷对各种原因所致的心功能不全都有一定的治疗作用，但是疗效可因不同情况而有差异。51第51页，此课件共69页哦 对伴有心房纤颤或心

24、室率快的心功能不全疗效最好 对瓣膜病、风湿性心脏病、冠状动脉硬对瓣膜病、风湿性心脏病、冠状动脉硬化性心脏病和高血压性心脏病也有较好化性心脏病和高血压性心脏病也有较好的疗效的疗效.对有机械性阻塞和有能量代谢障碍的心功能对有机械性阻塞和有能量代谢障碍的心功能不全疗效差；不全疗效差；对肺源性心脏病、活动性心肌炎（如风对肺源性心脏病、活动性心肌炎（如风湿活动期）或严重心肌损伤，疗效也较差，湿活动期）或严重心肌损伤，疗效也较差，且容易发生中毒。且容易发生中毒。第52页，此课件共69页哦治疗某些心率失常治疗某些心率失常u心房纤颤（400-600/min）抑制房室传导，增加隐匿性传导，控制心室频率。u心房扑

25、动 (250-300/min)能不均一地缩短心房不应期而引起折返激动，使房扑转为房颤。u室上性阵发性心动过速53第53页，此课件共69页哦【不良反应及其防治】强心苷治疗安全范围小，对约20%的用药者发生不同程度的毒性反应。一般治疗量已接近60%的中毒剂量，而且对强心苷的敏感性个体差异大，54第54页，此课件共69页哦心脏毒性反应主要是各型心律失常 （1）异位节律点自律性增高：以室性 早搏常见，有时出现二联律、三联律。（2）房室传导阻滞 （3）窦性心动过缓。心率降低至60次/min以下，一般应做为停药的指征之一55第55页，此课件共69页哦消化系统症状：消化系统症状：中枢神经系统：中枢神经系统：

26、出现较早，有厌食、恶心、呕吐、腹泻。应注意与本身病症状相区别。头痛、失眠、视觉障碍（视力模糊）、色视障碍，如出现黄视或绿视时应考虑停药。56第56页，此课件共69页哦中毒的预防中毒的预防（1）避免诱发中毒因素：如低血钾、高钙 血症、低血镁、肝肾功能不全、肺心病、心肌缺氧、甲状腺功能低下、糖尿病酸中毒等。（2）注意中毒的先兆症状（3）用药期间，酌情补钾。（4）注意剂量及合并用药的影响 如与排钾 利尿药合用。57第57页，此课件共69页哦强心苷中毒的治疗u氯化钾是治疗由强心苷所引起的快速性心率失常的有效药物。u苯妥英钠通过降低浦氏纤维的自律性对强心苷引起的重症快速心率失常有明显的疗效。58第58页

27、，此课件共69页哦u利多卡因可用于治疗强心苷引起的严重的室性心动过速和心室纤颤。u强心苷引起的缓慢型心率失常，可用M受体阻断药阿托品治疗。u地高辛fab片段59第59页，此课件共69页哦【药物相互作用药物相互作用】1.奎尼丁能使90%患者的地高辛血药浓度提高1倍，因它能自组织结合处置换地高辛。2.其他抗心律失常药胺碘酮、钙拮抗药、普罗帕酮也能提高地高辛血药浓度。3.苯妥英钠能降低地高辛血药浓度，其可增加地高辛的清除。60第60页，此课件共69页哦【给药方法】全效量后再用维持量 是强心苷经典的给药方法每日维持量疗法 对病情不急的心功能不全，目前倾向于小剂量维持疗法61第61页，此课件共69页哦【

28、药物评价药物评价】改善症状和心功能，增强运动耐量，提高生活质量，降低总住院率及心衰恶化的住院率，但地高辛并不降低总病死率。62第62页，此课件共69页哦（一）应用根据药物扩张静脉（容量血管）可减少静脉回心血量，降低前负荷，进而降低肺楔压，LVEDP等，缓解肺部充血症状。第六节血管扩张药第六节血管扩张药63第63页，此课件共69页哦 舒张小动脉（阻力血管）就可降低外周阻力，降低后负荷，进而改善心功能，增加心输出量，增加动脉供血，从而弥补或抵消因小动脉舒张而可能发生的血压下降与冠状动脉供血不足的不利影响。64第64页，此课件共69页哦（二）、药物选用血管扩张药治疗CHF，应根据患者血流动力学变化分

29、别选用：对前负荷升高为主，肺淤血症状明显者，宜用舒张静脉的硝酸酯类。对后负荷升高为主、心输出量明显减少者，宜用舒张小动脉的肼屈嗪。多数患者，前、后负荷都有不同程度增高，则宜兼顾。65第65页，此课件共69页哦应用血管扩张药的剂量，可参考血压而定。一般以采用维持血压在12.013.3/6.78.0kPa(90100/5060mmHg)、肺楔压2.02.4kPa(1518mmHg)的剂量为宜66第66页，此课件共69页哦（二）常用药物1.硝酸酯类：硝酸甘油、硝酸异山梨酯主要扩张静脉，降低前负荷，略降后负荷。选择性扩张心外膜层冠状血管，增加冠脉流量。在体内转化成一氧化氮而生效。尤适用于冠心病、肺楔压增高的CHF患者。67第67页，此课件共69页哦2.肼屈嗪扩张小动脉，增加心排出量，也较明显增加肾血流量。能反射性激活交感神经及RAAS，故单独长期应用难以持续生效。主要用于肾功能不良或不耐ACE 抑制药的CHF者。68第68页，此课件共69页哦3.硝普钠降低前、后负荷作用快，故可快速控制危急的CHF。用于需迅速降低血压和肺楔压、肺水肿、高血压危象等危急病例。仅用静脉滴注法给药。69第69页，此课件共69页哦